DE2027446A1 - Neue Piperidinderivate - Google Patents

Neue Piperidinderivate

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DE2027446A1
DE2027446A1 DE19702027446 DE2027446A DE2027446A1 DE 2027446 A1 DE2027446 A1 DE 2027446A1 DE 19702027446 DE19702027446 DE 19702027446 DE 2027446 A DE2027446 A DE 2027446A DE 2027446 A1 DE2027446 A1 DE 2027446A1
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piperidine
diphenylmethylene
benzyl
butyl
chloro
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Dusan Dr. Rhode-Saint-Genese Zivkovic (Belgien)
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

UCB (Union Chimique-Chemische Bedrijven)SA.
Saint-Gilles-lez-Bruxelles/Belgien
4,chauss^e de Charleroi
Neue Piperidinderivate
Priorität; 5.Juni Ί969» Großbritannien, Fr.28569/69
Die Erfindung bezieht sich zunächst auf neue Piperidinderivate und ihre Herstellung. Sie betrifft aber auch diese neuen Yerbindungen enthaltenden Mittel und deren therapeutische Anwendung.
Die erfindungsgemässen neuen Piperidinderivate bestehen aus Diphenylmethylen-N-benzyl-piperidinen der allgemeinen Formel (i) '
worin bedeuten:
A-j, Ag, A,, A,, Ac und B unabhängig von-einander ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, ein Halomethyl-, Alkyl-, Alkyloxy-, Nitro-, Cyano- oder Aminoradikalj jedoch wenn A-j = A2 = A^ = A^ » A^ β B β H- ist, ist die Diphenylmethylen-"" ■ — Q09850/218Ö *~ ~ ~~~"
in
gruppe obligatorisch/der ortho- oder meta-Steilung in Bezug auf das Stickstoffatom des Piperidinkerns gebunden | ausserdem können Ac und B miteinander ein zweiwertiges Radika bilden, welches mit seinen zwei Enden an den Benzplkern in ortho-Stellung gebunden ist und welches Radikal gesättigt, ungesättigt oder durch ein oder mehrere Heteroatome, z„B. O, S und H unterbrochen sein kann,
und aus ihren Additionssalzen mit pharmazeutisch zulässigen Säuren·
Die Verbindungen der Formel (I) können auf folgende Weise hergestellt werden:
1) Man kondensiert ein in angemessener Weise substituiertes Diphenylmethylen-piperidin der Formel (II) mit einem Benzylderivat der Formel (III) in einem inerten !lösungsmittel in Anwesenheit eines Säureakzeptors gemäss der folgenden Gleichung:
CD
(in)
wori# A.J bis A,- und B die oben angegebene
und X ein Halogenatom oder eine äquivalent© reaktionsfähig®.
Gruppe bezeichnet;
2) man kondensiert ein angemessea substituiertes?- alpisasalpfea* Diphenyl-piperin<=carbtool der Poraiel (If) sit @i.moa Bensyl- I derivat äer Formel (III) ia eiaem iseriaa iögBiigsiiItt©!, in I Anwesenheit eines Säureak^epto^s imd maa dehjdratielart . | dann das so erhaltene Koadensatieasprodukt (V) mittels'
dthydratisierenden Agens, um eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) zu erhalten ge mass folgender Gleichung:
OH
(IV)
dehydratisierendes Agens
worin A^ bis A^ und B die oben angegebene Bedeutung haben· Die erfindungegemassen Verbindungen sowohl im Zustand der freien Base wie auch von Salzen Bit pharmazeutisch zulässigen anorganischen oder organischen Säuren sind starke Pharmazeutika, welche antihistamlnisehe und antiallergische Eigenschaften besitzen. Sie wirken auch günstig auf den cerebralen, periphere» und coronareη Kreislauf und ebenso auf den Bythmus und dit Contraktionen des Herzens. Sie sind gleichfalls aktiv gegen durch Bewegung verursachte Übel (Seekrankheit, Luftkrankheit).
Eine den erfindungsgemässen Verbindungen nahekommende Verbindung ist bekannt, nämlich das tf~Benayl-4-diphenylmethylenpiperidin,welches das Parahomologe der ortho- und metaVerbindungen der Formel (I) ist, wenn A^ « Ao = A, = A. = Ac = B=H ist. Jedoch wurde diese Substanz von C.M.Lee, A,H.SEOKETT und J.K.SUGDEN (Tetrahedron,22,(1966),S.2721) nur synthetisiert, um die Struktur im Zusammenhang Bit dem magnetischen nuklearen Resonanzspektrum gewisser N-substituierter 4-Cyaaomethylen-piperidine aufzuklären, aber seine pharaakologisehen Eigenschaften wurden von diesen Autoren nicht untersucht. Infolgedessen konnte man aus dieser Verijffentlichung nicht entnehmen, dass die erfindun^s^emässen
0098 50/2 189
Verbindungen eine mächtige pharmalogische Aktivität besitzen würden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
4-Diphenylmethylen-1-(4-t-but3ä-ben3yl)-piperidin.
Man erwärmt während 8 Stunden auf 1200C eine Mischung
Bittyi-.
aus 15 g 4-Diphenylmethylen-piperidin, 15,5 g p-t-ßenzylbromid und 9,5 g wasserfreies Natriumcarbonat in 40 ml lylol.
