DE2027446B2 - 4-(Diphenylmethylen)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-(Diphenylmethylen)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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Description

in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säureakzeptors kondensiert, wobei A1 bis A3 und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und X ein Halogenatom oder eine äquivalente reaktionsfähige Gruppe bezeichnet, oder (b) in an sich bekannter Weise ein «,«-Diphenyl-4-piperidinmethanol der allgemeinen Formel IV
OH
(IV)
A2-
NH
mit einem Benzylderivat der allgemeinen Formel 111
A·1
X—CH,-</ '7 (III)
in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säureakzeptors kondensiert und das so erhaltene 1 -Benzyl-«,«-diphenyl-4-piperidinmethanol der allgemeinen Formel V
A'-f ll OH
C (V)
N-CH2^^
in der A1, A2, A3 und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder A3 und B zusammen eine Methylendioxy-, Tetramethylen- oder Butadienylen-Gruppierung bedeuten, mit der Maßgabe, daß A3 und B nicht gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten dürfen, und deren Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 4-(Diphenylmethylen)-piperidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder der la) in an sich bekannter Weise ein 4-(Diphenylmethylen)-piperidin der allgemeinen Formel II
C ■■--< N —H (II)
mit einem Benzyldcrivat der allgemeinen Formel III
der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens unterwirft, wobei A1 bis A3 und B die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzen und X ein Halogenatom oder eine äquivalente reaktionsfähige Gruppe bezeichnet
3. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und die üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsmittel.
Die Erfindung betrifft 4-(Diphenylmethylen)-piperidine der allgemeinen Formel I
A·1
in der A1, A2, A3 und B gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Methoxy-, Nitro- oder Cyanogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder A3 und B zusammen eine Methylendioxy-, Tetramethylen- oder Butadienylen-Gruppierung bedeuten, mit der Maßgabe, daß A3 und B nicht gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten dürfen, und deren Additionssalze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher 4-(Diphenylmethylen)-piperidine, wobei dieses dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) in an sich bekannter Weise ein 4-(Diphenylmethylen)-piperidin der allgemeinen Formel (II)
A2-t
C < N-H (II)
mit einem Benzylderivat der allgemeinen Formel III
X-CH,
(III)
in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit
eines Säureakzeptors kondensiert, wobei A1 bis A3 und B die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzen und X ein Halogenatom oder eine äquivalente reaktionsfähige Gruppe bezeichnet, oder
(b) in an sich bekannter Weise ein α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol der allgemeinen Formel IV
OH
(IV)
mit einem ßenzylderivat der allgemeinen Formel III
Λ V
X-CH2^ Λ
(III)
20
in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säureakzeptors kondensiert und das so erhaltene 1 -Benzyl-a.a-diphenyM-piperidinmethanol der allgemeinen Formel V
der Einwirkung eines dehydratisierenden Agens unterwirft, wobei A1 bis A3 und 3 die zuvor angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom oder eine äquivalente, reaktionsfähige Gruppe bezeichnet.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, welche mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und die üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowohl im Zustand der freien Base wie auch ihrer Salze mit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren sind starke Pharmazeutika, welche antihistaminische und antiallergische Eigenschaften besitzen. Sie wirken auch günstig auf den cerebralen, peripheren und coronaren Kreislauf und ebenso auf den Rhythmus und die Kontraktionen des Herzens. Sie sind gleichfalls aktiv gegen durch Bewegung verursachte Übel (Seekrankheit, Luftkrankheit).
In der US-PS 28 98 339 sind 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, welche am Stickstoffatom durch einen Acetyl-, Trifluoracety!·, Chloracetyl-, Carbäthoxyacetyl-, Carboxypropionyl-, Äthoxallyl-, Carbamyl-, Äthylcarbamyl-, Äthylthiocarbamyl-, Dimethylsulfamyl- oder Isonicotinylrest substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen eine Depressionswirkung auf das Zentralnervensystem. In der US-PS 27 39 969 sind 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, welche nicht nur am Stickstoffatom, sondern auch im Piperidinrest in den Stellungen 2 bis 6 durch mindestens einen niedermolekularen Alkylrest substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen entsprechend den Angaben in dieser PS eine ausgeprägte antipasmodische und parasympatholytische Aktivität.
