DE2043946C3 - Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft ein neuartiges Antibiotikum, welches Minimycin genannt wird sowie dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel.
■ Zur Ergänzung der bekannten Antibiotika besteht noch ein erhebliches Bedürfnis für neuartige Antibiotika mit neuartigem Wirkungsspektrum, da die herkömmlichen Antibiotika sich nicht zur Bekämpfung aller Erregerstämme eignen. Insbesondere sind einige Stämme von Staphylococcus und Colibazillus gegenüber herkömmlichen Antibiotika, wie z. B. Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Tetracyclin, Erythromycin, Chloramphenicol und Sulfonamiden resistent. Ferner sind die bekannten Antibiotika nicht zur Bekämpfung von Ascites, von Tumoren, insbesondere Ascitestumor und festem Tumor wirksam. Die Entwicklung von neuartigen Antibiotika steht daher im öffentlichen Interesse.
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Antibiotikum zu schaffen, welches gegenüber solchen Erregern hochwirksam ist, die gegenüber den bisher bekannten Antibiotika resistent sind und welches sich zur Bekämpfung von Ascites, von Tumoren, insbesondere von Ascitestumor und festem Tumor eignet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Antibiotikum gelöst, welches Minimycin genannt wird und die folgende Strukturformel aufweist:
HN O
HOH1C
HO
OH
Dieses Antibiotikum wird aus der mit einem neu aufgefundenen Streptomyces-Stamm, Streptomyces sp. 80 432 erhaltenen Kulturbrühe isoliert Es ist hochwirksam gegenüber resistenten Staphylokokken und Colibazillen. .
Das neuartige Antibiotikum wird durch Kultivierung von Streptomyces sp. 80432 hergestellt Dieser Streptomyces-Stamm gehört zu den Acti nomyceten und wurde aus einer Bodenprobe isoliert Dieser Streptomyces-Stamm wurde in einer Bodenprobe gefunden, welche aus Nyugawa, Ehime Präfektur, Japan, isoliert wurde und bei dem »Fermentation Research Institute« der »Japanese Agency of Industrial Science« unter der Nr. FERM-P 364 hinterlegt.
Ferner wurde dieser Mikroorganismus Streptomyces sp. 80 432 in der American Type Culture Collection hinterlegt und erhielt die ATCC-Nr. 21 589.
Der Streptomyces-Stamm sp. 80 432 hat die gleichen charakteristischen Eigenschaften wie die Gattung Streptomyces der Actinomyceten. Die Kultivierungscharakteristika und die physiologischen Charakteristika sowie die Verwertung von Kohlenstoffquellen sind in den Tabellen 1,2 und 3 zusammengestellt.
Streptomyces sp. 80 432 hat die folgenden morphologischen Eigenschaften: Das vegetative Mycel ist fein verästelt und niemals in bazillenartige oder kokkenartige Elemente unterteilt. Die Sporophoren bilden im allgemeinen kompakte Spiralen, primitive Spiralen oder Schleifen; sie sind bisweilen geradlinig.
Die kompakten Spiralen und die primitiven Spiralen der Sporophoren werden manchmal am Ende einer Kultivierung als sphärische Körper beobachtet. Die Struktur der Sporenoberfläche ist glatt und die Sporengröße beträgt 1,0 bis 1,2 χ 0,8 μ.
Die physiologischen Eigenschaften des Streptomyces sp. 80 432 weisen ihn als chromogenen Typ aus. Unter spezifischen Kultivierungsbedingungen werden hygroskopische Eigenschaften festgestellt.