Nach dem Abkühlen trennt man durch Filtration das gebildete feste Natriumbromid ab und extrahiert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure (10 al HOl kenzentriert ·*■ 35 ml V/asser). Das gebildete,wenig lösliche Ghlorhydrat scheidet sich unter Kristallisation aus dem Filtrat aus«, Man filtriert das ausgefallene Chlorhydiat ab, wäscht es mit Isopropanol und trocknet es.
Schmelzpunkt 286-287°(Isopropanol)
Berechnet für C29H33N4HCl f Cl"8,20 $ N 3,24 gefunden 8,46 3,27
Die folgenden Substanzen wurden in analoger Weise hergestellt.
Der angegebene Schmelzpunkt (0C) ist derjenige des Chlorhydrats mit Ausnahme der Produkte 33, 34, .35, 39, 47 und 49, welche als freie Bassn isoliert wurden. Die Verbindung 26 wurde sowohl als freie Base wie als Chlorhydrat isoliert.
1 · 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)piperidi)n Schmelzpunkt 283,5-285,5 (Isopropanol). O29H32OlN.HOl
berechnet $ N 3„0 $ Cl" 7,59 $ Cl gesamt 15,20
gefunden
N 3,0 3,04
7.57
15,15
ÜS8SÖ
■■-5- , ■■■■-.
2. 4- (3-Chlor-diphenylme thylen)-1 - (4-t-"butyl-benzyl) -piperidi
Schmelzpunkt 273-2750C (Isopropanol)
G29H52GUUHQl
berechnet JiN 3,00 #01*" 7,59 # Cl gesamt 15,20
gefunden 3,0? 7,54 15,06
3. 4-( 2-Ohlor-diphenylmethylen) -1 - (4-t-buty1-benzy 1) -piperidin Schmelzpunkt 281-2820C (Isopropagol)
C29H32ClK,HOl V
berechnet $ N 3,00 <f> Cl" 7,59 $ Cl gesamt 15,20
gefunden 2,99 7,58 15,02
4. 4- (4~Fluor-diphenylmethylen) -1 - (4-t-butyl-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 276-2780C (Isopropanol) C29H52FH,HCl '
berechnet i>Ή 3,11 $ Cl"" -7,85 $ J 4,22 gefunden 3,04 7,93 3,98
5. 4-(4-Trifluormethyl-diphenylme thylen)-1-(4-t-buty1-be nzy1)-piperidin
Schmelzpunkt 264-2650C (Isopropanol) C50H52F3N.HCl
berechnet # N 2,80 <f* Cl"" 7,09 ί F 11,39
gefunden 2,9θ" 7,04 11,24
6.4-(3-Srifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)-. piperidin
Schmelzpunkt 252-2530O(Isopropanol)
berechnet $ N 2,80 $> Cl" 7,09 ^F 11,39 gefunden 2,80 .7,25 11,32
7. 4-(4-Chlor-4'-fluor-diphenylmethylen)-1-(4-t-buty1-benzyl)-piperidin
Schmelzpunkt 278-2790C (Isopropanol)
berechnet # N 2,89 S* Cl" 7,31 # Cl gesamt 14,62 # F 3,S gefunden ' 2,83 7,12 14,23 4,2C
009350/2189
8. 4-(5,4~Dimethyl-diphenylmethylen .·)-1-(4-t-buty1-bensy1) piperidin
Schmelzpunkt 270-2710C (Isopropanol) O3^57N.HCl berechnet $ N 3,04 #.Cl" 7,70 gefunden 3,04 7,62
9. 4-Diphenylmethylen-1-o-xyIy!-piperidin Schmelzpunkt 257-2580C(Isopropanol)
C26H27N.HCl berechnet % I 3,59 X C gefunden 3,42
9,.09 8,8?
