DE2043946B2 - Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Description
Die Erfindung betrifft ein neuartiges Antibiotikum, welches Minimycin genannt wird sowie dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel.
Zur Ergänzung der bekannten Antibiotika besteht noch ein erhebliches Bedürfnis für neuartige Antibiotika
iiiit neuartigen· Wirkungsspsktnjm, ds die herkömmlichen Antibiotika sich nicht zur Bekämpfung aller
Erregerstämme eignen. Insbesondere sind einige Stämme von Staphylococcus und Colibazillus gegenüber
herkömmlichen Antibiotika, wie z. B. Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Tetracyclin, Erythromycin, Chloramphenicol und Sulfonamiden resistent Ferner sind die
bekannten Antibiotika nicht zur Bekämpfung von Ascites, von Tumoren, insbesondere Ascitestumor und
festem Tumor wirksam. Die Entwicklung von neuartigen Antibiotika steht daher im öffentlichen Interesse.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Antibiotikum zu schaffen, welches gegenüber solchen
Erregern hochwirksam ist, die gegenüber den bisher bekannten Antibiotika resistent sind und welches sich
zur Bekämpfung von Ascites, von Tumoren, insbesondere von Ascitestumor und festem Tumor eignet.
HOH1C
OH
Dieses Antibiotikum wird aus der mit einem neu aufgefundenen Streptomyces-Stamm, Streptomyces sp.
80432 erhaltenen Kulturbrühe isoliert Es ist hochwirk
sam gegenüber resistenten Staphylokokken und Coliba-
zillen.
Das neuartige Antibiotikum wird durch Kultivierung von Streptomyces sp. 80432 hergestellt Dieser
Streptomyces-Stamm gehört zu den Acti nomyceten
und wurde aus einer .Bodenprobe isoliert Dieser
Streptomyces-Stamm wurde in einer Bodenprobe gefunden, welche aus Nyugawa, Ehime Fräfektur, Japan,
isoliert wurde und bei dem »Fermentation Research Institute« der »Japanese Agency of Industrial Science«
ίο unter der Nr. FERM-P 364 hinterlegt
Ferner wurde dieser Mikroorganismus Streptomyces sp. 80432 in der American Type Culture Collection
hinterlegt und erhielt die ATCC-Nr. 21 589.
Der Streptomyces-Stamm sp. 80 432 hat die gleichen
r, charakteristischen Eigenschaften wie die Gattung
Streptomyces der Actinomyceten. Die Kultivierungscharakteristika und die physiologischen Charakteristika
sowie die Verwertung von KohlenstcffqueHen sind in
den Tabellen 1,2 und 3 zusammengestellt
4M Streptomyces sp. 80 432 hat die folgenden morphologischen Eigenschaften: Das vegetative Mycel ist fein
verästelt und niemals in bazillenartige oder kokkenartige Elemente unterteilt Die Sporophoren bilden im
allgemeinen kompakte Spiralen, primitive Spiralen oder
4r> Schleifen; sie sind bisweilen geradlinig.
Die kompakten Spiralen und die primitiven Spiralen der Sporophoren werden manchmal am Ende einer
Kultivierung als sphärische Körper beobachtet. Die Struktur der Sporenoberfläche ist glatt und die
■so Sporengröße beträgt 1,0 bis Ii χ 0,8 μ.
Die physiologischen Eigenschaften des Streptomyces sp. 80 432 weisen ihn als chrorribgenen Typ aus. Unter
spezifischen Kultivierungsbedingungen werden hygroskopische Eigenschaften festgestellt.