In einem Aufsatz von Q M. L e e et al, vgl. Tetrahedron, 22 (1966), S. 2721-33, ist -außerdem 1-Benzyl-4-(diphenylmethylen)-piperidin beschrieben, jedoch wird keine pharmakologische Eigenschaft dieser Verbindung angegeben.
In der US-PS 27 39 968 sind 4-(Diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, welche am Stickstoffatom durch einen niedermolekularen Alkylrest oder Aralkylrest substituiert sein können oder auch ohne Substituenten vorliegen können. Jedoch sind in dieser PS nur Verbindungen, welche durch einen niedermolekularen Alkylrest substituiert sind, aufgeführt Diese Verbindungen besitzen nach den Angaben in dieser PS eine Antihistaminaktivität, antispasmodische Aktivität, Antiacetylcbolinaktivität und analgetische Aktivität
Durchgeführte Vergleichsversuche haben jedoch gezeigt, daß die Antihistaminaktivität solcher 4-(Diphenylmethylen)-piperidine nur sehr gering oder sogar Null ist, insbesondere wenn das Stickstoffatom einen nicht-substituierten Benzylrest trägt.
In der Literatur sind bislang keine l-Benzyl-4-(diphenylmethylen)-piperidine beschrieben, welche am aromatischen Ring des Benzylrestes substituiert sind.
Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß in dieser Wei.-.e substituierte l-Benzyl-4-(diphenylmethylen)-piperidine starke Antihistaminaktivität besitzen, weiterhin eine sehr günstige Wirkung auf die cerebrale, periphere und coronare Zirkulation wie auch auf den Herzrhythmus und die Herzkontraktionen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
4-Diphenylmethylen-1 -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
Man erwärmt während 8 Stunden auf 120°C ein Gemisch aus 15 g 4-Diphenylmethylen-piperidin, 15,5 g p-t-Butylbenzylbromid und 9,5 g wasserfreies Natriumcarbonat in 40 ml Xylol.
Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration das gebildete feste Natriumbromid ab und extrahiert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (10 ml konz. HCL + 35 ml Wasser). Das gebildete, wenig lösliche Chlorhydrat scheidet sich unter Kristallisation aus dem Filtrat aus. Man filtriert das ausgefallene Chlorhydrat ab, wäscht es mit Isopropanol und trocknet es.
Schmelzpunkt 286—287°C (Isopropano!)
Berechnet für C29H33N · HCI: Cl" 8,20, N 3,24%;
gefunden: Cl- 8,46, N 3,27%.
Die folgenden Substanzen wurden in analoger Weise hergestellt.
Der angegebene Schmelzpunkt (°C) ist derjenige des Chlorhydrats mit Ausnahme der Produkte 33,34,35, 39,47 und 49, welche als freie Basen isoliert wurden. Die Verbindung 26 wurde sowohl als freie Base wie als Chlorhydrat isoliert.
1. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l-(4-t-butyI-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 283,5-285,5°C (Isopropanol)
C29H32CIN · HCI
Berechnet: N 3,0, Cl- 7,59, Cl gesamt 15,20%; gefunden: N 3,04, Cl-7,57, Cl gesamt 15,15%.
2. 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-l -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 273-275°C (Isopropanol) C29H32ClN · HCI
Berechnet: N 3,00, Cl" 7,59, Cl gesamt !5,20%; gefunden: N 3,07, Cl" 7,54, Cl gesamt 15,06%.
3. 4-(2-Chlor-diphenyImethylen)-l -(4-t-butyI-benzyI)-piperidin
Schmelzpunkt 281—282°C (Isopropanol) C29H32ClN · HCl
Berechnet: N 3,00, Ci- 7,59, Cl gesamt 15,20%; gefunden: N 2,99, Cl-7,58, Cl gesamt 15,02%.
4. 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-l-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 276—278°C (Isopropanol) C29H32FN · HCl
Berechnet: N 3,11, Cl-7,85, F 4,22%; gefunden: N 3,04, Ch 7,93, F3,98%.
5. 4-(4-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-1 -(4-t-butyI-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 264—265°C (Isopropanol) C30H32F3N · HCl
Berechnet: N 2,80, Cl- 7,09, F 11,39%; gefunden: N 2,90, Cl- 7,04, F 11,24%.