10. 4-Diphenylmethylen-1-m-xyIy!-piperidin Schmelzpunkt 256-2570C (Isopropanol) C26H27N.HC1 berechnet 1» N 3,59 f Cl" 9»O9
gefunden 3,62 9*15
11. 4-(4-Chlor-diphenylme thylen)-1-p-xylyl-piperidin Schmelzpunkt 257-2580C (Methanol)
C26H26C1N.HC1 berechnet 1> N 3,30 * Cl"* 8,35 f cajges. 16,70 gefunden 3,18 8,31 16„35
12. 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-m-xylyl-pipexidia Schmelzpunkt 233-2340C (Isopropanol)
C26H26ClN.HCl berechnet Jt H 3,30 $ Cl"~8,35 $ Cl gesamt gefunden 3,25 8,28
13. 4-Diphenylme thylen-1-(4-me thoxy-bensyl>-piperIiia Schmelzpunkt 271-2720C (Äthanol)
C26H27NO.HCl berechnet % N 3,45 % Cl~ 8,73 gefunden 3,46 i,95
14. 4-Diphenylme thylen-1 - (3-me thoxy-"beiH5yl)-piperidlii Schmelzpunkt 216-217°C (Isopropanol)
C26H27NO.HCl berechnet $ N 3,45 $ 01" 8,73 gefunden 3,49 8a87
15. 4-(2-Chlor-diphenylmethylea)-1-(4-methosf-fe@asjlJ Schmelzpunkt 272-2730C (lthanol)
C26H26ClIO.HCl
berechnet $ 13,18 % 01**3 8905 f> Ol
gefunden
16,
009850/218
16. 4-(3-Ciilor-dipheGylinetiiylen)-1-(4-Hiethoxy-benEyl)~piperidin Schmelzpunkt 253-2540O(Methanol) C26H26C1NO.HC1
berechnet fL N 3,18 t Cl" 8,05 t Cl gesamt 16,10
gefunden 3,24 8,10 16,32
17. 4- (4-Gfalor-diphenylmetliylen)f1-(4-niethoxy-benssyl)-piperiäIn Schmelzpunkt 256-2570C (leopropanol)
C26H26C1NO.HC1 ■ .. . ·
berechnet * N 3,18 1» Cl" 8,05 $ Cl gesamt 16,10 gefundtn 3,08 7,97 15,81
18. 4-(4-Chlor-diphtnylmethylen)-1-(3-methoxy-benj!yl)-piperidin Schmelzpunkt 236-2370C (Methanol) C16H26ClNO-HGl
berechnet % N 3,18 i Cl" 8,05 t Cl gesamt 16,10
gefunden 3,26 7,84 15,63
19· 4- (4-5rifluorme thyl-diphenylme thylen )-1 -(4-me thoxy-benzy 1) piperidin
Schmelzpunkt 257-2580C (leopropanol) C27H26F5NO.HCl
berechnet JfN 2,97 ί Cl"" 7,47 i P 12,02 gefundtn 2,94 7,46 11,75
20. 4-Diphenylmethyltn-1-(4-Chlorbenzyl)-piperidin Schmelzpunkt 264-265°C (leopropanol) C25H24ClN.HCl
berechnet $ N 3,41 i Cl** 8,63 i Cl gesamt 17,26 gefunden ' 3,40 8,74 17,2
21. 4-Diphenylmethylen-1-(4-nitroi.benzyl)-piperidin Schmelzpunkt 256-2570C (isopropanol) C25H24N2O2.HCl berechnet it N 6,65 % Cl" 8,42
gefunden 6,34 8,63
22. 4-Diphenylmethylen-1-(3-nitro-benzyl)-piperidin SchmelEiutfrt 264-2650C (Isopropanol)
berechnet i» N 6,65 J6 Cl" 8,42 gtfundtn 6,36 8,32
00 9850/2189
23. 4-Diphenylmethylen-i-piperonyl-piperidin Schmelzpunkt 265-2670C (Isopropanol) C26H25NO2.HCl berechnet ji N 3,33 1» Cl" 8,44
gefunden 3,38 8,60
24· 4-(4-0hlor-diphenylmethylen)-1-piperonyl-piperidin Schmelzpunkt 283-284°C (Isopropanol) C26H2^ClHO2.HCl
berechnet Jt H 3,08 Ji Cl"" 7,80 . Ji Cl geamt 15,60 gefunden 2,95 7*85 15,95
25· 4-Diphenylmethylen-1'-(2-naphtyl-methyl)-piperidln Schmelzpunkt 280-2810C (leopropanol) C29H27N.HCl berechnet Ji N 3,28 Jt Cl" 8,32 gefundtn 3,12 8,10
26· 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-benzyl-piperidin
Schmelzpunkt der Base 89-900C (Petroläther 40-6O0C) C25H24ClN berechnet JiN 3,75 Jt Cl 9,48 gefunden 3,61 9,18 Schmelzpunkt des Chlorhydrats 268-2690C (Isopropanol)
2524
berechnet Ji N 3,41 # Cl" 8,64 Ji Cl gesamt 17,26 gefundtn 3,34 6,47 16,82
27· 4-(4-t-butyl-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidJ|n Schmelzpunkt 306-3090C (Zersetzung) (Isopropaaol) C33H41M4HCl berechnet f H 2,86 Ji Cl" 7,26 gefunden 2,80 7,21
28, 4-(4-t-butyl-diphenylmethylen)-1-benzyl-piperidin Schmelzpunkt 274-2760C (Isopropanol) C2gH55H.HCl berechnet Ji N 3,24 Jt Cl" 8,24 gefunden 3,10 6,65
19. 4-(4-methyl-diphenylmethylen)-1-(4-t-buty1-benzyl)-piperidii Schmelzpunkt 281-1820C (Ieopropanol) C30H35H-HCl berechnet JiN 3,14 Ji Cl" 7»94 gefunden 3|12 8,08
009 8 50/2189
■.-■■■■ -9- . : - ■■■■ ■ -·■
30* 4-Dipütaylattaylta-1~(4-iiopropyl-totaiyl)-piptrldia Sch*tlapuakt 269-27O0C (lsopropaaol) Ο2θΗ31Ν.Η01 totrtehatt jt I 3,35 Jt.Cl" 8,48 gtiuadta 3,31 8,43
31» 4-DlplitaylMttÄyltii-1-(4-n-btttyl-l»tn*yl)-piperldin Sehatlzpunkt 240-2410C (Itopropanol) C29H35N,HCl fctrtetoatt i I 3,24 + Cl" 8,24 gtfuadta 3,22 8,14
32. 4-(4-Chlor-diplitByl«tthylta)-1-(4-jferopyl-btniyl)-piptrid:Ln SchmelJipunk-fe 249-25O0C (Itopropanol) C28H30ClIi. HOl
bertohatt i H 3,09 i Cl~ 7,83 + Cl .getrat'15,67.