fabeile 1
Medium
Luftmycel
Nähragar
spärlich und dünn; kolonialgelb (2ga) oder Russet-orange
(4 nc)
reichlich und dick; runzlig;
hell-elfenbein (2 ca) bis
Russet-orange (4 nc)
nicht vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden
Medium
Luftmycel
Trypton
Hefeextraktagar
Kartoffelglucose-agar
Hefeextrakt-Malzextraktagar
Saccharose-Nitratagar
Glycerin-Nitratagar
Glucose-Asparaginagar
Glycerin-Camalatagar
Tyrosin-Heleextraktagar
Loffer's Nährmedium
Eimedium
Glucose-Nitrat-Lösung
spärlich oder mäßig; hellelfenbein (2 ca) bis perl-rosa
(3 ca)
schnell wachsend; reichlich und dick und runzlig; colonial-gelb (2ga) oder
Honig-gold (21c)
reichlich und diele, runzlig; hell-bernstein (3 ic) bis
bernstein (3 nc)
reichlich und dünn; weiß oder gelblich-weiß
schnell, flach und dünn; Creme (1'Λ ca)
spärlich und dünn; hell-elfenbein (2ca)
flach und reichlich; weiß oder hell-aprikosenfarben (4ea)
oder hell-elfenbein (2 ca)
spärlich und dünn; farblos bis hell-elfenbein (2ca)
reichlich und runzlig; weiß bis hell-elfenbein (2 ic)
reichlich, dick, runzlig; Senfbraun (2 Ig) oder matl-gold
(2 ng)
gemäßigt oder spärlich und dünn; kräftig Maisfarben (3Ie) oder intensiv (3 ie)
reichlich, dick und runzlig; gold-braun (3 pi)
kärglich und dünn; braun
•-eichlich und dick; dunkelbraun
kärglich an der Oberfläche als dünner Film
nicht vorhanden
recht dürftig; weiß; manchmal nicht vorhanden
sehr reichlich; perl-grau (nahe den Grautönen 13 cb); manchmal teilweise hygroskopisch
sehr reichlich und pulvrig; perl-grau (nahe den Grautönen 13cb) oder beige-grau
(nahe den Grautönen 3 ih); manchmal teilweise hygroskopisch
nicht vorhanden
nicht vorhanden
sehr reichlich, pulvrig; perlgrau (nahe den Grautönen 13cb) oder beige-grau (nahe
den Grautönen 3 ih); manchmal partiell hygroskopisch; manchmal kärglich und weiß
mittelstark bis spärlich; weiß oder perl-grau (nahe den Grautönen 13cb), Natural
(nahe den Grautönen 3 de)
nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
leicht dunkelbraun
nicht vorhanden
nicht vorhanden oder hellbraun
nicht vorhanden
nicht vorhanden nicht vorhanden nicht vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden oder leicht in Ca-Malat auflösend
umgibt den Wachstumsbereich schwarz im ganzen
nicht vorhanden
nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
nicht vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden
schwarz im ganzen Agjrbereich
schwarz
leicht dunkelbraun
dunkelbraun
nicht vorhanden
Bemerkung:
Die l-'urhzuordnungen entstammen dem Handbuch »Color Harmony, Manual« 4. Aullage (Container Corporation of America,
Chicago, USA, 1958).
| Test | Befund | , 20 Tage) |
| Melaninbildung | ; J. Bact 56467, 1946) | |
| Pepton-Eisen-Agar | positiv (2 bis 3 Tage) | Befund |
| Tyrosin-Agar (ISP) | positiv (2 bis 3 Tage) | + |
| Agar-Stichkultur | zweifelhaft (14 Tage) | - |
| (Waksman 42) | ||
| Tyrosinase-Reaktion | positiv | + |
| Schwefelwasserstoff- | positiv | + |
| Erzeugung | + | |
| Niiraireduktion | positiv | ++ |
| Verflüssigung von Gelatine | negativ | + |
| Milch | dz bis + | |
| Peptonisierung | positiv | ++ |
| Koagulation | negativ | ++ |
| Zelluloseverwertung | negativ | - bis± |
| Stärkehydrolyse | positiv | ++ |
| Temperaturbereich | kein Wachstum beil5°C | + |
| (PH 7,0) | und 50X | ±bis + |
| PH-Bereich | Wachstum bei PH 4,5 | - bis ± |
| und PH 9,5 | ++ | |
| Tabelle 3 | + | |
| Verwertungsmuster von Kohlenstoffquellen durch | - | |
| Streptomyces sp 80432 (27X | ± | |
| (T. G. Pridham & D. Gottlieb | + | |
| Kohlenstoffquelle | - | |
| Glucose (positive Kontrolle) | - | |
| Keine Kohlenstoffquelle | + | |
| (negative Kontrolle) | ±bis + | |
| Stärke | ±; Zweifelhaft positiv. | |
| Rohrzucker | —: Negativ. | |
