DE2043946A1 - Antibiotikum sowie Verwendung desselben unä Verfahren 2ur Herstellung desselben - Google Patents

Antibiotikum sowie Verwendung desselben unä Verfahren 2ur Herstellung desselben

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DE2043946A1 DE19702043946 DE2043946A DE2043946A1 DE 2043946 A1 DE2043946 A1 DE 2043946A1 DE 19702043946 DE19702043946 DE 19702043946 DE 2043946 A DE2043946 A DE 2043946A DE 2043946 A1 DE2043946 A1 DE 2043946A1
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Description

Oase Zaken - 1
1 A - 189
Kaken Eagaku Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japan
Antibiotikum sowie Verwendung desselben und Verfahren zur Herstellung desselben
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Antibiotikum, welches Minimycin genannt wird, sowie dessen Herstellung und Verwendung.
Bs ist weithin bekannt, daß die Familie der Streptomyceten verschiedene Arten umfaßt, von denen einige Antibiotika erzeugen. Es sind zwar schone eine ganze Reihe von Antibiotika erzeugt bzw. isoliert worden. Trotzdem besteht jedoch noch ein erhebliches Bedürfnis für neuartige Antibiotika mit neuartigem Wirkungsspektrum. Es hat sich nämlich herausgestellt, daß die herkömmlichen Antibiotika sich nicht zur Bekämpfung aller Erregerstämme eignen. Insbesondere sind einige Stämme von Staphylococcus und Colibazillus gegenüber herkömmlichen Antibiotika wie z.B. Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Tetracyclin, Erythromycin, Chloramphenicol und Sulfonamlden resistent. ferner sind die bekannte.· η Antibiotika nicht zur Bekämpfung von Aacites, von Tumoren, insbesondere Ascitea tumor und festem- Tumor wirknam. Die En*wicklung von neuartigon Antibiotika, steht daher im of fr; η tu. ch en Interesse«
10 98 I 3/ I üB8 ■
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden· Erfindung ein Antibiotikum zu schaffen, welches gegenüber solchen Erregern hochwirksam ist, die gegenüber den bisher bekannten Antibiotika resistent sind und welches sich zur Bekämpfung von Ascites, von Tumoren, insbesondere von Ascitestumor und festem Tumor eignet.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Antibiotikum gelöst, welches Minimycin genannt wird und die folgende Strukturformel aufweist j O
HOH2C
OH OH
Dieses neuartige Antibiotikum wird aus einem neu aufgefundenen Streptomycesstamm, den Streptomyces sp 80,432 isoliert, Es ist hochwirksam gegenüber resistenten Staphylokokken und Colibazilleno
Im folgenden wird die Erfindung anhand von zwei Zeichnungen, welche die Infrarotspektren des neuartigen Produktes wiedergeben und anhand von Ausführungsbeispielen naher erläuterte
Das neuartige Antibiotikum wird durch Kultivierung von Streptomyces sp 80,432 hergestellt. Dieser Streptomyces-Stamm gehört zu den Actionomyceten und wurde aus einer Bodenprobe isoliert. Dieser Streptomyces-Stamm wurde in einer Bodenprobe gefunden, welche aus Nyugawa, Ehime Prefecture, Japan isoliert und bei dem "Fermentation Research Institute" der "Japanese Agency of Industrial Science" unter der Nr, FERM-P 364 hinterlegt.
„ 3 -
1 0 () Β I :! / I ') Γ) Β
BAD ORlGiNAL
Ferner wurde dieser Mikroorganismus Streptomyees sp 80,432 im American Type Culture Collection hinterlegt und erhielt die ATCC-Nr0 21^5.89.
Der Streptomyees-Stamm sp 80,432 hat die gleichen charatkeristischen Eigenschaften wie die Gattung Streptomyees der Actinqyceten. Die Kultivierungscharakterißtika und die Physiologischen Charakteristika sowie die Verwertung von Kohlenstoffquellen sind in den Tabellen 1, 2, und 3 zusammengestellt.