gtfundtn 3,11 7,68 15,34
33. 4-(4-Pluor-dlphtayl»ftiiFlta)-1-(4-n-l)utyl-l)taxyl>-piptyidin
dtr Β»β· 76-770C (Petrolfithtr 40-6O0C) btrtoliatt t H 3,38 3*14,59 gtfuadta 3,43 4,59
34. 4-DipfttaylMttfayltm-1-(4-trlfluor«tthyl-bta*yl)-plptridia Sch«tl*puakt dtr Bait 100-1010O (itirollthtr 40-6O0O) O26H24P5JI bertohii.t i I 3,43 t » 13,98
gtfiamita 3,22 13,84
35. 3«Diphtayl»tthylta-1-(4-ieopropyl-btniyl)piptrldia Schmelzpunkt der B*·· 106-1070O (Ρ·-|Γ0ΐϋίϊ·Γ 40-6O0O) O28H31I Htrteh*·* Jl M 3,6?
gtfuadta 3#51
36. 4-(4-Ciilor-.diphtaylettiiyltB)-1-(4-n-liUtyl-litatyl)-piptri4ia SchMtlipunk-fc 212-ai3°0 (Iaopropanol)
C29H32OlLHCl fetrtthatt Ji I 3,0 i Cl"* 7,60
gtfttldta 2,68 7,42
37# 4-(4-Clilor-dlpiitayl*tthylta)-1-(4-trinutnMtÄyl-»taiyl)-plptrldla Soh»»Hpumkt 24<-247°0 (Iiopropanol)
Jt I 2,92 Jt Cl" 7,42 Jt Cl gtiint 14,84 gtfuadta .2,91 7,44 15,04
009880/2189
38. 4-(4-nuor-4'-trifluorMfkhyl-dipii«njlm*thylon)-1-(4-isoprapyl-beniyl)-piperidin
Sofctttlipuakt 243-2440O (Isopropanol)
C29H29P4LHOl
Htrtchne* * I 2,77 f Cl" 7,03 * V 15,07
gtfunfttn 2,71 1,92 14,85
39. 4-(4-Mtifaoaty-diphtnyl»tihylin)-1-(4-t-butyl-l9tniyl)-pipirldl> SchMtlepumkt der Baa« 102-1039O (Iiopropanol)
C30H35MO btreehnti JtI 3,39 Stftuidtm 3,2·
40. 4-(3-Me-thyl-diphanylMe-thyltn)-1-b«niyl-piperidln Sohmtlspuakt 255-256*0 (Ieopropanol)
O26I27M.HCl btrteiuiit Ϊ 1.359 * Cl" 9,09 gffundtn 3,39 9,08
41· 4-(4-»luor-4iph*nyl«*thyl«n)-1-1)tn8yl-pip«ridin SehMlapuakt 251-2520O (Ieopropanol) O25H24JLHOl btrtchnet f I 3,5$ f 1 4,82 9t Cl" 9,0 !•fuadtn 3,54 4,90 §,81
42· 4-(2-M«1hoiy-diph*nyl»fkhyl«»)-1-(4-t-butyl-btn»yl)-pip*rldj|n
251-2520O (le*propanol) iWcimtt )tl 3,©9 Jt CX" 7,67 fifuadtn 2,98 7,62
43* 4-(4-M#1h»xy-diphfnylm*thyl«n>1-(4-n-butyl-b«n*yl)-piperldU 9olUMliftt»k1 aO2-2O3°0 (IiopyopMtl) 050I35IO#I01 b«r.tbJi·^ f I 3,03 f 01" 7,67 fflfu*«·* 3,02 7,68
44· 4-Dlpkemyl»«1JgratÄ-1(l
2lf-27O#O
tore***»* i I 3,23 f 01~ 8,24 ftfuidt« %3fao 8,23
45. 4-Blpk»mylm«thyl**-1-( SfJuMlspuBkt 2«3-26··θ
O29H31LHOl itrtohnti * I 3,25 * 01" 8,24
3,23 8,09
009850/21M
46. 4-(4i-Chlor-diphenyl«ethylen)-1 -(6-tetretyl-methyl)-piperidin Schmelzpunkt 268-2690C (Isopropanol) . C29H3OC1N.HC1
berechnet jfI 3,01 Jt 01*" 7,71 Ji Cl gesamt 15,42 gefunden 3,03 7,68 15,37
47· 3-Diphenyl«ethylen-1-(4-fluor-btneyl)piptridin Schmelzpunkt der Base 103-1040C (Isopropanol)
C25H24*H Berechnet Ji I 3,91 + P 5,31 gefunden 3,83 5,23
48. 4-(4~Chlor-diphenyVethjrlen)-1-(4-cyano-btnEyl)-piperidin Schmelzpunkt 246-2470C (laopropanol) C26H25GlI2.HOl
berechnet Jt V 6,41 t Cl" 8,14 t Cl geeaat 16,28
6,41 8,15 16,29
49. 4-(3-M«thyl-diphtnylmethyl*n)-1-(4-t-butyl-ben*yl)-piperidin Schmelipunkt der Baet 112-1130O (laopropanol)
C30H35I berechnet Ji I 3,41
gefunden 3,40
50· 4-(4-flttor-4*-trifluormetliyl-dlphenylmethylen)-1-beneylpiptridin
Schjulspunkt 234-2350C (iaopropanol) C26H23G4LHCl berechnet Ji I 3,03 t Cl" 7,67
gefunden 2,89 7,54
51. 4-(4-Trifluor«ethyl-diphenyl»ethylen)1-(5-tetra|rl-Methyl)-piperidin' Schaelapunkt 235-2360O(Methanol)
berechnet > I 2,81 Jf Cl" 7,11 Ji Γ 11,43 gefunden 2,80 7,12 11,26
Beispiel 2
4-(4-Chlor-diphenylee thylen)-1-(4-t-buty1-bentyl)-piperidin
Diese schon in Beispiel 1 beschriebene Verbindung (Produkt 1) wurde gleichfalls folgenderaassen erhalten.