Tabelle 1
Kultiviemngscharakteristika von Streptomyces sp 80432 (beobachtet bei 27 C während 20 Tagen)
Medium
Nähragar
Glucose-Nähragar
Wachstumsform
spärlich und dünn; kolonialgelb (2ga) oder Russel-orange (4 nc)
reichlich und dick; runzlig;
hell-elfenbein (2 ca) bis
Russet-orange (4 nc)
Lul'tmycel
Lösliches Pigment
nicht vorhanden
vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden
Fortsetzung
Medium
Wachstumsform
Luftmycel
Lösliches Pigment
Trypton
Hefeextraktagar
Kartoffelglucose-agar
Hefeextrakt-Malzextraktagar
Hafermehlagar
Saccharose-Nitratagar
Glycerin-Nitratagar
Stärke-agar
Glucose-Asparaginagar
spärlich oder mäßig; hellelfenbein (2 ca) bis perl-rosa (3 ca)
schnell wachsend; reichlich und dick und runzlig; colonial-gelb (2 ga) oder Honig-golo (2 Ic)
reichlich und dick, runzlig; hell-bernstein (3 ic) bis bernstein (3 nc)
reichlich und dün.i; weiß oder gelblich-weiß
schnell, flach und dünn; Creme (l'Aca)
spärlich und dünn; hell-elfenbein (2 ca)
flach und reichlich; weiß oder hell-aprikosenfarben (4ea) oder hell-elfenbein (2 ca)
spärlich und dünn; farblos bis hell-elfenbein (2 ca) nicht vorhanden
recht dürftig; weiß; manchmal nicht vorhanden
sehr reichlich; perl-grau (nahe den ürautönen 13cb); manchmal teilweise hygroskopisch
sehr reichlich und pulvrig; perl-grau (nahe den Grautönen 13cb) oder beige-grau (nahe den Grautönen 3 ih); manchmal teilweise hygroskopisch
nicht vorhanden
nicht vorhanden
sehr reichlich, pulvrig; perlgrau (nahe den Grautönen 13 cb) oder beige-grau (nahe den Grautönen 3 ih); manchmal partiell hygroskopisch; manchmal kärglich und weiß
mittelstark bis spärlich; weiß oder perl-grau (nahe den Grautönen 13cb), Natural (nahe den Grautönen 3 de)
leicht dunkelbraun
nicht vorhanden
nicht vorhanden oder hellbraun
nicht vorhanden
nicht vorhanden nicht vorhanden nicht vorhanden
nicht vorhanden
Glycerin-Camalatagar
Ty rosi n-H efeextra ktagar
Pepton-Eisen-agar
Kartoffel ρ tropf
L offer's Nährmedium
Eimedium
Glucose-Nilrat-Liisung
reichlich und runzlig; weiß bis hell-elfenbein (2 ic)
reichlich, dick, runzHg; Senfbraun (2 Ig) oder matt-gold (2 ng)
gemäßigt oder spärlich und dünn; kräftig Maisfarben (3 Ie) oder intensiv (3 ie)
reichlich, dick und runzlig; gold-braun (3 pi)
kärglich und dünn; braun nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
braun
und dick; dunkel
kärglich an der Oberfläche als dünner Film
nicht vorhanden oder leicht in Ca-Malat auflösend
umgibt den Wachstumsbereich schwarz im ganzen
Agarbereich
nicht vorhanden
nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
nicht vorhanden
nicht vorhanden
nicht vorhanden
schwarz im ganzen Agarbereich
schwarz
leicht dunkelbraun
dunkelbraun
nicht vorhanden
Bemerkung:
,Die l-'arb/uordnunyen entstammen dem I landhuch »Colo. 1 larmony. Manual« 4. Aullage (Container Corporation of America, Chicago. USA. 1958).