Streptomyees sp 80,432 hat die folgenden morphologischen Eigenschaften; Das vegetative Mycel ist fein verästelt und (|
niemals in bazillenartige oder Kokkenartige Elemente unterteilt. Die Sporophoren bilden im allgemeinen kompakte Spiralen, primitive Spiralen oder Schleifen; sie sind bisweilen geradlinige '
Die kompakten Spiralen und die primitiven Spiralen der Sporophoren werden manchmal am Ende einer Kultivierung als sphärishe Körper beobachtet. Die Struktur der Sporenoberfläche ist glatt und die Sporengröße beträgt 1,0 bis 1,2 χ 0,8 ju ·
Die physiologischen Eigenschaften des Streptomyees sp 80,432 weisen ihn als chromogenen Typ aus. Unter spezifischen Kulti- ^ Vierungsbedingungen werden hygroskopische Eigenschaften fest- ™ gestellte
Tabelle 1
Kultivierungscharakteristika von Streptomyees sp 80,432 (beobachtet bei 27 C während 20 Tagen)
Medium Wachstumsform Luftmycel Lösliches Pigment
Fähragar Spärlich und dünn Nicht vor- Nicht vorhanden kolonial-gelb handen (2 ga) oder Russetor ange (4- nc)
1098 13/1958
_ λ —
Medium
Wachs turns form Luftmyeel
Lösliches Pigment
Glucose-Nähragar
Reichlich und dick; runzlig hell-elfenbein (2 ca) bis Russet-orange (4 nc)
Nicht vorhanden
Nicht vorhanden
Trypton
Hefeextrakt-
agar
spärlich oder mäßig
hell-elfenbein (2 ca) bis perl-rosa (3 ca)
Nicht vorhanden
Leicht dunkelbraun
Kartoffelglucose-agar
Hefeextrakt-Malzextraktagar
Hafermehlagar
Schnell wachsend reichlich und dick und runzlig colonial-gelb (2 ga) oder Honig-gold (2 Ic)
recht dürftig; weiß; manchmal nicht vorhanden
Nicht vorhanden
reichlich und dick, runzlig; hell-bernstein (3 ic) bis bernstein (3 nc)
Reichlich und dünn; weiß oder gelblich-weiß sehr reichlich; Nicht vorhanperl-grau (nahe den oder hellden Grautönen braun 13 cb); manchmal teilweise hygroskopisch
Sehr reichlich und pulvrig; perl-grau (nahe den Grautönen 13 cb) oder beige-grau (nahe den Grautönen 3 ih) ; manchmal teilweise hygroskopisch
Nicht vorhanden
Saccharose-Nitrat-agar
Schnell, flach und dünn; Creme (1 1/2 ca) Nicht vorhanden
Nicht vorhanden
Glycerin-nitrat-agar
Spärlich und dünn; Nicht vorhanhell-elfenbein den (2 ca)
Nicht vorhanden
10 9 8 13/1958
Medium
- 5 Wachsturnsform
Stärke-agar
I1Iach. und reichlich; weiß oder he11-aprikosanfärben. (4 ea) oder hell-elfenbein (2 ca) Luftmycel
lösliches Pigment
sehr reichlich, pulvrig j perlgrau (nahe den Grautönen 13 Cb) oder beigegrau (nahe den Grautönen 3 ih) ; manchmal
partiell hygroskopisch; manchmal kärglich und weiß
ITicht vorhanden
Grlucose-
asparagin-
agar
Spärlich und dünn; farblos bis hellelfenbein ( 2 ca) Mittelstark bis spärlich; weiß oder perl-grau (nahe den Gr autonen 13 cb) Natural (nahe den Grautönen 3 de )
Nicht vorhanden
GIy ce r in- Camalat-agar
Reichlich und runelig; weiß bis hellelfenbein (2 io) Nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
Nicht vorhanden oder leicht in Ga-Malat auflösend
Tyrosin-Hefe- reichlich, dick, extrakt-agar runzlig; Senfbraun . (2 Ig) oder mattgold (2 ng) Umgibt den Wachs- Schwarztumsbereich im ganzen
Agarbereich
Pepton-Eisen- Gemäßigt oder späragar lieh und dünnj
kräftig Maisfarbeη (3 le) oder intensiv (3 ie)
Nioht vorhanden
Schwarz im ganzen Agarbereich
Kartoffelpfropf
Reichlich, dick und runzlig j gold-braun (3 Pi)
Nicht vorhanden oder recht dürftig, weiß
Schwarz
!offer's
Hährmedium
Kärglich und dünn j braun
