DE19642255A1 - Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten - Google Patents

Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten

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Ulrich Dr Niewoehner
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Johannes-Peter Dr Stasch
Elisabeth Dr Perzborn
Joachim Dr Huetter
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die neue Verwendung von teilweise bekannten 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl)-kondensierten Pyrazol-Derivaten als Arzneimit­ tel, neue Wirkstoffe, insbesondere ihre Verwendung als Vasodilatoren, gegebenen­ falls in Kombination mit organischen Nitraten und NO-Donoren.
Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte hetaryl)-kondensierte Pyrazol- Derivate die stimulierte Thrombozytenaggregation in vitro inhibieren (vgl. EP- 667 345 A1; C.-C. Wu et al., Br. J. Pharmacol. 1995; 116: 1973-1978; F.-N. Ko et al., Blood 1994; 84: 4226-4233; S.-U. Yu et al., Blood 1996, 87: 3758 -3767).
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß 1-Benzyl-3-(substituierte hetaryl)-kondensierte Pyrazol-Derivate der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy steht,
R2 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5 Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxycarbo­ nyl oder einen Rest der Formel -CH2-OR6 bedeutet,
worin
R6 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
neben ihren schwachen antiaggregatorischen Eigenschaften eine ausgeprägte vasodilatorische Wirkung, insbesondere eine Blutdrucksenkung zeigen. Sie sind somit geeignet zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislauf- Systems, insbesondere zur Behandlung verschiedener Formen der Angina pectoris, des Myokardinfarktes, der Herzinsuffizienz, der Arteriosklerose, Stroke und der Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsge­ mäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfon­ säure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall-oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, wenn sie eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.
Bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy steht,
R2 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5 Wasserstoff Chlor, Carboxyl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxycarbonyl oder einen Rest der Formel -CH2-OR6 bedeutet,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7Wasserstoff Chlor, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alkoxy bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
zur Behandlung von speziellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Besonders bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht,
R2 für einen Rest der Formel
steht,
worin
R5 Wasserstoff, C1-C3-Alkyl oder einen Rest der Formel -CH2-OR6 bedeutet,
worin
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R3 und R4 gemeinsam einen Rest der Formel
bilden,
worin
R7 Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy bedeutet,
und deren isomere Formen und Salze,
zur Behandlung von speziellen Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Stoffe, die in der folgenden Tabelle aufge­ führt sind:
Die bekannten und neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach üblichen Methoden, z. B. gemäß EP-667 345 A1, herge­ stellt werden.
Darüber hinaus umfaßt die Erfindung vorzugsweise auch die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und der neuen Stoffe mit organischen Nitraten und NO-Donoren.
Organische Nitrate und NO-Donoren im Rahmen der Erfindung sind im allge­ meinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre thera­ peutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid (SNP), Nitro­ glycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1 und ähn­ liche Stoffe.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden neuen und bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologi­ sches Wirkspektrum. Sie induzieren z. B. eine Gefäßrelaxation und führen zu einer Blutdrucksenkung und Steigerung des koronaren Blutflusses.
Sie sind somit geeignet zur Verwendung bei der Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems wie beispielsweise der verschiedenen Formen der Angina pectoris, des Myokardinfarktes, der Herzinsuffizienz, der Arteriosklerose, Stroke und der Hypertonie.
Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkung wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen an Zellen vaskulären Usprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO- Donor geprüft. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vor­ kontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an narkotisierten Ratten untersucht.
Stimulation der löslichen Guanylatzyklase in primären Endothelzellen
Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kolla­ genase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert. Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen und in Stimulationspuffer mit oder ohne NO-Donor (Natrium-Nitroprussid, SNP, 1 µM) inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 µM) zu den Zellen pipeffiert. Nach Ende der 10-minütigen Inkubationszeit wurde die Pufferlösung abgesaugt und die Zellen 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurde das intrazelluläre cGMP radioimmunologisch bestimmt.
Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
1,5 mm breite Ringe einer isolierten Kaninchen-Aorta werden einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs- Henseleit-Lösung gebracht. Die Kontraktionskraft wird verstärkt und digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt.
Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 µl.
Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300-350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoral­ arterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substan­ zen werden als Suspension in Tyloselösung mittels Schlundsonde in verschiedenen Dosen oral verabreicht.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder meh­ rere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten phar­ mazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedi­ zin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Ge­ samtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Kör­ pergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Er­ zielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 1-(2-Fluorbenzyl)-3-(5-Hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol
Man suspendiert 0.8 g (2.5 mmol) 1-(2-Fluorbenzyl)-3-(5-formyl-2-furanyl)-indazol in 40 ml Propanol und gibt bei 0°C langsam 0.8 g NaBH4 hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur gibt man die klare Lösung in Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, verdampft im Vakuum und chromatographiert den Rückstand auf Kieselgel mit Toluol/Essigestergemi­ schen als Eluens.
Man erhält 620 mg (77% d. Th.) Kristalle.
Mp. 83°C
Rf (SiO2, Toluol/Essigester 2 : 1): 0.50
Analog wurden hergestellt:

Claims (7)

  2. 1. Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten hetaryl)-kondensierten Pyrazol­ derivaten der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder C1-C3-Alkyl oder C1-C3- Alkoxy steht,
    R2 für einen Rest der Formel
    steht,
    worin
    R5 Wasserstoff, Halogen, Carboxyl, C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alk­ oxycarbonyl oder einen Rest der Formel -CH2-OR6 bedeutet,
    worin
    R6 Wasserstoff oder C1-C3-Alkyl bedeutet,
    R3 und R4 gemeinsam einen Rest der Formel
    bilden,
    worin
    R7 Wasserstoff Halogen, Hydroxy, C1-C3-Alkyl oder C1-C3-Alk­ oxy bedeutet,
    und deren isomere Formen und Salze,
    zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von speziellen Erkran­ kungen des Herz-Kreislaufsystems.
  3. 2. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung der Hyper­ tonie.
  4. 3. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten und NO-Donoren.
  5. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 in Kombination mit organischen Nitraten und NO-Donoren zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauferkran­ kungen.
  6. 5. Neue Verbindungen aus der Gruppe
    1-(2-Fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol,
    1-(4-Fluorbenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol und
    1-(3-Methoxybenzyl)-3-(5-hydroxymethylfuran-2-yl)-indazol.
  7. 6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 5.
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