DE3607382A1 - Anilinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Anilinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3607382A1 DE19863607382 DE3607382A DE3607382A1 DE 3607382 A1 DE3607382 A1 DE 3607382A1 DE 19863607382 DE19863607382 DE 19863607382 DE 3607382 A DE3607382 A DE 3607382A DE 3607382 A1 DE3607382 A1 DE 3607382A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER OR. WERNER KINZEßACH DR. ING. WOLFRAM BÜNtE"(,ee.-;i7·)* 36O 7 38 2
REITSTÖTTER. KINZKBACH ft FARTNW POBTFACH 78Ο. D-6OOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 «3 S3
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: OS21S2O8 ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 βθ 6 3 (OR. Il + III) BAUERSTRASSE 22. D-βΟΟΟ MÜNCHEN
München, 6. März 1986 UNSERE AKTE: OUR REF:
BETREFF: RE
LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, DK-2750 Ballerup
Anilinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
36Ö7382
Μ/27 024
Die Erfindung betrifft Anilinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Human- und Tiermedizin eingesetzt werden.
Kürzlich wurde festgestellt, daß Leukotriene, die aus Arachidonsäure unter Mitwirkung von 5-Lipoxygenase entstehen, bei einer Vielzahl von pathophysiologischen Funktionen eine Rolle spielen. Dazu zählen Bronchokonstriktion, Plasmaexsudation, Coronararterxenspasmen, Leukozytenchemotaxis und neutrophile Degranulation (Übersichtsartikel: J.L. Marx, Science 215 (1982) , 1380-32). Es besteht daher ein beträchtliches Interesse daran, Verbindungen zu entwickeln, die 5-Lipoxygenasen und dadurch die Produktion von Leukotrienen inhibieren, überraschend wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen starke Inhibitoren der Lipoxygenase darstellen, wie dies noch näher erläutert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel I
worin X für O, S, S oder S steht,
(I)
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R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten C.-Cg-Alkyl-, Aryl- oder Ar-C.-C.-alkylrest bedeuten, wobei "Aryl" und "Ar" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bezeichnen und wobei die oben genannten Reste durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein können:
Halogen, Pseudohalogen, wie Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, R-,, R., R1. und R,, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Pseudohalogen, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy stehen, oder
R5 und R6 einen aromatischen Ring bilden, der an den Pyridylring kondensiert ist und der durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein kann: Halogen, Pseudohalogen, wie Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, mit der Maßgabe, daß R1 und R» nicht beide ein Wasserstoffatom bedeuten können und
daß, falls Rc und R, beide ein Chloratom bedeuten und R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 dann keinen n-Propylrest bedeutet.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, worin R5 und Rg einen aromatischen Ring bilden, der an den Pyridinring kondensiert ist, d.h. Verbindungen, die einen Chinolinring oder einen Isochinolinring besitzen. Von diesen Verbindungen sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Reste -NR1R0 und 5*Ί| zl CH0X- in Metastellung
zueinander stehen. Von besonderem Interesse sind solche
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauer-
36Ö7382
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stoff atom bedeutet, der Rest ^T^^cH^X-einen 2-Chinolyl-
ReAN? 2
methoxyrest bedeutet und R1 ein Wasserstoffatom darstellt. '
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Zu diesen Säuren zählen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Maleinsäure.
In einigen Fällen kann es von Vorteil sein, geeignete bioreversible Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen, sogen. "Prodrugs", vorzugsweise Derivate davon. Es handelt sich dabei um Verbindungen, deren physicochemische Eigenschaften verbessert sind. Sie besitzen beispielsweise bei einem physiologischen pH-Wert eine gesteigerte Löslichkeit und/oder werden besser absorbiert.