009850/2189
Man erwärmt während θ Stunden auf 120 C eine Mischung aus 18,11 g alpha-(4-Chlor-phenyl)-alpha-phenyl-4-piperidin-methaaol, 14,7 g p-t-butylbenzylbromid und 9,5 g wasserfreies Natriumcarbonat in 45 ml Xylol.
Nach Filtration unter Abtrennung des auegefallenen Natriumbromide und Eindampfung dee -Filtrate unter Vakuum löst man den Rücketand in 1 1 Äthanol· Unter Abkühlung sättigt man die Lösung mit gasförmiger Salzsäure· Nach Stehenlassen über Nacht erwärmt man das Gemisch während 1-2 Stunden unter Rückfluss. Hau verdampft da« Überschüssige Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol um*
Schmelzpunkt des Chlorhydrate: 285,5-285»50C Berechnet für
.HCl Jt H 3,OD Ji Cl*"?,59 Jt Cl gesamt 15,i
gefunden
3,03
7,60
15,2
Sie folgenden Verbindungen wurden gemass Beispiel 2 hergestellt.
2-Diphenylmethylen-1-(4-t-butyl-ben£yl)-piperidin Schmelzpunkt der Base: 191-1930C (Benzol) C29H55N berechnet Jt N 3,54 gefunden 3,50
3-Diphenylmethylen-1-(4-t-butyl-ben«yl)-piperidin Schmelzpunkt 135-1360C
Jt N 3,54 3,58
C29H55N berechnet
gefunden
2-(4-Fluor-diphenylMgthylen)-1-(4-t-butyl-beneyl)-piperidin Schmelzpunkt 198-200 C (fetroläther 40-6O^C) C29H52FN berechnet Jt N 3,36 Jt F 4,59 gefunden 3.28 < 4,42
2-Diphenylmethylen-1-(4-trifluoraethyl-beneyl)piperidin Verwendetee dehydratieierendee Agens: 50jtige Schwefelsäure Schmelzpunkt der Base 116-1770C(Isopropanol) C26H24F5N berechnet Jt I 3,43 Jt F 13,90 gefunden 3,32 13,70
3-Diphenylmethylen-1-(4-n-butyl-benzyl)-piperidin Verwendetes dehydratieierendee Agen·* 50jtige !Schwefelsäure
009850/2189
Schmelzpunkt 191-1920G (leopropanol) C29H33I^HCl berechnet f H 3,24 S* Cl" 8,20 gefunden 3,26 8,03
Zur Ausführung der pharmakologischen Teste wurden folgende erfindungsgenässen Verbindungen benutzt:
A 4-Diphenylmethylen-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin B 4-Diphenylaethylen-1-(4-eethoxy-benzyl)-piperidin
0 4-Diphenylaethylen-1-piperonyl-piperidin
D 4-(4-Pluor-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin S 4-(2-Chlor-diphenylae thylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin F 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)—1-(4-t-butyl-ben«yl)-piperidin G 4-(2-Chlor-diphenyliBethylen)-1-(4-4Bethoxy-benzyl)-piperidin H 4- (4-3?rif luorme thyl-dipheny Ine thylen ) —1 - (4-me thoxy-benzyl) -piperidin
1 4-(4-Chlor-diphenylme thylen)-1-(4-methoxy-benzyl)-piperidin j 4-(4-t-butyl-diphenyljBethylen)-1-(4~t-butyl-benayl)- piperidin
K 4-I>iphenylmethylen-1-(4-n-butyl-benzyl)-piperidin 1 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-ieopropyl-benzyl)-piperidin M 4-(4-i'luor-diphenylmethylen) 1-(4-n-butyl-ben»yl)-piperidin H 4-(4-?luor-4f-trifluor»ethyl-diphenyleethylen)1-(4-isopro-
pyl-benzyl)-piperidin 0 4-(2-Methoxy-diphenylmethyleh)-1-(4-t-butyl-ben»yl)-piperi-
P 4-Diphenylmethylen-1-(4-i8opropyl-ben*yl)-piperidin Q 4-(4-Ghlor-diphenylmethylen)-1-(4-n-butyl-benayl)-piperidin R 4-(4-Chlor-diphtnyl»«thylin>4-i4-t-butyl-ben*yl)-piperidin S 4-(4-Chlor-4 '-fluor-dipiiinyliiethylen)-1-(4-t-butyl-ben*yl)-
piperidin T 4-(4-Trifluoraethyl-diphenylaethylen)-1-(4-t-butyl-ben»yl)- piperidln
■*· AktiTitaten auf dtn Blutkr»i»lauf
Bei« anästhteierttn end künetlichtr Stellung unterworfene» Bw&C wurden die htmodynaeiechen Wirkungen unter den Versuchebedingungen studiert» vie sit τοη WILLENS S. 4 WAUTlBS 1.