Tabelle 2
Physiologische Reaktionen von Streptomyces sp 80432
Test Befund Befund
Melaninbildunt +
Pepton-Eisen-Agar positiv (2 bis 3 Tage) -
Tyrosin-Agar (ISP) positiv (2 bis 3 Tage)
Agar-Stichkultur zweifelhaft (14 Tage) +
(Waksman 42) +
Tyrosinase-Reaktion positiv +
Schwefelwasserstoff- positiv ++
Erzeugung +
Nitratreduktion positiv ± bis +
Verflüssigung von Gelatine negativ ++
Milch ++
Peptonisierung positiv - bis +
Koagulation negativ ++
Zelluloseverwertung negativ -τ-
Stärkehydrolyse positiv ± bis +
Temperaturbereich kein Wachstum bei 15 C - bis±
(PH 7.0) und 50 C ++
PH-Bereich Wachstum bei PH 4,5 +
und PH 9,5 -
Tabelle 3 +
Verwertungsmuster von Kohlenstoffquellen durch +
Streptomyces sp 80432 (27 C, 20 Tage) -
(T. G. Pridham & D. Gottlieb; J. Bact 56467, 1946) -
Kohlenstoffquelle +
Glucose (positive Kontrolle) ±bis +
Keine Kohlenstoffquelle rfc Zweifelhaft positiv.
(negative Kontrolle) -: Negativ.
Stärke
Rohrzucker
Fructose
Maltose
Galactose
Lactose
Arabinose
Melibiose
Raffinose
Cellobiose
rvieiezitose
Trehalose
Rhamnose
Mannose
Xylose
Salicin
Inulin
Inosit
Dulcit
Adonit
Mannit
Sorbit
++: Stark positiv.
+: Positiv.
Die Struktur der Sporenoberfläche von Streptomyces sp. 80 432 ist glatt und die Sporophoren haben die Form von kompakten Spiralen, primitiven Spiralen oder Schleifen; sie sind manchmal geradlinig. Bei Beobachtungen von Kulturen von Streptomyces sp. 80 432 stellt man fest, daß auf proteinhaltigen Medien eine gelblich gefärbte Wachstumsform erscheint und daß eine Wachstumsform der gleichen Färbung auf synthetischen Medien erscheint.
Um Minimycin durch Kultivierung von Streptomyces sp. 80432 herzustellen, kann man die herkömmlichen Kultivierungsmethoden für Ac tinomyceten anwenden. Bei einer Herstellung im industriellen Maßstab wird die aerobe Kultivierung in einem Kultivierungstank bevorzugt.
Die Anreicherung von Minimycin in einem Medium erreicht ihr Maximum bei einer Kultivierung bei 20 bis 32° C, vorzugsweise 25 bis 29° C, während etwa 2 bis 4 Tagen. Sodann wird das Kultivierungsmedium abfiltriert. Die Isolierung und Reinigung von Minimycin wird unter Berücksichtigung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes durchgeführt. Minimycin wird auf Aktivkohle bei unterschiedlichen pH-Werten adsorbiert, es ist jedoch bevorzugt, die Adsorption bei pH 2,0 durchzuführen, und zwar aus Gründen der Stabilität der Adsorption.
Die beladene und abfiltrierte Aktivkohle wird mit Wasser gewaschen und sodann wird Minimycin von der Aktivkohle durch Behandlung mit hydrophilen Lösungsmitteln, wie z. B. 50% Aceton-Wasser eluiert. Das Lösungsmittel wird aus der Minimycinlösung im Vakuum abdestilliert und das Minimycin wird durch Chromatographie an einer Aktivkohlensäure isoliert. Bei der Chromatographie wird die Adsorption von Minimycin bei dem bestimmten pH-Wert durchgeführt und es wird mit einem hydrophilen Lösungsmittel, d. h. Aceton-Wasser eluiert.
Die erhaltenen gegenüber Staphylococcus aureus FDA 209 P antibiotisch aktiven Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man zu einer reinen konzentrierten Lösung kommt Die Lösung wird über eine Säule von Gelfiltermaterial filtriert. Es wird mit Wasser eluiert und die Eluate werden fraktioniert Die antibiotisch aktiven Fraktionen werden gesammelt und gefriergetrocknet. Zur Erzeugung von farblosen kristallinen Nadeln von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver aus Wasser umkristallisiert Zur Erzeugung von farblosen säulenartigen Kristallen von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver mit einer geeigneten Menge anorganischem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Äthanol urnkristaliisicrt.
