DE2022898A1

DE2022898A1 - Verfahren zur Herstellung von sterilem Lecithin

Info

Publication number: DE2022898A1
Application number: DE19702022898
Authority: DE
Inventors: Rudolfo Cilento; Charles Riffkin
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-05-20
Filing date: 1970-05-11
Publication date: 1970-11-26
Also published as: GB1307718A; FR2048443A5; IE34161B1; DE2022898B2; DE2022898C3; IE34161L; JPS4911041B1; CH524318A; US3597456A; NL7007270A

Description

" Verfahren zur Herstellung von sterilem Lecithin "

Priorität: 20, Mai 1969, V.St.A₀, Nr. 826 258

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sterilem Lecithin, bei dem eine Verfärbung des Lecithins verhindert wird«

Lecithin ist eine organische Verbindung aus der Gruppe der Phospholipide uridl wird in der pharmazeutischen Praxis als Dispersionsmittel und als oberflächenaktives Agens verwendet. Wegen seiner "natürlichen" Herkunft wird Lecithin seit vielen Jahren als Dispersionsmittel in sterilen wässrigen Lösungen , von Procain-Penicillin verwendet. Die moderne medizinische Praxis verlangt Injektionen von grossen Dosen Procain-Penicillin, um eine gute therapeutische Wirkung zu erreichen. Wenn ganz fein gemahlenes, festes Penicillin zu einer 50 ^-igen wässrigen Suspension verarbeitet wird, entsteht ein dickflüssiges Gemisch, das nicht aus der Spritze "ausströmt.-« Die Zugabe von relativ kleinen Mengen von sterilem Lecithin verflüssigt dieses Gemisch

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und erlaubt die Injektion von hohen Dosen.

Lecithin ist im Handel als hellgelber oder hell gelbbrauner körniger Feststoff oder in Form verschiedener Lösungen erhältlich. Die Herstellung von sterilem Lecithin stellt in der pharmazeutischen Industrie immer ein Problem dar, insbesondere wenn versucht wird, die ursprüngliche helle Farbe des Produktes zu erhalten. Lecithin unterliegt leicht der Autooxydation und der Zersetzung, wodurch sicia.seine Farbe in unerwünschter Weise ver-

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dunkelt. Es sind verschiedene Verfahren zur ."Sterilisation· von Lecithin bekannt, von denen aber keines voll befriedigende Ergebnisse liefert. Handelsübliches Lecithin kann sterilisiert werden, indem man es in Wasser dispergiert und das Gemisch etwa 30 bis 60 Minuten auf etwa 121⁰C bei etwa 1 atü Wasserdampfdruck in einem Autoklaven erhitzt. Auf diesem Wege -.erhält- man normalerweise steriles Lecithin, -welches jedoch sehr stark dunkel verfärbt ist»

Aufgabe der Erfindung war deshalb, ein Sterilisationsverfahren für Lecithin zu entwickeln, das nicht verfärbtes,helles Lecithin liefert«

Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von sterilem Lecithin durch Sterilisieren von wässrigem Lecithin bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Sterilisation in Gegenwart eines Salzes einer Sauerstoffsäure des Schwefels, in der die Oxydationszahl des Schwefels nicht grosser als +4 ist, vornimmt.

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Wässriges" Lecithin kann in Form einer Dispersion, Suspension oder Emulsion vorliegen. Das Verfahren der Erfindung -"ist auf alle Gemische aus Lecithin und V/asser ohne Rücksicht auf die Lecithinkonzentration anwendbar. Ein "bevorzugtes wässriges Lecithingemisch besteht aus einem Drittel Lecithin und zwei Dritteln Wasser,' da Gemische mit höheren Lecithinkonzentrationen schwerer zu handhaben sind,, während Gemische mit niedrigeren Konzentrationen übermässig grosse Gefässe und" das Erwärmen von übermässiggrossen Wassermengen erforderlich machen« Sauerstoffsäuren des Schwefels, in denen die Oxydationszahl des Schwefels ™ nicht grosser als +4 ist, sind z.B₀ SuIfoxylsäure (HpSO₂), dithionige Säure (H₂S₂O/), schweflige Säure (H₂SO.,) und .-.."■ dischweflige Säure (H₂S₂Oc)O Zur Bestimmung der Oxydationszahl des Schwefels in der Sauerstoffsäure wird dem Wasserdampf die normale Wertigkeit von +1 und dem Sauerstoff die normale-Wertigkeit von -2 zugeordnet. Auf diese Weise errechnet man die Oxydationszahl von Schwefel in SuIfoxylsäure zu +2, in dithioniger Säure zu +3 und in schwefliger Säure und dis'ehwefliger Säure zu .+4* Dagegen erhält man für Schwefel in Schwefelsäure eine | Oxydationszahl von