Nicht vorhanden
leicht dunkelbraun
109813/1959
Medium
Wachstumsform luftmycel Lösliches Pigment
Elmedium
Reichlich und dick; dunkelbraun
Nicht vorhanden
Dunkelbraun
Glucose- Kärglich an der Nitrat-Lösung Oberfläche als
dünner Film
Nicht vorhanden
Ficht vorhanden
Bemerkung:
Die FärbZuordnungen entstammen dem Handbuch "Color Harmony, Manual" 4» Auflage (Container Corporation of America, Chicago, USA, 1958)
Tabelle Physiologische Reaktionen von Streptomyces sp 80,452
Test
Befund
Melaninbildung
Pepton-Eisen-Agar
Tyrosin-Agar (ISP)
Agar-Stichkultur (Waksman 42)
Tyr03 inase-Reaktion Schwefelwasserstoff-Er zeugung Nitratreduktion Verflüssigung von Gelatine Milch
peptoniaierung
Koagulation Zelluloseverwertung Stärkehydr olyae
Temperaturbereich (Hi 7fO)
FH-Bereioh
Positiv (2 bis 3 Tage) Positiv (2 bis 3 Tage)
Zweifelhaft (H Tage)
Positiv Positiv Positiv Negativ
Positiv Negativ Negativ Positiv Kein Wachstum bei 15° O und 50° O
Wachstum bei PH 4»5 und IH
109813/16*4
Tabelle
Verwertungsmuster von Kohlenstoff quellen durch Strepto:iiyces
sp 80,432 (27° 0, 20 Tage)
(T. G. Pridham & J). Gottlieb j J. Bact 56_ 467, 1946)
Kohlenstoffquelle Befund
Glucose (positive Kontrolle) Keine Kohlenstoffquelle (negative Kontrolle) Stärke Rohrzucker Fructose Maltose Galactose Lactose Arabinose Melibiose Haffinose Cellobiose Melezitose Trehalose Rhamnose Mannose Xylose Sailein Inulin Inosit Dulcit Adonit Mannit Sorbit
++t Stark positiv +j Positiv bis +
- blB +
+ bis + - bis +
i bis +
+: Zweifelhaft positiv -: Negativ
1 0 9 8 13/ 19 B
Die Struktur der Sporenoberfläche von Streptomyees sp 80,432 ist glatt und die Sporophoren haben die Form von kompaiten Spiralen, primitiven Spiralen oder Schleifen; sie sind manchmal geradlinig. Bei Beobachtungen von Kulturen von Streptomyees sp 80,432 stellt man fest, daß auf Proteinhaitigen Medien eine geblich gefärbte Wachstumsform erscheint und daß eine V/achstuasf orm der gleichen Färbung auf synthetischen Medien erscheintο
Um das neuartige Antibiotikum Minirayein durch Kultivierung von Streptomyees sp 80,432 herzustellen, kann man die herkömmlichen Kultivierungsmethoden für Actinomyceten anwenden. Bei einer Herstellung im industriellen Maßstab wird die aerobe Kultivierung in einem Ejul ti vierungstank bevorzugt»
Die Anreicherung von Hinimyein in einem Medium erreicht ihr Maximum bei einer Kultivierung bei 20 bis 32° C, vorzugsweise bis 29° C, während etwa 2 bis 4 Tagen» Sodann wird das Kultivierungsmedium abfiltriert. Die Isolierung und Reinigung von Minimycin wird unter Berücksichtigung der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Produktes durchgeführt. Minimycin wird auf Aktivkohle bei unterschiedlichen PH-Werten adsorbiert, es ist jedoch bevorzugt, die Adsorption bei PH 2,0 durchzuführen und zwa r aus Gründen der Stabilität der Adsorption,,
Die beladene und abfiltrierte Aktivkohle wird mit V/asser gewaschen und sodann wird Minimycin von der Aktivkohle durch Behandlung mit Hydrophilen Lösungsmitteln, wie z.B. 50 ft Aceton-Was ti er eluiert. Das lösungsmittel wird aus der Minimycinlösung im Vakuum abdestilliert und das Minimycin wird durch Chromatographie an einer Aktivkohlensäule isoliert. Bei der Ohromatographie wird die Adsorption von Minimycin bei dem V timmten PH-Wert durchgeführt und es wird mit einem hydrophilen Lösungsmittel, d,h0 Aceton-Wasser eluiert.