6. 4-(3-Trifluormethyl-diphenyImethylen)-1 -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 252—2530C (Isopropanol) C30H32F3N · HC!
Berechnet: N 2,80, Cl- 7,09, F 11,39%; gefunden: N 2,80, Cl" 7,25, F 11,32%.
7. 4-(4-Chlor-4'-fluor-diphenylmethylen)-1 -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 278-279° C (Isopropanol) C29H31ClFN · HCl
Berechnet:
N 2,89, Cl-7,31, Cl gesamt 14,62, F 3,92%; gefunden:
N 2,83, Cl- 7,12, Cl gesamt 14,23, F4,20%.
8. 4-Diphenylmethylen-l-o-xylyl-piperidin Schmelzpunkt 257—258° C (Isopropanol) C26H27N · HCl
Berechnet: N 3,59, Cl- 9,09%; gefunden: N 3,42, Cl-8,87%.
9. 4-Diphenylmethylen-l-m-xylyl-piperidin Schmelzpunkt 256-257° C (Isopropanol) C26H27N · HCl
Berechnet: N 3,59, Cl- 9,09%; gefunden: N 3,62, Cl- 9,15%.
10. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -p-xylyl-piperidin Schmelzpunkt 257-258° C (Methanol) C26H26ClN · HCl
Berechnet: N 3,30, Cl- 8,35, Cl gesamt 16,70%; gefunden: N 3,18, Ch 8,31, Cl gesamt 16,35%.
11. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l -m-xylyl-piperidin Schmelzpunkt 233-234°C (Isopropanol) C26H26ClN · HCl
Berechnet: N 3,30, Cl- 8,35, Cl gesamt 16,70%; gefunden: N 3,25, Ch 8,28, Cl gesamt 16,42%.
12. 4-Diphenylmethylen-1 -(4-methoxy-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 271 -272° C (Äthanol) C26H27NO ■ HCl
'' Berechnet: N 3,45, α- 8,73%;
gefunden: N 3,46, CI - 8,95%.
13. 4-Diphenylmethylen-l-(3-methoxy-benzyl)-piperidin
»> Schmelzpunkt 216-217°C (Isopropanol) C26H27NO · HCl
Berechnet: N 3,45, CI - 8,73%; gefunden: N 3,49, Cl - 8,87%.
14. 4-(2-Chlor-diphenyImethylen)-l-(4-methoxybenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 272-273°C (Äthanol) C26H26ClNO · HCl
Berechnet: N 3,18, Cl- 8,05, Cl gesamt 16,10%; gefunden: N 3,18, CJ-8,14, C) gesamt 16,3%.
15. 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-l -(4-methoxybenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 253-254°C (Methanol) C26H26ClNO · HCl
Berechnet: N 3,18, Cl - 8,05, Cl gesamt 16,10%; gefunden: N 3,24, Cl - 8,10, Cl gesamt 16,32%.
16. 4-(4-Chlor-diphenylmethy!en)-l-(4-methoxybenzylj-piperidin
Schmelzpunkt 256—257°C (Isopropanol) C26H26ClNO · HCl
Berechnet: N 3,18, Ch 8,05, Cl gesamt 16,10%; j3 gefunden: N 3,08, Ch 7,97, Cl gesamt 15.81%.
17. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l -{3-methoxybenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 236-237°C (Methanol) 4» C16H26ClNO · HCl
Berechnet: N 3,18, Ch 8,05, Cl gesamt 16,10%; gefunden: N 3,26, Cl - 7,84, Cl gesamt 15,63%.
18. 4-(4 -Trif luormethyl-diphenylmethylen)-1 -(4-methoxy-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 257—258°C (Isopropanol) C27H26F3NO · HCl
Berechnet: N 2,97, Ch 7,47, F 12,02%; gefunden: N 2,94, Cl-7,46, F 11,75%.
19. 4-Diphenylmethylen-1 -(4-chlorbenzyl)-piperidin Schmelzpunkt 264—265° C (Isopropanol) C25H24ClN ■ HCI
Berechnet: N 3,41, Ch 8,63, Cl gesamt 17,26%; gefunden: N 3,40, Cl-8,74, Cl gesamt 17,2%.