Solche Derivate sind beispielsweise Ester von N-Hydroxymethylderivaten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese Verbindungen können durch Umsetzung der sekundären Aminfunktion der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Formaldehyd (1,2,3,4) und anschließender Umsetzung mit einer geeigneten sauren Verbindung oder mit aktivierten Derivaten dieser Verbindungen, beispielsweise mit Bisulfit(5), Ν,Ν-Dimethylglycin, N,N-Diethyl-ß-alanin oder Phosphorsäure (6) hergestellt werden. Es können jedoch auch andere geeignete Säuren eingesetzt werden, welche zu bioreversiblen Derivaten mit den gewünschten physico-chemisehen Eigenschaften führen. Man kann sich auch anderer
- '··' "" 5607382
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Methoden bedienen, um die physico-chemischen Eigenschaften und die Löslichkeiten der in Rede stehenden Verbindungen zu verbessern.
Zu den Metaboliten von Arachidonsäure zählen Prostaglandine und Leukotriene. Beide dieser Metabolitengruppen spielen bei der Pathophysiologie von inflammatorischen und allergischen Reaktionen eine wichtige Rolle. Viele Inhibitoren der Prostaglandinsynthese sind bekannt und werden als antiinflammatorische Mittel (7) eingesetzt. Derzeit sind jedoch verhältnismäßig wenig Inhibitoren der Leukotriensynthese bekannt (8). Diese können im allgemeinen nicht klinisch eingesetzt werden. Die erste Stufe bei der biochemischen Synthese aller Leukotriene ist die Peroxidation des Kohlenstoffatoms in 5-Stellung der Arachidonsäure. Diese Reaktion wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase katalysiert, das hauptsächlich in Leukozyten zu finden ist. Leukotrien B. ist eine derjenigen
(1) R.G. Kallen und W.P. Jencke, J. Biol. Chem., 241, 5864 (1966).
(2) CJ. Martin und M.A. Marini, J. Biol. Chem., 242, 5736 (1967).
(3) M. Levy und D.E. Silberman, J. Biol. Chem., 118, 723 (1937).
(4) S. Lewin und D.A. Humphany, J. Chem. Soc. B, 1966, 210.
(5) B.C. Jain, B.H. Iyer und P.C. Guha (Indian Inst.Sei.,
Bangalore). Science and Culture 11, 568-9 (1946). 30
(6) S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan und V.J.Stella,
J. Pharm.Sci., 73(8), 1068-1073 (1985) ff.
(7) R.J. Flower, S. Moncada und J.R. Vane in The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ed. A.G.Gilman, L.S.Goodmann und A.Gilman), S. 682-728, Macmillan, New Yokr (1980).
(8) M.A. Bray, A.W.Ford-Hutchinson und M.J.H.Smith, in SRS-A and Leukotrienes (Ed. P.J.Piper), S.253, Wiley, New York (1981)
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Substanzen, die polymorphkernige Leukozyten chemisch am stärksten anlockt. Diese Verbindung bewirkt gleichzeitig eine Aggregation und Degranulation dieser inflammatorischen Zellen. Diese Verbindung stellt somit ein wirksames pro-inflammatorisches Hormon dar. Die Leukotriene C., D4 und E4 stellen zusammen dasjenige Agens dar, das zuvor als "slow-reacting substance of anaphylaxis" (SRS-A) bezeichnet wurde. Dieses Agens ist um drei Größenordnungen wirksamer als Histamin beim Verursachen von Bronchokonstriktionen und reguliert ferner die mikrovaskuläre Kontraktibilität und Permeabilität der weichen Muskulatur. Es handelt sich dabei um einen Mediator, der asthmatische, allergische und inflammatorisehe Reaktionen hervorruft.
Die Inhibierung von 5-Lipoxygenase bewirkt somit eine Abnahme der Produktion aller dieser inflammatorisehen und allergischen Mediatoren. Dies ist von großer klinischer Bedeutung, da spezifische Inhibitoren von 5-Lipoxygenase von beträchtlichem Interesse sind bei der Therapie von Asthma, Allergie, rheumatoider Arthritis, Arteriosklerosis, Psoriasis und anderen proliferativen Hautstörungen, ulcerativer Kolitis und anderen chronisehen inflammatorischen Zuständen, Vasospasmen, die mit Angina pectoris assoziiert sind, usw.. Die Identifizierung spezifischer Inhibitoren von 5-Lipoxygenase stellt somit einen neuen Weg dar, der bei der Behandlung verschiedener klinischer Störungen weite Anwendung findet.