«lad.
009350/2189
2027446 welche um die Arterien (E) Minuten erhält •Der Höchst- Mengen > bis 4 • Zum Vergleich gemessene Werte (D) /E)
cerebrale Leistung wurden coronaren (C). , ausgeführt an zwti Hunden, ist 4 mit mjz/k« mit zwei bekannten Verbin- (B) (C) 2 1.5
gemssen, (D) und die Tertebralen Verbindung,unter deren Ein Möglichkeiten τοη C 2 PapaTerin und dem Theophyllin erhalten 5 2 2 2 4
-14- (A), die carotidienisehen (B), der Zirkulation τοη mindestens 20?t Werte angegeben, welche 20 1.5 1 O 2,5
Die cardiale, musculo-cutane und um die Aorta den Höchstwert 2 einer für die Dauer τοη mindestens 20 düngen, nämlich dem 2 2 4 1 1,5
mittels peri-arterleller Sonden gelegt waren· eine Zunahme wert eines Experiments wurden· 2 [Al 3 - 1 2
femoralen Man gibt dazwischenliegenden Produkte 2 1. 1 O 1 2
Arterien, fluss man sind die 2 0 3 4 4 4
X 2 1 4 ' - 1 1
T 2 3 2 O 3 4
A 5 3 3 1 1 4
B 2 1 4 4 3, 5 4
C 1 4 - 3 1, 5 2,5
D 2 1 2 3 O O
B •2 4 O - 2 4
f 2 2 2 - 1 4
2 1 2 - 2 4
2 2 2 - 3 2
H 2 4 2 - 3 3
I 2 3 3 •
J X » Papayerin 3
K X - Theophyllin 4
L 2
M 3
H
O
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-15-II* Antiarythalsche Wirkungen. .
Sie Hunde wurden Mit Pentobarbital auf ifitraperi tone alt· Weg anästhesiert·
Bas Eliktrocardiogramm und der systemische arterielle Brück wurden registriert.
Ouabaine wird auf intravenösem Weg bis zur Erhaltung einer dauernden Arythmie injiziert,welche sich durch eine ventriculare Tachycardia oder häufiger durch miltipit Eitraeyatolen Tentrlcularen Ursprungs äuesert. Mach definitiver Einstellung der Arythmie (Kontrolleeit 30 Hinuten) werden die EU prüfenden Substanzen gleichfalls auf intravenösem Weg injiziert. Bit Rückkehr zu einen auriculartn fiythmus innerhalb von 10 Minuten wird als ein Anzeichen antiarythmischer Wirkung angesehen·
Unter diesen Yersuchsbedingungen wurde die antlarythmlsche Wirkung der folgenden Substanzen bei einer Bosls von 5 mg/kg auf intrartnöBtm Weg bestätigt!
Verbindung S s 2 positire Versuche. Verbindung P t 2 positive Versuche. Dihydrochinidin(Vergleichsprodukt)«3 poeitivt Versuche.
Biese Produkte offenbaren also Möglichkeiten einer antiarythftischen Wirkung bela Hund«
III. Antifai»ta«invtmOgtn
Bie antihistaainlsche Wirkung dieser Produkte wurde beizt Meerschweinchen nach der Methode von BOVBT und STAUB /Ü.E.SocBiol.jai,(1937),5437» itw· abgeändert von S.LEVIS u.a./Irch.Intern.Phariaaood. 109.(1957). 1287 , untersucht«
Dieser Test besteht darin, die Anzahl toxischer Bösen von Histamin (intravenös injiziert) zu bestisaen, welche durch vorhergehende Verabreichung des antihistaainischen Agens neutralisiert werden können. Bie Amplitude und die Bauer der Wirkung werden bewertet.
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Die zu prüfenden Produkte werden auf intravenösem Weg (2,5 »g/kg) oder auf oralem Weg (2,5 MgAg pro Katheder) verabreicht.
Bei den Kontrollen schwankt die Mindestdosis an Histaminchlorhydrat (intravenös verabreicht), welche IOO56 der Meerschweinchen (3OO-4OO g Lebendgewicht) tötet, zwischen 0,4 und 0,5 mg/kg.