Minimycin hat die folgenden Eigenschaften:
(1) Chemische Struktur
HOH2C-Y N
HO OH
(2) Kristalle in Form von farblosen Nadeln oder Säulen mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 166°C, unter Zersetzung. Die Nadelform schmilzt bei 166°C; die Säulenform schmilzt bei 161°C.
(3) Elementaranalyse:
C 44,15%, H 4,62%, N 5,84% und
O 45,39%;
Mol-Gew. 245 (Dampfdruckmethode);
Summenformel C9H11NO7.
(4) Löslichkeit:
Löslich in Wasser; löslich in niederen Alkoholen;
unlöslich oder wenig löslich in organischen Lösungsmitteln.
(5) Infrarotspektrum:
Das infrarotspektrum des nadelartigen kristallinen Typs von Minimycin ist in Fig. 1, des säulenartigen kristallinen Typs von Minimycin ist in F i g. 2 dargestellt.
(6) Ultraviolett-Absorptionsspektrum:
230 ΐημ Schulter (1% H2O)
(7) [«];? +18,0(t=l, Wasser)
(8) Rf-Werte bei der Papierchromatographie:
Wasser-Butanol (gesättigt) 0,25
Butanol—Essigsäure—Wasser
(4:1:2) 0,49
Äthanol - Wasser (4:1) 0,67
Propanol—Pyridin—Essigsäure—
Wasser(15:10:3:12) 0,85
(9) Rf-Werte bei der Silicagel-Dünnschicht-Chromatographie:
Wasser — Butanol (gesättigt) 0,42
Butanol — Essigsäure — Wasser
(4:1:2) 0,57
Äthanol-Wasser(4:l) 0,75
Chloroform - Methanol -17%
■5 Ammoniak (2:1 :1; obere Schicht
der Mischung) 0,88
(10) Farbreaktionen:
Entfärbung von Kaliumpermanganat;
negative Ninhydrinreaktion, negative Anisalde-η hydreaktion; negativ bei der 2,3,5-Triphenyltetra-
zoliumchlorid-Reaktion, Elson-Morgan-Reaktion, Biuret-Reaktion und Mohlish-Reaktion (gelber Ring).
(11) Hitzestabilität:
Ein geringer Aklivitätsverlust tritt beim Erhitzen auf 1000C während 10 min bei einem pH von 5 oder 2 auf. Die Aktivitätsabnahme ist jedoch deutlich beim Erhitzen auf 1000C während 10 min bei pH 7 und pH 9 festzustellen. Keine Abnahme der Aktivität wird beim Erhitzen auf 5O0C während 300 min bei einem pH 5 und pH 2 festgestellt und nur geringe Aktivitätsabnahme tritt bei diesem Erhitzen bei einem pH 7 und pH 9 auf. Es wird keine Aktivitätsabnahme bei pH 2 bis 8 beim Erwärmen auf 270C während 24 h festgestellt.
(12) Antibiotisches Spektrum:
In der nachfolgenden Tabelle sind die Hemmungszonen bei der Agarplatten-Diffusionsmethode jo zusammengestellt:
Tabelle 4
Minimycin Staphylococcus aureus TR-I E. coli TR-2
FDA NIHJ
209P (mm) (mm)
(mcg/ml) (mm) _ (mm) 21,3
400 _ - 23,0 19,8
200 - 25,0 21,3 16,5
100 24,7 21,5 18,5 14,7
50 20,6 18,5 16,5 13,5
25 17,3 14,5
Staphylococcus aureus TR-I ist gegen Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin, Erythromycin und gegen Sulfonamide beständig. E. Coli TR-2 ist gegen Streptomycin, Kanamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin und Sulfonamide beständig.