Wie oben bereits ausgeführt ist, wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen 5-Lipoxygenase spezifisch inhibieren.
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin-
χ -.. ■*. - J607382 Μ/27 024
düngen wurde sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. Das folgende Verfahren wurde angewandt/ um die 5-Lipoxygenase-Aktivität in vitro zu untersuchen: Peritonealzellen von Ratten wurden erhalten, indem anästhetisierten Ratten 10 ml einer "Hank's balanced salt solution" (GIBCO), Kat. Nr. 4025, USA, die 12,5 ü/ml Natriumheparin (Leo, Dänemark) enthielt, i.p. injiziert wurde. Die erhaltene Zellsuspension, die hauptsächlich Makrophagen enthielt, wurde in ein Teströhrchen überführt und zweimal mittels Zentrifugieren (200 g, 10 min) gewaschen und resuspendiert in "Hank's blanced salt solution", die 0,5% Rinderserumalbumin (Sigma Chem. Co., USA) enthielt. Die Zellen von 6 Ratten wurden schließlich in "Hank's balanced salt solution" resuspendiert, die
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5 uCi (1- C) Arachidonsäure (The Radiochemical Centre, Amersham, U.K.) enthielt. Anschließend wurde 90 min bei 300C inkubiert. Dies führt dazu, daß die Phospholipide der Zellmembran markiert werden, da radioaktive Arachidonsäure in die 2-Stellung der Glycerineinheit eingeführt wurde. Durch zweimaliges Waschen (wie oben beschrieben) wurde überschüssige Arachidonsäure dann entfernt. Die Zellen wurden dann schließlich in derselben Lösung resuspendiert (10 Zellen/ml). 475 μΐ dieser Zeilsuspension wurden dann 5 min mit entweder 5 μΐ DMSO (Kontrollröhrchen) oder mit 5 μΐ einer Lösung des Wirkstoffs in DMSO bei 37°C preinkubiert. Dann wurden 20 ul einer Mischung aus gleichen Volumen Calcium Ionophor A 23187, 10~4M in Ethanol (Calbiochem, USA) und 0,4 M CaCl- in Wasser hinzugegeben. Die endgültige Konzentration an l·- 23187 betrug dann 2x10 M, und an Ca 8 mM. Nach fünfminütigem Inkubieren der Röhrchen wurden diese in ein Eisbad überführt und 10 min bei 3 000 g (4 C) zentrifugiert. Ein Aliquot der überstehenden Flüssigkeit
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wurde mittels Flüssigkeitsszintillations-Spektrometrie ausgezählt, um die durch A 23187 in Gegenwart der Wirkstoffe induzierte Freisetzung der Gesamtradioaktivität zu bestimmen. Eine Abnahme der Radioaktivität-Freisetzung wurde als Anzeichen einer Phospholipase A„-Inhibierung angesehen. Die überstehende Flüssigkeit wurde dann zweimal mit 2 ml Ethylacetat extrahiert, mit 1 N HCl auf pH 3 eingestellt und wiederum mit 2 χ 2 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Methanol wieder gelöst und mittels eines
TM
Desage Autospotter auf eine mit Silikagel beschichtete Dünnschichtplatte aufgetragen, die mit einer polaren Konzentrationszone (Merck Art. 11798, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland) ausgestattet war. Die Platten wurden in der organischen Schicht einer Lösungsmittelmischung aus Ethylacetat/Essigsäure/Isooctan/Wasser (55:10:25:50) entwickelt. Radioaktive Flecken wurden mittels Autoradiographie (AFGA-GEVAERT, Osray-RPI Röntgenfilm, Belgien) detektiert. Die durch die Wirkstoffe induzierten Veränderungen des Metabolismus von Arachidonsäure wurden mittels eines Laser-Densitometers (LKB,
mw
Ultroscan 2202, Bromma, Schweden) quantifiziert, das mit einem Integrationscomputer (SP 4100, Spectra-Physics, San Jose, Ca., USA) verbunden war.
Diese Zellen produzierten meßbare Mengen an radioaktivem 6-Ketoprostaglandin F.. , Thromboxan B-, Prostaglandin D3, Hydroxyheptadecatriensäure (HHT) (bei allen handelt es sich um Cyclooxygenaseprodukte ), 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrien B. (bei beiden handelt es sich um 5-Lipoxygenaseprodukte ).