In der folgenden Tabelle sind die toxischen Histamindosen, welche nach Verabreichung der. aufgeführten Verbindungen auf intravenösem Weg nach 1, 4, 24 und 48 Stunden neutralisiert werden, angegeben·
Verbindung 1 Stunde 4 Stunden 24 Stunden 48 Stunden
A 1500 800 800 800
D 1000 - UOO >1600
E Θ00 - HOD
F 1000 - 1000 -
K 1400 - 1400 -
L 1000 HOO -
M 1400 - 1200 -
O 1400 - 800 -
P 1400 - 1400 800
R 1200 1800 >2000 >1800
S 100 1400 1000 1000
T < 10 1400 1800 2000
Q 600 _ 1400 ■mm
BIe erfindungsgemässen Verbindungen werden verwendet in der Fora der freien Basen oder der organischen oder anorganischen Salsa alt pharmazeutisch zulässigen Säuren. Sie könne1 Terabreicht werden auf buccalem, rectalem oder parenteralem Vag in Einheitsdosen von 10-50 mg gemäss dem gewählten Weg in Terbindung mit/der Pharmazie üblichen flüssigen oder fasten Exsipientien.
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Claims (1)

  1. Siphenylaethylen-K-benzyl-piperidlne der allgemeinen Pormel (I):
    worin bedeuten:
    A1, I2, k-it Aj, Ac und B unabhängig /rone inander ein Was serstoffatoa oder Halogenatoa, ein Haloacthyl-, Alkyl-, Alkyloxy-, Nitro- Cyano- oder Aminoradikal; jedoch wenn A.· ■ A2 * A^ » A^ = A5 » B = H ist, ist die. Bipjbenylaethylengruppe obligatorisch in der ortho- oder meta-Stellung in Bezug auf das Stickstoffatom dea Piperidinkerns gebunden; ausserdea können A5 und B miteinander ein sweiwertiges Radikal bilden, welches mit seinen zwei Enden an den Benzolkern in ortho-Stellung gebunden ist und welches Radikal gesättigt, ungesättigt oder durch ein oder mehrere Heteroatome, z.B. 0, 9 und M unterbrochen sein kann, undihreAdditioneealie ait pharmazeutisch zulässigen Säuren. .
    2· Verfahren zur Herstellung von Diphenylaethylea-V-benzylpiperidinen geaäs· Anspruch 1, dadurch g β k β η η «ei c h net, dass man ein angeaessen substituierte* Diphenylaethylenpiperidin der Forael (IX) ait einea BenzylderiTat der formel (Hl) in einea inerten iöaungemittel und in Anwesenheit eines SaureakJitptora geaast der Gleichung:
    009850/2189
    (D
    (III)
    worin Aj bia Ae und B die gleiche Bedeutung wi» in Anspruch 1 besitzen und I ein Halogenated oder eine äquivalente reaktionsfähige Gruppe bezeichnet, kondensiert.
    3. Verfahren zur Herstellung der Diphenylmethylen-I-benzylpiperidine gemäss Anspruch 1, dadurch g e k β η η -zeichnet, dass ein angemessen substituiertes alphkfalpha-Diphenyl-piperidin-carbinol der Formel (IV) ■it einem Benzylderivat der formel (III) in einem inerten lösungsmittel und in Anwesenheit eines Säureakzeptors kondensiert» dann das so erhaltene Kondensationsproduktiv) mittels eines dehydratisi-erenden Agens dehydratisiert, um eine erfindungsgemäase Verbindung der Formel (I) gemäss dtr Gleichung:
    (IT)
    OM
    dehydrtttisitrendea
    -H2O zu erhalten worin
    (III)
    OM
    fcie Ar md M die gleiche Bedeutung
    009850/21S9
    —— _19. " 2027U6
    wie in Anspruch 1 haben·
    4. Folgende Verbindungen, welche der in Anspruch 1 gegebenen Formel (I) entsprechen:
    a) 4-Dlphenylmethylen-1-(4-t-butyl-beneyl)-piperidin
    b) 4-(4-Chlor-diphenytaethylen)-1-(4-t-butyl-benEyl)-piperidi
    c) 4-(3-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
    d) 4-(2-Chlor-diphenylBethylen)-1-(4-t-butyl*benByl)-piperldin
    e) 4-(4-Fluor-diphenyl«ethylen)-l-(4-t-butyl-benayl)-piperidin
    f) 4-(4-Trifluor«ethyl-diphenylBiethylen)-1-(4-t-butylbentyl)-piperidin
    I) 4-(3-Trifluoreethyl-diphenylMethylen)-1-.(4-t-butyl-
    benByl)-piperidlA h) 4-(4-Chlor-.4I-fluor-dipiienylaethylen)-1-.(4-t-butyl-
    bemyl)-piperidin i) 4- (3»4-·1«βthyl-diplienylBethyltn)-1 - (4-t-butyl-beneyl)- piperidin