Es können anorganische Salze, wie Alkali oder Ammoniumsalze, oder organische Salze ; oder Additionsverbindungen, wie Pormylderivate der SuIf oxyl säure, d.h., organische Sulfone, oder Formyl- oder Aeetonylderivate der schwefligen Säure verwendet werden_o ■

Beispiele für anorganische Salze sind: Lithiumsulfit, Natriumsulfit, Kaliumsulfit,, Ammoniumsulfit, Lithium-Iiatriumsulfit, Lithium-Kaliumsulfit, Lithium-Ammqniumsulfit, Natrium-Kalium-

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sulfit, Natrium-Amraoniumsulfit, Kalium-Ammoniumsulfit, Lithiumhydrogensulfit, . Natriumhydrogensulfit, Kaiiumhy.drb'gensulf it, Ammoniumhydrogensulfit, Lithiumdisulfit, Natriumdisulfit, , Kaliumdisulfit, Ammoniumdisulfit, Lithium-Natriumdlsulfit, Lithium-Kaliumdisulfit, Lithium-Ammoniumdisulfit, Natrium-Kaliumdisulfit, -Natrium-Ammoniümdisulfit, Kalium-Ammoniumdisulfit, Lithiumhydrogendisulfit, Natriumhydrogendisulfit, Kaliumhydrogendisulfit, Ammoniumhydrogendisulfit, Lythiumhyposulfit, Natriumhyposulfit, Kaliumhyposulfit5 Ammoniumhyposulfit, Lithium-Natriumhyposulfit, Lithium-Kaliumhyposulfit,' Lithium-Ammoniumhyposulfit, Natrium-Kaliumhyposulfit, Natrium-Ammoniumhyposulfit, Kalium-Ammoniumhyposulfit, Lithiumhydrogenhyposulfit, Natriumhydrogenhyposulfit, Kaliumhydrogenhyposulfit oder Ammoniumhydrogenhyposulfit.

Beispiele für organische Salze sind Formaldehydnatriumsulfoxylat■(Rongalit), Formaldehydnatriumhydrogensulfit, Acetonnatriumhydrogensulfit oder die entsprechenden Lithium-, Kalium oder Ammoniumsalze.

Die Salze der Säuerstoffsäuren des Schwefels werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew,-?£.,■ bezogen auf Lecithin," verwendet. . _:

Bei dem Verfahren der Erfindung liegen die Temperaturen vorzugsweise über 100 C und die Drücke mindestens bei Atmosphärendruck, vorzugsweise darüber. Die obere Grenze der Sterilisationsbedingungen ist durch den¹Zersetzungspunkt von Lecithin gegebene In der Praxis bringt es nur geringen oder gar keinen Vorteil bei Temperaturen oberhalb von 130⁰G oder Drücken von

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mehr als einigen Atmosphären zu arbeiten» Das Lecithin wird im allgemeinen bei diesen erhöhten Drücken und Temperaturen länger als 15 Minuten, vorzugsweise etwa 30 bis 60 Minuten, behandelt.

Das mach dem Verfahren der Erfindung erhaltene sterile Lecithin kann direkt in Lösung oder Dispersion, z.B. bei der Herstellung einer wässrigen Procain-Penicillin-Suspension, verwendet werden. Die sterile Lecithin-Dispersion kann aber auch eingefroren und gefriergetrocknet werden, so dass steriles trockenes Lecithin erhalten werden kann, welches für verschiedene Zwecke in trockenem Zustand verwendet wird. Die Lecithinmenge, die nach diesem Verfahren behandelt werden kann, ist nur durch die Grosse der Anlage begrenzt.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 ^:

In 1 Liter Wasser wurden 10 g Pormaldehydnatriumsulfoxylat gelöst. Diese Lösung wurde zusammen mit 500 g Lecithin in eine 4 Liter-Pyrex-Flasche gegeben,. Die Flasche wurde verschlossen und 1 Stunde in einem Autoklaven auf 121⁰C erhitzt. Anschliessend'wurde, sie aus dem Autoklaven entfernt. Man Hess jetzt die Lecithinlösung abkühlen. Die Farbe der Lecithindlspersion war sehr hell und· für die Herstellung einer wässrigen, sterilen Suspension von Proeain-Penicillin geeignet. Wässrige Suspensionen von Procain-Penicillin, die mit Hilfe des so hergestellten Lecithins bereitet wurden, wurden auf ihre muskelreizende und toxische Wirkung untersucht. Zwischen diesen Präparaten und den entsprechenden Kontrollpräparaten bestand kein wesentlicher Unterschied.