20. 4-Diphenylmethylen-l-(4-nitro-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 256-257°C (Isopropanol)
w, C25H24N2O2 ■ HCl
Berechnet: N 6,65, Ch 8,42%; gefunden: N 6,34, Ch 8,63%.
21. 4-Diphenylmethylen-l-(3-nitro-benzyl)-piperidin hr, Schmelzpunkt 264 —265°C (Isopropanol) C25H24N2O2 · HCI
Berechnet: N 6,65, Ch 8,42%. gefunden: N 6,36, Ch 8,32%.
22. 4-Diphenylmethylen-i -piperonyl-piperidin Schmelzpunkt 265—267°C (Isopropanol) C26H25NO2 · HCl
Berechnet: N 3,33, Cl" 8,44%; gefunden: N 3,38, Cl - 8,60%.
23. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l -piperonylpiperidin
Schmelzpunkt 283—284°C (Isopropanol) C26H24ClNO2 · HCI
Berechnet: N 3,08, Cl" 7,80, Cl gesamt 15,60%; gefunden: N 2,95, Cl- 7,85, Cl gesamt 15,95%.
24. 4-Diphenyimethylen-l -(2-naphthyi-methyl)-piperidin
Schmelzpunkt 280-2810C (Isopropanol) C29H27N · HCl
Berechnet: N 3,28, Cl" 8,32%; gefunden: N 3,12, Cl- 8,10%.
25. 4-(4-t-Butyl-dipheny!methylen)-1 -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 308-3090C (Isopropanol/Zers.) C33H41N - HCl
Berechnet: N 2,86, Cl- 7,26%; gefunden: N 2,80, Cl- 7,21%.
26. 4-(4-Methyl-diphenylmethy!en)-1 -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 281—282°C (Isopropanol) C30H35N · HCI
Berechnet: N 3,14, Cl" 7,94%; gefunden: N 3,12, Cl-8,08%.
27. 4-Diphenylmethylen-1 -(4-isopropyl-benzyI)-piperidin
Schmelzpunkt 269—2700C (Isopropanol) C28H31N · HCl
Berechnet: N 3,35, Cl" 8,48%; gefunden: N 3,31, Cl" 8,43%.
28. 4-Diphenyimethylen-l-(4-n-butyl-benzyI)-piperidin Schmelzpunkt 240-241°C (Isopropanol) C29H33N · HCl
Berechnet: N 3,24, Cl- 8,24%; gefunden: N 3,22, Cl- 8,14%.
29. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-isopropylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 249—2500C (Isopropanol) C28H30ClN · HCl
Berechnet: N 3,09, CI-7,83, Cl gesamt 15,67%; gefunden: N 3,11, Cl-7,68, Cl gesamt 15,34%.
30. 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1 -(4-n-butyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt der Base 76-77° C (Petroläther 40-600C)
C29H32FN
Berechnet: N 338, F 4,59%; gefunden: N 3,43, F 4,59%.
31. 4-Diphenylmethylen-1 -(4-trifluormethyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt der Base 100-1010C (Petroläther 40-60°C) C26H24F3N
Berechnet: N 3,43, F 13,98%; gefunden: N 3,22, F 13,84%.
32. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-n-butyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 212—213°C (Isopropanol) C29H32ClN · HCI
Berechnet: N 3,0, Cl- 7,60%; ,.- gefunden: N 2,88, Ch 7,42%.
33. 4-(4-Chlor-dipheny!methylen)-l -(4-trifluormethyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 246—247° C (Isopropanol)
21) C26H23ClF3N · HCl
Berechnet: N 2,92, Cl- 7,42, Cl gesamt 14,84%; gefunden: N 2,91, Cl" 7,44, Cl gesamt 15,04%.
34. 4-(4-Fluor-4'-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1 -(4-isopropyl-benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 243—244°C (Isopropanol) C29H29F4N · HCl
Berechnet: N 2,77, Cl- 7,03, F 15,07%; gefunden: N 2,71, Cl" 6,92, F 14,85%.
35. 4-(4-Methoxy-diphenylmethylen)-l -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt der Base 102—1030C (Isopropanol) J5 C30H35NO
Berechnet: N 3,39%; gefunden: N 3,26%.