109813/19B8
Die erhaltenen antibiotisch aktiven Fraktionen werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei man zu einer reinen konzentrierten Lösung komrnto Die Lösung wird über eine Säule von Gelfiltermaterial filtriert«, Es wird mit Wasser eluiert und die Eluate werden fraktionierte Die antibiotisch aktiven Fraktionen werden gesammelt und gefriertrocknet0 Zur Erzeugung von farblosen kristallinen Nadeln von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver von Wasser umkristallisiert. Zur Erzeugung von farblosen Säulenartigen Kristallen von Minimycin wird das erhaltene weiße Pulver mit einer geeigneten Menge anorganischem Lösungsmittel, wie z.Bo Aceton oder Äthanol umkristallisierto
Das Minimycin hat die folgenden Eigenschaften: (1) Chemische Struktur
H OW3L
OH OH
(2) Kristalle in Form von farblosen Nadeln oder Säulen mit einem Schmelzpunkt von 161° C bis 166° C9 unter Zersetzung. Die Nadelform schmilzt bei 166° C; die Säulenform schmilzt bei 161° C.
(3) Elementaranalyse ι
C 44,15 #, H 4,62 #, N 5,84 # und O 45,39 MW 245 (Dampfdruckmethqde)j Summenformel
(4) Löslichkeit*
Löslich in Wasser? löslich in niederen Alkoholen j unlöslich oder wenig in organischen Lösungsmittel (lyophilen Löeungs-
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- 10 -
(5) Infrarotspektrum;
Das Infrarotspektrum des nadelartigen kristallinen Typs von Mlnimyoin ist in .Figur 1 dargestellt und das Infrarotspektrum des säulenartigen kristallinen Typs von Kinimycin ist in Figur 2 dargestellte
(6) Ultraviolett-Absorptionsspektrum; 23Om/* Schulter (1 j£ H2O)
Γ -1 25
(7) L06J1) : + 13,0 (el, Wasser)
(8) Hf-Werte bei der PapierChromatographie:
Die Hf-Werte in verschiedenen Eluaten haben folgende Größen: Wasser-Butanol (gesättigt) 0,25
Butanol-Essigsäure-Wasser (4:1:2) 0,49 Äthanol-Wasser (4:1) 0,67
Propanol-Pyridin-Essigsäure-Wasser (15:10: 3:12) 0,85
(9) Ef-Werte bei der Dünnschicht-Chromatographie:
Rf-Werte bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie haben folgende Größen:
Wasser-Butanol (gesättigt) 0,42
Butanol-Essigsäure-Wasaer (4:1:2) 0,57
Äthanol-Wasser (4:1) 0,75 Chloroform-Methanol- 17 $> Ammoniak
(2:1:1; obere Schicht der Mischung) 0,88
(10) Farbreaktioneni
Entfärbung von jfcaliumpermenganat;
Negative Ninyhdrinreaktion, negative Anisaldehydreaktionj negativ für die folgenden Reaktioneni 2,3,5-TriphenyltetrazoliumohloridTReaktionf Elaon-Morgan-Reaktion, Biuret-Reaktion und Mohlieh-Reaktion (gelber Ring).
- 11 109813/1958
(11) Hitzestabilitätj
Ein geringer Aktivitätsverlust tritt beim Erhitzen auf 100° G während 10 Minuten bei einem PH von 5 oder 2 auf„ Die Aktivitätabnähme ist jedoch deutlich beim Erhitzen auf 100° 0 während 10 Minuten bei PH 7 und PH 9 festzustellen., Keine Abnahme der Aktivität wird beim Erhitzen auf 50° C während 300 Minuten bei einem PH5 und PH 2 festgestellt und nur geringe Aktivitätsabnahme tritt bei diesem Erhitzen bei einem PH7 und PH 9 auf. Es wird keine Aktivitätsabnahme bei PH2 bis 8 beim Erhitzen auf 27° C während 24 Stunden festgestellt«,
(12) Antibiotisches Spektrum*
In der nachfolgenden Tabelle sind die Hemmungszonen bei der Agarplatten-Diffusionsmethode zusammengestellt:
Tabelle 4 *
Minimycin A ''ml
400 200 100 50
81aphy1okokkus
Colxbazillus
Empfindlicher Beständiger Empfindl«, Beständi-Stamm Stamm Stamm ger S'-^amm (mm) (mm) (ami) (mm)
. — 23,0 21,3
- 25,0 21,3 19,8
24,7 21,5 18,5 16,5
20,6 18,5 16,5 14,7
17,3 14,5 13,5
Unter dem beständigen Stamm von Staphylokokkus wird ein Stamm verstanden, welcher gegen Penicillin, Streptomycin, Kanamycin, Chloraphenieöl. Tetracyclin, Erythromycin und Sulfonamide beständig ist. Unter dem beständigen Stamm von Colxbazillus wird ein Stamm verstanden, welcher gegen Streptomycin, Kanamycin, Chloramphenicol, Tetracyclin und Sulfonamid beständig ist«,
- 12 -
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(13) Toxizität:
Bei der intravenösen Injektion von 100 mg/kg start» die Hälfte der Mäuse innerhalb 24 Stunden und alle Mäuse starben innerhalb 72 Stunden.