| Fructose | ||
| Maltose | ||
| Galactose | ||
| Lactose | ||
| Arabinose | ||
| Melibiose | ||
| Ra (Ti nose | ||
| Cellobiose | ||
| Melezitose | ||
| Trehalose | ||
| Rhamnose | ||
| Mannose | ||
| Xylose | ||
| Salicin | ||
| Inulin | ||
| Inosit | ||
| Dulcit | ||
| Adonit | ||
| Mannit | ||
| Sorbit | ||
| ++: Stark positiv. | ||
| +: Positiv. |
Die Struktur der Sporenoberfläche von Streptomyces
sp. 80 432 ist glatt und die Sporophoren haben die Form von kompakten Spiralen, primitiven Spiralen oder
Schleifen; sie sind manchmal geradlinig. Bei Beobachtungen von Kulturen von Streptomyces sp. 80 432 stellt
man fest daß auf proteinhaltigen Medien eine gelblich gefärbte Wachstumsform erscheint und daß eine
Wachstumsform der gleichen Färbung auf synthetischen Medien erscheint
Um Minimycin durch Kultivierung von Streptomyces sp. 80432 herzustellen, kann man die herkömmlichen
Kultivierungsmethoden für Ac tinomyceten anwenden. Bei einer Herstellung im industriellen Maßstab wird die
aerobe Kultivierung in einem Kultivierungstank bevorzugt
Die Anreicherung von Minimycin in einem Medium erreicht ihr Maximum bei einer Kultivierung bei 20 bis
32"C, vorzugsweise 25 bis 29° C, während etwa 2 bis 4
Tagen. Sodann wird das Kultivierungsmedium abfiltriert Die Isolierung und Reinigung von Minimycin wird
unter Berücksichtigung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes durchgeführt
Minimycin wird auf Aktivkohle bei unterschiedlichen pH-Werten adsorbiert es ist jedoch bevorzugt die
Adsorption bei pH 2,0 durchzuführen, und zwar aus Gründen der Stabilität der Adsorption.
Die beladene und abfiltrierte Aktivkohle wird mit Wasser gewaschen und sodann wird Minimycin von der
Aktivkohle durch Behandlung mit hydrophilen Lösungs
mitteln, wie z.B. 50% Aceton-Wasser eluiert Das
Lösungsmittel wird aus der Minimycinlösung im Vakuum abdestilliert und das Minimycin wird durch
•Chromatographie an einer Aktivkohlensäure isoliert. Bei der Chromatographie wird die Adsorption von
Minimycin bei dem bestimmten pH-Wert durchgeführt und es wird mit einem hydrophilen Lösungsmittel, d. h.
Aceton-Wasser eluiert
Die erhaltenen gegenüber Staphylococcus aureus FDA 209P antibiotisch aktiven Fraktionen werden
gesammelt und im Vakuum eingeengt wobei man zu einer reinen konzentrierten Lösung kommt Die Lösung
wird über eine Säule von Gelfiltermaterial Filtriert Es wird mit Wasser eluiert und die Eluate werden
fraktioniert Die antibiotisch aktiven Fraktionen werden
gesammelt und gefriergetrocknet Zur Erzeugung von
farblosen kristallinen Nadeln von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver aus Wasser umkristallisiert 7m
Erzeugung von farblosen säulenartigen Kristallen von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver mit einer
so geeigneten Menge anorganischem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Äthanol umkristallisiert
Minimycin hat die folgenden Eigenschaften:
(1) Chemische Struktur
HN O
HOH2C
HO
OH
(2) Kristalle in Form von farblosen Nadeln oder
Säulen mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 166° C, unter Zersetzung. Die Nadelform schmilzt
bei 166° C; die Säulenform schmilzt bei 1610C.
(3) Elementaranalyse:
C 44,15%, H 4,62%, N 5,84% und
0 45,39%;
0 45,39%;
Mol-Gew. 245 (Dampfdruckmethode);
Summenformel C9H11NO7.
Summenformel C9H11NO7.
(4) Löslichkeit:
Löslich in Wasser; löslich in niederen Alkoholen;
unlöslich oder wenig löslich in organischen Lösungsmitteln.
unlöslich oder wenig löslich in organischen Lösungsmitteln.
(5) Infrarotspektrum:
Das Infrarotspektrum des nadelartigen kristallinen Typs von Minimycin ist in F i g. 1, des
säulenartigen kristallinen Typs von Minimycin ist in F i g. 2 dargestellt.