36. 4-(2-Methoxy-diphenylmethylen)-l -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 251—252°C (Isopropanol) C30H35NO ■ HCl
Berechnet: N 3,03, Cl- 7,67%; 4. gefunden: N 2,98, Cl-7,62%.
37. 4-(4-Methoxy-diphenylmethylen)-l -(4-n-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 202—203°C (Isopropanol) C30H35NO ■ HCl
Berechnet: N 3,03, Cl - 7,67%; gefunden: N 3,02, Cl" 7,68%.
38. 4-DiphenyImethyIen-l-(5-tetralyl-methyI)-piperidin
Schmelzpunkt 269—270° C (Äthanol) C29H3IN · HCl
Berechnet: N 3,25, Cl- 8,24%; gefunden: N 3,20, Cl- 8,23%.
39. 4-Diphenylmethylen-1 -(6-tetralyl-methyl)-piperidin
Schmelzpunkt 265 - 266° C (Äthanol) C29H31N · Ha
Berechnet: N 3,25, C]- 8,24%; gefunden: N 3,23, Cl-8,09%.
40. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(6-tetralylmethyl)-piperidin
Schmelzpunkt 268-269°C (Isopropanol)
C29H30CIN · HCl
Berechnet: N 3,01, Cl" 7,71, Cl gesamt 15,42%;
gefunden: N 3,03, Cl" 7,68, Cl gesamt 15,37%.
41. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l-(4-cyano-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 246—2470C (Isopropanol)
C26H23CIN2 ■ HCl
Berechnet: N 6,41, Cl" 8,14, Cl gesamt 16,28%;
gefunden: N 6,41, Cl-8,15, Cl gesamt 16,29%.
42. 4-(3-Meihyl-dipheny!rneihylen)-1 -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
Schmelzpunkt der Base 112—113°C (Isopropanol) C30H35N
Berechnet: N 3,41%;
gefunden: N 3,40%.
43. 4-(4-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-1 -(5-tetralyl-methyl)-piperidin
Schmelzpunkt 235-2360C (Methanol)
C30H30F3N ■ HCl
Berechnet: N 2,81, Cl- 7,11, F 11,43%;
gefunden: N 2,80, Cl-7,12, F 11,26%.
Beispiel 2
4-(4-Chlcr-diphenylmeth ylen)-1 -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
Diese schon in Beispiel 1 beschriebene Verbindung (Produkt 1) wurde gleichfalls folgendermaßen erhalten.
Man erwärmt während 8 Stunden auf 1200C ein Gemisch aus 18,11g <x-(4-Chlor-phenyl)-«-phenyl-4-piperidin-methanol, 14,7 g p-t-Butylbenzylbromid und 9,5 g wasserfreies Natriumcarbonat in 45 ml Xylol.
Nach Filtration unter Abtrennung des ausgefallenen Natriumbromids und Eindampfung des Filtrats unter Vakuum löst man den Rückstand in 1 1 Äthanol. Unter Abkühlung sättigt man die Lösung mit gasförmiger Salzsäure. Nach Stehenlassen über Nacht erwärmt man das Gemisch während 1—2 Stunden unter Rückfluß. Man verdampft das überschüssige Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um.
Schmelzpunkt des Chlorhydrats: 283,5-285,5°C
Berechnet für C29H32ClN · HCl:
N 3,00, Cl- 7,59, CI gesamt 15,20%;
gefunden:
N 3,03, Cl- 7,60, Cl gesamt 15,2%.