Bei einer intravenösen Injektion von 50 mg/kg starben die Mäuse jedoch nicht.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. In diesen Beispielen sind alle ^-Angaben als fo von Gewicht zu Volumen zu verstehen, falls nicht anders angegebene
Beispiel 1
100 1 eines Mediums mit 4,0 $ Traubenzucker, 2, ο i° Sojabohnenmehl, 1,5% Weizenkeimlinge, 0,4 % getrocknete Bierhefe, 0,2 io Salz, 0,2 $ Kaliumchlorid und 0,2 # Kalciumkarbonat werden in einen 200 1 fassenden Tank gegeben und der Streptomyces-Stamm sp 80,432 wird eingeimpft und bei 27° C während 72 Stunden unter t<e rob en Bedingungen kultiviert. Das Produkt wird filtriert und der PH des Filtrates wird durch Zugabe von Salzsäure auf 2,ο gebracht, Es wird Aktivkohle in einer Menge von 3 $ bezogen auf die Filtratmenge gegeben. Sodann wird umgerührt und dieselbe Menge von Diatomeenerde wird zugegeben. Die Mischung wird filtriert und der Rückstand wird gewaschen und sodann mit 50 % Aceton-Waoser vermischt. Es wirdfc^ abfiltriert und im Vakuum auf etwa 10 1 Konzentrat eingeengt.
Man läßt das Konzentrat vom Kopf einer Kolonne, welche mit 6 1 Aktivkohle gepackt ist, herunterfließen, sodann wird die Kolonne mit Wasser gewaschen und mit 20 $ Aceton-Wasser eluiert.
- 13 1 0 9 8 1 3 / 1 9 R 8
Die Eluatfraktionen mit der stärksten, antibiotischen Aktivität werden gesammelt und im Vakuum eingeengt, wobei reines Konzentrat erhalten wird* Das reine Konzentrat wird am Kopf einer mit Siliffigel (Sephadex G-10) gepackten Säuel aufgegeben und aodann mit Wasser eluiert. Die antibiotische Aktivität einer jeden Eluatfraktion wird mittels der Scheiben-Platten-Diffusionsmethode getestet und die Fraktionen mit einer hohen antibiotischen Aktivität, welche in der Mitte der Fraktionen liegen, werden gesammelt. Durch Gefriertrocknen erhält man ein weißes Pulver von Minimycin0
Beispiel 2
Das weiße Pulver von Minimyein, welches nach Beispiel 1 erhalten ' wird, wird von Wasser umkristallisiertβ 10g des reinen Minimycins werden erhalten, das Produkt besteht aus Kristallen in Form von farblosen Nadeln, Der Schmelzpunkt liegt bei 166° G0
Beispiel 3
Das weiße pulver von Minimycln gemäß Beispiel 1 wird aus Äthanol umkristallisiert. 10 g reinen Minimycins werden in Form von farblosen kristallinen Säulen erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 161° C
Die pharmakologischen Testa von Minimyein zeigen, einen LD-Wert von 50 fip) 50 mg/kg und Minimycln ist hochwirksam bei der Unter- ™ drückung von Aacites, von Tumoren, insbesondere Aaciteatumor und festem Tumor. Minimycin hat eine hohe antibiotiaohe Aktivität, insbesondere gegenüber solchen Erregerstämmen, weiche gegen bekannte Antibiotika resistent aind.
- Ansprüche -
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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    / /iol Antibiotikum Minimyoin der folgenden allgemeinen Formelj
    OH
    2o) Herstellung des Antibiotikums Minimycin gemäß Anspruch 1,
    d a d u r oh
    gekennzeichnet
    daß ein
    Stamm von Streptomycea sp 80,432 in einem wässrigen Medium mit einer assimilierbaren Kohlenstoffquelle, Stickstoffquelle und einer Quelle von anorganischen Salzen kultiviert wird und sodann abfiltriert und gereinigt wird.
    3·) Verwendung des Antibiotikums Minimycin gemäß Beispiel 1 zur Bekämpfung von resistenten Erregerstämmen und zur Bekämpfung von Ascites, Tumoren, insbesondere Asoitestumor und feetem Tumor0
    109813/1958
    Leersei te
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