(6) Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
230 πιμ Schulter (1% H2O)
230 πιμ Schulter (1% H2O)
(7) [λ] +18,0 (c=\, Wasser)
(8) Rf-Werte bei der Papierchromatographie:
Wasser - Butanol (gesättigt) 0,25
Butanol—Essigsäure—Wasser
(4:1:2) 0,49
Athanol-Wasser(4:l) 0,67
Propanol—Pyridin—Essigsäure—
Wasser(15:10:3:12) 0,85
Wasser - Butanol (gesättigt) 0,25
Butanol—Essigsäure—Wasser
(4:1:2) 0,49
Athanol-Wasser(4:l) 0,67
Propanol—Pyridin—Essigsäure—
Wasser(15:10:3:12) 0,85
(9) Rf-Werte bei der Silicagel-Dünnschicht-Chromatographie:
Wasser-Butanol (gesättigt) 0,42
Butanol — Essigsäure — Wasser
(4:1:2) 0,57
(4:1:2) 0,57
Äthanol-Wasser(4:l) 0,75
Chloroform - Methanol -17%
■j Ammoniak (2:1 :1; obere Schicht
■j Ammoniak (2:1 :1; obere Schicht
der Mischung) 0,88
(10) Farbreaktionen:
Entfärbung von Kaliumpermanganat;
negative Ninhydrinreaktion, negative Anisaldehydreaktion; negativ bei der 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid-Reaktion, EIson-Morgan-Reaktion, Biuret-Reaktion und Mohlish-Reaktion (gelber Ring).
negative Ninhydrinreaktion, negative Anisaldehydreaktion; negativ bei der 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid-Reaktion, EIson-Morgan-Reaktion, Biuret-Reaktion und Mohlish-Reaktion (gelber Ring).
(11) Hitzestabilität:
Ein geringer Aktivitätsverlust tritt beim Erhitzen auf 1000C während 10 min bei einem pH von 5
oder 2 auf. Die Aktivitätsabnahme ist jedoch deutlich beim Erhitzen auf 100°C während 10 min
bei pH 7 und pH 9 festzustellen. Keine Abnahme der Aktivität wird beim Erhitzen auf 500C
während 300 min bei einem pH 5 und pH 2 festgestellt und nur geringe Aktivitätsabnahme
tritt bei diesem Erhitzen bei einem pH 7 und pH 9 auf. Es wird keine Aktivitätsabnahme bei pH 2 bis
8 beim Erwärmen auf 27° C während 24 h festgestellt.
(12) Antibiotisches Spektrum:
In der nachfolgenden Tabelle sind die Hemmungszonen bei der Agarplatten-Diffusionsmethode
jo zusammengestellt:
| Tabelle 4 | Staphylococcus aureus | TR-1 | E. coli | TR-2 |
| Minimycin | FDA | NIHJ | ||
| 209P | (mm) | (mm) | ||
| (mm) | (mm) | 21,3 | ||
| (rncg/mi; | _ | - | 23,0 | 19,8 |
| 400 | - | 25,0 | 21,3 | 16,5 |
| 200 | 24.7 | 21,5 | 18,5 | 14,7 |
| 100 | 20,6 | 18,5 | 16,5 | 13,5 |
| 50 | 17,3 | 14,5 | ||
| 25 | ||||
Staphylococcus aureus TR-I ist gegen Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Chloramphenicol,
Tetracyclin, Erythromycin und gegen Sulfonamide beständig. E. Coli TR-2 ist gegen Streptomycin,
Kanamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin und Sulfonamide beständig.
(13) Toxizität:
(13) Toxizität:
Bei Mäusen beträgt der LDso-Wert bei intraperitonealer
Injektion 30 mg/kg; bei intravenöser Injektion 80 mg/kg und bei subkutaner Injektion
20 mg/kg.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert In diesen Beispielen
sind alle %-Angaben als % von·Gewicht zu
Volumen zu verstehen, falls nichts anderes angegeben
■ ist '" ■ · ' ■ ■'".'■"■;
eines Mediums mit 4,0% Traubenzucker, 2,0% SojabohnenmehL 1,5% Weizenkeimling«!; 0,4% getrocknete
Bierhefe, 0,2% Salz, 0,2% Kaliumchlorid und 0,2% Calciumcarbonat werden in einen 2001 fassenden
Tank gegeben und der Streptomyces-Stamm sp. 80 432 wird eingeimpft und bei 27° C während 72 h unter
aeroben Bedingungen kultiviert. Das Produkt wird filtriert und der pH des Filtrats wird durch Zugabe von
Salzsäure auf 2,0 gebracht Es wird Aktivkohle in einer
Menge von 3% bezogen auf die Filtratmenge gegeben. Sodann wird umgerührt und dieselbe Menge von
Diatomeenerde wird zugegeben. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand -wird gewaschen und sodann
mit 50% Aceton-Wasser vermischt. Es wird abfiltriert
und im Vakuum auf etwa 101 Konzentrat eingeengt
Man läßt das Konzentrat vom Kopf einer Kolonne, welche mit 61 Aktivkohle gepackt ist, herunterfließen,
sodann wird die Kolonne mit Wasser gewaschen und mit 20% Aceton-Wasser eluiert
Die Eluatfraktionen mit der stärksten antibiotischen Aktivität werden gesammelt und im Vakuum eingeengt,
wobei reines Konzentrat erhalten wird. Das reine Konzentrat wird am Kopf einer mit Dextrangel
gepackten Säule aufgegeben und sodann mit Wasser eluiert. Die antibiotische Aktivität einer jeden Eluatfraktion
wird mittels der Scheiben-Platten-Diffusionsmethode getestet und die Fraktionen mit einer hohen
antibiotischen Aktivität, welche in der Mitte der Fraktionen liegen, werden gesammelt. Durch Gefriertrocknen
erhält man 13 g Minimycin in Form eines weißen Pulvers.