    3) 4-Diphenylmethylen-1-o-xylyl-piperidJLn k) 4-Diphenylaethylen-1-a-xylyl-piperidin 1) 4-(4-Chlor-diphenyl«ethylen)-1-i-xylyl-piperidin α) 4-(4-Chlor-diphenyl«ethyIeη)-1-m-xyIy1-piperidin η) 4-Diphenylmethylen-1-(4-methoxy-benEyl)-piperidin o) 4-DiphenylB6thylen-1-(3-methoxy-ben«yl)-piperidin p) 4-(2-0hlor-diphenyl«ethylen)-1-(4-Methojty-binEyl)- piperidin
    q) 4-(3-Chlor-diphenylBethylen)-1-(4-inethoxy-beneyl)-piperidin
    r| 4-(4-Chlor-diphenyl«ethylen>1-(4-«ethoxy-ben«yl)-piperidin
    s) 4-(4-Chlor-diphenyl«ethylen)-1-(3-methoxy-benEyl)-piperidin
    t) 4-(4-Trifluor«ethyl-diphenylmethylen)-1-(4-eetho3ty-benEyl piperidin
    u) 4-Diphenyl«ethylen-1-(4-'ChlorbenEyl)-piperidin r) 4-Diphenylaethylen-1-(4-nitro-ben«yl)-piperidin
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    2 O 2 7 A A
    w) 4-Mphenylmethylen--1-(3-nitro-ben3yl)-piperidin χ) 4-Diphenylmethylen-i-piperonyl-piperidin
    y) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-piperonyl-piperidin z) 4-Wphenylmethylen-1~(2-naphtyl-methyl)-piperidin ) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)^ -benzyl-piperidin
    ab) 4-(4-t-Butyl-dipheny lme thylen)-1--(4--t~butyl-benzyl)--piperidin
    ac) 4-(4-t-Butyl-diphenylmethylen)i»benzyl-piperidin
    ad) 4-(4-hetnyl-diphenylmethylen)-1-(4-t-buty1-benzy1)-piperidin
    ae) 4-Diphenylmethylen-1-(4-isopropyl-benzyl)-piperidin
    af) 4-IUphenylmethylen-1-(4-n-butyl-benzyl)-pipe,ridin
    ag) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(4-isopropyl-bensyl)-piperidin
    ah) 4-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1-(4-n-butyl--benzyl)-piperidin
    ai) 4-Diphenylmethylen-1~(4-trifluormethyl~l)ensyl)-piperidiia aj) 3-Diphenylmethjrlen-1-(4-isopropyl-benzyl)-piperidin ak) 4-(4rChlor-diphtnylmethylen)-1-(4-n-butylbensyl)-piperidin al) 4-(4-Chlor-dipii@iaQ(f.i.fflethylen)-1-(4-trifluormetliyl=-bengyl)-
    piperidin am) 4-(4-Fluor-4'-trifluormethyl-diphenylm©tiiylen)-1-(4-iso-
    propyl-benzyl)-piperidin an) t*tt*jt* 4-(4-Methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-t-butylbenzyl)-piperidin
    ao) 4-(3-Methyl-diphenylmethylen)-1-benzyl-piperidin ap) 4-(4-Flnor-diphenylmethylen)-1-benzyl-piperidin aq) 4-(2-Methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-t-butyl-bensyl)-
    piperidin ar) 4-(4-Methoxy-diphenylmethylen)-1-(4-n-butyl-benzyl)-piperidin
    as) 4-Diphenylme thylen-1-(5-tetra^l-me thyl)-pipe ridin at) 4-Diphenylmethylen-1-(6-tetralyl-methyl)-piperidin au) 4-(4-Chlor-diphenylmethylen)-1-(6-tetralyl-methyl)-piperidin
    ar) 3-Diphenylmethylen-1-(4-fluor-ben«yl)-piperidin aw) 4-(4-Chlor-diphenylmetiiylen)-1-(4-cyano-benEyl)-piperidin β,χ) 4- (3-Me thy 1-dipheny lme thylen) -1 - (4-t-butyl-ben«y 1) -piperi-l
    din . _ -^-
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    -21-ay) 4— (4-Fluor-4'-trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-benzyl-
    piperidin
    az) 4-(4-Trifluormethyl-diphenylmethylen)-1-(5-t»tralylmethyl)-piperidin
    aaa) 2-Mphenylmethylen-1-(4--t-butyl-benzyl)-piperidin
    aab) 3-Diphenylmethylen-1-(4-t-butyl-benzyl)-piperidin
    aac) 2-(4-Fluor-diphenylmethylen)-1 -(4-t-buty 1-benzy 1 )-piperidin
    aad) 2-Diphenylmethylen-1-(4-trifluormethyl-benzyl)-piperidin
    aae) 3-Diphenylmethylen-1-(4-b-buty1-benzyl)-piperidin.
    5. Feste oder flüssige Arzneimittel für Verwendung auf oralem, rectalem oder parenteralem Weg, welche mindestens ein Diphenylmethylen-N-benzyl-piperidin entsprechend der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel enthalten, in Verbindung mit üblicherweise in der Pharmazie verwendeten Exzipientien.
    6· Feste oder flüssige Arzneimittel zur Verwendung auf oralem, rectalem oder parenteralem Weg-, welche mindestens eines der in Anspruch 4 genannten Diphenylmethylen-N-benzyl-piperidine enthalten, in Verbindung mit üblicher Weise in der Pharmazie verwendeten Exzipientien·
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