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Beispiel 2 ..-·..

Das vorstehend geschilderte Verfahren wurde wleilearjb.ölt, wobei jedoch kein Formaldehydnatriümsulfoxylat zugesetzt wurde. Die entstandene Lecithindispersion war zwar steril, aber viel dunkler gefärbt und für die Herstellung von wässrigen Procain-Penicillinsuspensionen ungeeignet.

Beispiel 3 ....

500 g Lecithin wurden in eine 4 Liter-Piasehe gegeben und mit 1 Liter einer gekühlten, pyrogenfreien Lösung von 10 g Natriumhydrogensulfit in 1 Liter Wasser versetzt.Das erhaltene Gemisch wurde zur Benetzung des Lecithins 30 Minuten bei Maxiintemperatur .stehengelassen. Das Gefäss wurde dann 30 Minuten in einem Autoklaven auf 121 C erhitzt und dann abgekühlt» Die erhaltene Lecithindispersion glich im Aussehen der nach Beispiel 1 erhaltenen»

Beispiel 4

0,3 g Formaldehydnatriumsulfoxylat wurden in 600 ml Wasser ge- ■ löst und 1 g Oxybenzoesäuremethylester (Methylparaben) wurde als Schutzstoff zugesetzte Anschliessend wurden 10 g Natriumcitrat zugegeben, Schliesslich wurde mit 23 g Lecithin versetzt. Durch Rühren erhielt man eine homogene, weisse Dispersion, die in eine 2 Liter-Flasche gebracht wurde und in einem Autoklaven' 30 Minuten auf 121⁰C erhitzt wurde. Die erhaltene sterile Suspension war immer noch weiss und blieb auch weiss, wenn 500 g steriles Procain-Penicillin G aseptisch zugesetzt wurden,

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Beispiel 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme/ dass man die Flasche beim Entfernen aus dem Autoklaven ζVar etwas abkühlen liess, aber den Inhalt noch warm in" eine Schale aus ' korrosionsbeständigem Stahl goss, zudeckte und einfror. Der Schaleninhalt wurde anschliessend unter vermindertem Druck bei 0,05 Torr gefriergetrocknet. Man erhielt eine poröse, sterile Masse, die sehr hell gefärbt war.

Beispiel 6 ■ ~

Die Lecithindispersion von Beispiel 3 wurde in Schalen gegössen und wie in Beispiel 5 gefriergetrocknet. Man erhielt eine sterile poröse Masse, deren Aussehen der in Beispiel 5 erhaltenen Masse glich.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von sterilem Lecithin durch Sterilisieren von wässrigem Lecithin bei erhöhter Temperatur und unter erhöhtem Druck, d a d u r c h g e k e η'η ζ eic h net, dass man die Sterilisation in Gegenwart eines Salzes einer Sauerstoffsäure des Schwefels, in der die Oxydati onszahl des Schwefels nicht grosser als +4 ist, vornimmt."

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz der SaueTstoffsäure des Schwefels· in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.—^, bezogen auf Lecithin, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge k e η η ζ e i c h'n'e t, dass man als Sauerstoffsäur.e des Schwefels SuIfoxy1säure, dithionige Saure, schweflige Säure oder dischweflige Säure verwendet« .; "

4 ο Verfahren nach Anspruch 3, d a d u r c h g e k e η η zeichnet, dass man ein Salz der Sauerstoffsäure des Schwefels mit einem Alkalimetallion oder dem" Ammonium als Kation verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch g e k e η η -

zeichnet, dass man ein Salz der Säuerstoffsäure des

Schwefels mit einem Sulfit-, Hydrogensulfit-, Bisulfit- oder Hyposulfitanion verwendet.

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6. Verfahren nach Anspruch 3, da d u r c h ge kennze i c h η e t, dass man ein organisches Salz oder eine organische Additionsverbindung der Sauerstoff säure des Schwefels
verwendet. . -

7o Verfahren nach Anspruch 6, d ad u r c h g e k e η η ze i c h η e. t, dass man ein SuIfoxylat, ein Formylderivat der schwefligen Säure oder ein Acetonylderivat der schwefligen Säure verwendet.

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