Zur Ausführung der pharmakologischen Teste wurden folgende erfindungsgemäßen Verbindungen benutzt:
A 4-Diphenylmethylen-1 -(4-t-butyI-benzyI)-piperidin B 4-Diphenylmethylen-1 -(4-methoxy-benzyl)-
piperidin
C 4-Diphenylmethylen-1 -piperonyl-piperidin
D 4-(4-Fluor-diphenylmethyIen)-1 -(4-t-butyl-benzyI)-
piperidin
E 4-{2-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-t-butyl-benzyl)-
piperidin
F 4-{3-Chlor-diphenylmethylen)-l-(4-t-butyl-benzyl)-
piperidin
G 4-(2-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-methoxy-
benzyl)-piperidin
H 4-(4-Trif luormethyl-diphenylmethyien)-1 -(4-meth-
oxy-benzyl)-piperidin
I 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-methoxy-
benzyl)-piperidin
■s J 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)-l-(4-t-butylbenzyl)-piperidin
K 4-Diphenylmethylen-l -(4-n-butyl-benzyl)-piperidin L 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-isopropyl-
benzylj-piperidin
ίο Μ 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-l-(4-n-butyl-benzyl)-
piperidin
N 4-(4-Fluor-4'-trifluormethyl-diphenylmethylen)-
l-(4-isopropyl-benzyl)-piperidin O 4-(2-Methoxy-diphenylmethy!en)-l-(4-t-butyl-ο bcnzy!)-piperidin
P 4-Diphenylmethylen-1 -(4-isopropyl-benzyl)-
piperidin
Q 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1 -(4-n-butyl-benzyl)-piperidin
R 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-l-(4-t-buty!-benzyl)-
piperidin
S 4-(4-Chlor-4'-f luor-diphenylmethylen)-1 -(4-t-butylbenzyl)-piperidin
T 4-(4-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-2r> 1 -(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
U 4-Diphenylmethylen-l-m-xylyl-piperidin W 4-Diphenylmethylen-l -(6-tetralyl-methyi)-piperidin
Z 4-Diphenylmethylen-1 -(2-naphthyl-methyl)-jo piperidin
I. Aktivitäten auf den Blutkreislauf
Beim anästhesierten und künstlicher Beatmung
j5 unterworfenem Hund wurden die hemodynamischen Wirkungen unter den Versuchsbedingungen studiert, wie sie von Wellens, D., & Wauters, E, vgl. Arch. int. Pharmacodyn., 171 (1968), 246-250 beschrieben sind. Die cardiale, musculo-cutane und cerebrale Leistung wurden mittels peri-arterieller Sonden gemessen, welche um die femoralen (A), die carotidienischen (B), coronaren (C) Arterien, um die Aorta (D) und die vertebralen Arterien (E) gelegt waren.
41J Man gibt den Höchstwert 2 einer Verbindung, unter deren Einfluß man eine Zunahme der Zirkulation von mindestens 20% für die Dauer von mindestens 20 Minuten erhält Der Höchstwert eines Experiments, ausgeführt an zwei Hunden, ist 4 mit dazwischenliegenden
ίο Möglichkeiten von 0 bis 4. Zum Vergleich sind die Werte angegeben, weiche mit zwei bekannten Verbindungen, nämlich dem Papaverin und dem Theophyllin erhalten wurden.
Produkte Mengen Gemessene Werte
mg/kg (A) (B) (C) (D) (E)
X 2 1,5 2 2 2 1,5
Y 20 0 1,5 1 2 4
A 2 1 2 4 0 2^
B 2 3 3 — 1 1.5
C 2 3 1 0 1 2
D 2 1 3 4 1 2
E 2 4 4 — 4 4
F 2 1 2 0 1 1
5 4 3 1 3 4
G 2 2 4 4 1 4
H 1 1 3 3,5 4
Fortsetzung Gemessene (B) Werte (D) (E)
Produkte Mengen (A) 2 (C) 1,5 2,5
mg/kg 2 0 3 0 0
I 2 4 2 _ 2 4
J 2 3 2 1 4
K 2 3 2 — 2 4
L 2 4 2 — 3 2
M 2 2 3 — 3 3
N 2 3 —
O 2
X = Papaverin.
Y-Theophyllin.
U)
Verbindung
1 4 24
Stunde Stunden Stunden
48
Stunden
II. Antiarhythmische Wirkungen
Die Hunde wurden mit Pentobarbital auf intraperitonealem Weg anästhesiert.
Das Elektrocardiogramm und der systemische arterielle Druck wurden registriert.
Quabaine wird auf intravenösem Weg bis zur Erhaltung einer dauernden Arhythmie injiziert, welche sich durch eine ventriculare Tachycardie oder häufiger durch multiple Extrasystolen ventricularen Ursprungs äußert. Nach definitiver Einstellung der Arhythnre (Kontrollzeit 30 Minuten) werden die zu prüfenden Substanzen gleichfalls auf intravenösem Weg injiziert. Die Rückkehr zu einem auricularen Rhythmus innerhalb von 10 Minuten wird als ein Anzeichen antiarhythmischer Wirkung angesehen.