(13) Toxizität:
Bei Mäusen beträgt der LDso-Wert bei intraperitonealer Injektion 30 mg/kg; bei intravenöser Injektion 80 mg/kg und bei subkutaner Injektion 20 mg/kg.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In diesen Beispielen sind alle %-Angaben als % von Gewicht zu Volumen zu verstehen, falls nichts anderes angegeben ist
Beispiel 1
eines Mediums mit 4,0% Traubenzucker, 2,0% Sojabohnenmehl, 1,5% Weizenkeimlinge, 0,4% getrocknete Bierhefe, 0,2% Salz, 0,2% Kaliumchlorid und 0,2% Calciumcarbonat werden in einen 2001 fassenden Tank gegeben und der Streptomyces-Stamm sp. 80 432 wird eingeimpft und bei 270C während 72 h unter aeroben Bedingungen kultiviert Das Produkt wird filtriert und der pH des Filtrats wird durch Zugabe von Salzsäure auf 2,0 gebracht Es wird Aktivkohle in einer Menge von 3% bezogen auf die Filtratmenge gegeben. Sodann wird umgerührt und dieselbe Menge von Diatomeenerde wird zugegeben. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand wird gewaschen und sodann mit 50% Aceton-Wasser vermischt Es wird abfiltriert und im Vakuum auf etwa 101 Konzentrat eingeengt
Man läßt das Konzentrat vom Kopf einer Kolonne, welche mit 61 Aktivkohle gepackt ist, herunterfließen, sodann wird die Kolonne mit Wasser gewaschen und mit 20% Aceton-Wasser eluiert
Die Eluatfraktionen mit der stärksten antibiotischen Aktivität werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei reines Konzentrat erhalten wird. Das reine Konzentrat wird am Kopf einer mit Dextrangel
gepackten Säule aufgegeben und sodann mit Wasser eluiert. Die antibiotische Aktivität einer jeden Eluatfraktion wird mittels der Scheiben-Platten-Diffusionsmethode getestet und die Fraktionen mit einer hohen antibiotischen Aktivität, welche in der Mitte der ί Fraktionen liegen, werden gesammelt. Durch Gefriertrocknen erhält man 13 g Minimycin in Form eines weißen Pulvers.
Dieses wird aus Wasser umkristallisiert. 10 g Minimycin werden in Form von farblosen Nadeln erhalten. F ι ο 166° C. Wird das weiße Pulver von Minimycin aus Äthanol umkristallisiert, so werden 10 g reines Minimy-
ein in Form von farblosen kristallinen Säulen erhalten. F 1610C. Minimycin zeigt eine Wirksamkeit gegen Tumore, insbesondere gegen Ascitestumore und feste Tumore. Das Hemmverhältnis beträgt 15%. Ferner hat Minimycin eine hohe antibiotische Aktivität, und zwar auch gegenüber Erregerstämmen, welche gegen herkömmliche Antibiotika resistent sind. Die minimale Hemmkonzentration beträgt gegenüber Staphylococcus aureus 209P 4 mcg/ml; gegenüber Styphylococcus aureus TR-I 16 mcg/ml; gegenüber E. CoIi NIHJ 256 mcg/ml und gegenüber E. CoIi TR-2 mehr als 1000 mcg/ml.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    1. Minimycin der Formel
    HOH,C
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Minimycin gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Stamm von Streptomyces sp. 80 432 (ATCC 21 589) in wäßrigem Medium mit einer assimilierbaren Kohlenstoff- und Stickstoffquelle und anorganischen Salzen unter aeroben Bedingungen bei 20 bis 32° C kultiviert, die Kulturbrühe filtriert, Minimycin aus dem Filtrat isoliert und in reiner Form gewinnt
  3. 3. Arzneimittel mit einem Gehalt an Minimycin gemäß Anspruch 1.
DE2043946A 1969-09-05 1970-09-04 Minimycin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel Expired DE2043946C3 (de)

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