Dieses wird aus Wasser umkristallisiert. 10 g Minimycin werden in Form von farblosen Nadeln erhalten. F
166° C. Wird das weiße Pulver von Minimycin aus
Äthanol umkristallisiert, so werden 10 g reines Minimy-
10
ein in Form von farblosen kristallinen Säulen erhalten. F
161 °C. Minimycin zeigt eine Wirksamkeit gegen Tumore, insbesondere gegen Ascitestumore und feste
Tumore. Das Hemmverhältnis beträgt 15%. Ferner hat Minimycin eine hohe antibiotische Aktivität, und zwar
auch gegenüber Erregerstämmen, weiche gegen herkömmliche Antibiotika resistent sind. Die minimale
Hemmkonzentration beträgt gegenüber Staphylococcus aureus 209P 4 mcg/ml; gegenüber Styphylococcus
aureus TR-I 16 mcg/ml; gegenüber E. CoIi NIHJ 256 mcg/ml und gegenüber E. CoIi TR-2 mehr als
1000 mcg/ml.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Minimycin der FormelHN OHOH2C-(JjHO OH■ 2. Verfahren zur Herstellung von Minimycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Stamm von Streptomyces sp. 80432 (ATCC 21 589) in wäßrigem Medium mit einer assimilierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffquelle und anorganischen Salzen unter aeroben Bedingungen bei 20 bis 32° C kultiviert, die Kulturbrühe filtriert, Minimycin aus dem Filtrat isoliert und in reiner Form gewinnt3. Arzneimittel mit einem Gehalt an Minimycin gemäß Anspruch 1.Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Antibiotikum gelöst, welches Minimycin genannt wird und die folgende Strukturformel aufweist:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP44069949A JPS4944348B1 (de) | 1969-09-05 | 1969-09-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2043946A1 DE2043946A1 (de) | 1971-03-25 |
| DE2043946B2 true DE2043946B2 (de) | 1979-12-13 |
| DE2043946C3 DE2043946C3 (de) | 1980-08-21 |
Family
ID=13417400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2043946A Expired DE2043946C3 (de) | 1969-09-05 | 1970-09-04 | Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3755293A (de) |
| JP (1) | JPS4944348B1 (de) |
| DE (1) | DE2043946C3 (de) |
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| US3988314A (en) * | 1975-10-10 | 1976-10-26 | The Upjohn Company | Compound U-50,228, derivatives thereof, and processes for preparation |
| US3998999A (en) * | 1975-10-20 | 1976-12-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing pyrazomycin and pyrazomycin B |
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| JPS54164643U (de) * | 1978-05-04 | 1979-11-19 | ||
| JPS5694389U (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-27 | ||
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| JPH02101791U (de) * | 1989-01-30 | 1990-08-14 | ||
| CN110777155B (zh) * | 2019-11-22 | 2021-08-10 | 武汉大学 | 最小霉素生物合成基因簇、重组菌及其应用 |
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-
1969
- 1969-09-05 JP JP44069949A patent/JPS4944348B1/ja active Pending
-
1970
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- 1970-09-04 US US00069782A patent/US3755293A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2043946A1 (de) | 1971-03-25 |
| US3755293A (en) | 1973-08-28 |
| GB1313149A (en) | 1973-04-11 |
| JPS4944348B1 (de) | 1974-11-27 |
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