Unter diesen Versuchsbedingungen wurde die antiarhythmische Wirkung der folgenden Substanzen bei einer Dosis von 5 mg/kg auf intravenösem Weg bestätigt:
Verbindung S: 2 positive Versuche.
Verbindung F: 2 positive Versuche.
Dihydrochinidin (Vergleichsprodukt): 3 positive
Versuche.
Diese Produkte offenbaren also Möglichkeiten einer antiarhythmischen Wirkung beim Hund.
III. Antihistaminvermögen
Die antihistaminische Wirkung dieser Produkte wurde beim Meerschweinchen nach der Methode von Bovet und Staub, vgl. C. R. Soc. Biol. 124 (1937), 547, etwas abgeändert von S. Lev is u. a., vgl. Arch. Intern. Pharmacod., 109 (1957), 128, untersucht.
Dieser Test besteh* darin, die Anzahl toxischer Dosen von Histamin (intravenös injiziert) zu bestimmen, welche durch vorhergehende Verabreichung des antihistaminischen Agens neutralisiert werden können. Die Amplitude und die Dauer der Wirkung werden bewertet
Die zu prüfenden Produkte werden auf intravenösem Weg (£5 mg/kg) oder auf oralem Weg (2^ mg/kg pro Katheter) verabreicht
Bei den Kontrollen schwankt die Mindestdosis an Histaminchlorhydrat (intravenös verabreicht), welche 10% der Meerschweinchen (300—400 g Lebendgewicht) tötet, zwischen 0,4 und 0,5 mg/kg.
In der folgenden Tabelle sind die toxischen Histamindosen, welche nach Verabreichung der aufgeführten Verbindungen auf intravenösem Weg nach 1,4, 24 und 48 Stunden neutralisiert werden, angegeben.
A 1 1500 800 800 800 800 _
D 2 1000 — 1400 >1600 >1800
E 3 800 — 1400 — 1000
F 4 1000 1000 — 2000
K 1400 _ 1400 —
L 1000 1400 —
M 1400 — 1200 —
O 1400 800
P 1400 — 1400
R 1200 1800 >2000
S 100 1400 1000
T >10 1400 1800
Q 600 _ 1400
U 400 — <10
W 400 — <10
Z 800 — 600
Vergl. <5 — <5
Vergl. <5 — <5
Vergl. <10 — <5
Vergl. <5 — <5
2ri Vergl. 1 =4-DiphenyImethylenpiperidin.
Vergl. 2=4-Diphenylmethylen-1-benzyl-piperidin.
Vergl. 3 = 4-DiphenylmethyIen-1 -methyl-piperidin.
Vergl. 4 = 4-DiphenylmethyIen-1 -äthyl-piperidin.
Toxizität
Die DL50-Werte der Verbindungen A bis T wurden bei der Ratte bestimmt, indem diese Verbindungen auf intravenös'em, oralem oder intraperitonealem Weg η appliziert wurden. Die Toxizität von Theophyllin bei der intravenösen Applikation bei der Ratte wurde ebenfalls bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind im folgenden zusammengestellt:
Verbindung Toxizität, DL50-Werte (mg oraler Base/kg
Gewicht des Tieres) Weg
intra intra-
venöser peritonealer
Weg Weg
A 56
B 31
C >229
D 51 >833
E 72
F >925
G 26 >917 750
H >926
I 917
J
K
L >925 >926
M >917 >1000
N 926
P
Q
R 92 >463
S 463
T
Theophyllin 140
Hieraus ist zwar ersichtlich, daß der DLso-Wert von Theophyllin zwar höher liegt als bei den erfindungs-
gemäßen Verbindungen, aufgrund der Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch eine mindestens lOfach höhere Aktivität auf die Blutzirkulation als Theophyllin besitzen, ist die therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Theophyllin gegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden verwendet in der Form der freien Basen oder der organischen oder anorganischen Salze mit pharmazeutisch zulässigen Säuren. Sie können verabreicht werden auf bukalem, rectalem oder parenteralem Weg in Einheitsdosen von 10—50 mg gemäß dem gewählten Weg in Verbindung mit in d^r Pharmazie üblichen flüssigen oder festen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-(Diphenylmethylen)-piperidine der allgemeinen Formel I
N — CH,-
X-CH1
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