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Wurde OT 3447 (Beispiel 2C) in Endkonzentrationen von 10 M zu der oben beschriebenen Reaktionsmischung hinzugefügt, dann wurde eine signifikante und spezifische Abnahme der Produktion von Leukotrien B. und 5-HETE festgestellt. Die Synthese der Cyclooxygenaseprodukte HHT, Prostaglandin D„, Thromboxan B2 und 6-Ketoprostaglandin F.. wurde nicht beeinflußt. Die Synthese von 6-Ketoprostaglandin F1 , des stabilen Metaboliten von Prostacyclin, wurde beschleunigt. Dieses Muster für die Aktivität eines Wirkstoffes deutet auf eine wirkliche spezifische 5-Lipoxygenase-Inhibierung hin.
Zwei in vivo-Methoden wurden eingesetzt, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nach oraler oder parenteraler Verabreichung an Versuchstiere hinsichtlich der Freisetzung von Leukotrienen zu untersuchen. Bei der ersten Methode wurde Calcium Ionophor A 23187 in die Peritonealhöhle nebennierenexstirpierter und anästhesierter Ratten injiziert. 5 min später wurde die Höhle gewaschen und die Leukotriene wurden mit Ethanol extrahiert und wiederum in Wasser oder Puffer gelöst. Die durch A 23187 freigesetzte Menge an Leukotrien D. wurde mit einem Bioassay bestimmt, wobei die Kontraktion eines isolierten Ileum-Streifens von Meerschweinchen als Indikator eingesetzt wurde. Die Leukotriene C. und B- wurden mit Hilfe im Handel erhältlicher Radioimmunoassays (New England Nuclear, Dreieich, BRD bzw. The Radiochemical Centre, Amersham, U.K.) vermessen. Alle drei Assays zeigten, daß die Bildung von Leukotrienen nach Verabreichung von OT 3447 (Beispiel 2C) vor der intraperitonealen Injektion von A 23187 wesentlich inhibiert wurde.
Die andere Methode wurde eingesetzt, um ein weiteres
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physiologisches Phänomen der Leukotrienfreisetzung in den Lungen, nämlich einen Asthmaanfall, zu untersuchen. Auf Eialbumin hypersensitive Meerschweinchen wurden anästhesiert und mit einem konstanten Luftvolumen gemäß dem Verfahren von Konzett-Rössler mechanisch beatmet. Die Tiere wurden mit Mepyramin, Indomethacin und Propranolol vorbehandelt, um eine Wechselwirkung mit einer endogenen Produktion von Histamin sowie Prostaglandinen bzw. mit ß-adrenergen Mechanismen zu vermeiden. Als Challenge wurde dann Eialbumin intravenös den Tieren injiziert. Die Zunahme des Luftwegewiderstandes wurde mittels des respiratorischen Overflows bestimmt. Die Vorbehandlung der Tiere mit OT 3447 (Beispiel 2C) reduzierte die asthmatische Reaktion signifikant. Dies zeigt den klinisch wertvollen Effekt an, der dadurch erzielt werden kann, daß die endogene Freisetzung von Leukotrienen durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen inhibiert wird.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen außerdem über einen weiteren Wirkungsmechanismus. Sie inhibieren nicht nur die Leukotriensynthese, sondern antagonisieren auch die durch Leukotriene vermittelten Effekte im Rezeptorbereich. Dieser Doppelmechanismus ist von großem Interesse bei der Verhinderung von durch Leukotriene vermittelten Reaktionen.
Leukotrien-Antagonisten kann man identifizieren, indem man die Kontraktionen untersucht, die durch Zugabe von reinem Leukotrien D. bei Ileum-Streifen (in physiologischen Pufferlösungen suspendiert) hervorgerufen werden. Die Ileum-Streifen sind mit einem isotonischen Übermittler verbunden. Die Kontraktionen werden kontinuierlich mit
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einem Mehrkanalaufzeichner aufgenommen.
Vor der Zugabe von Leukotrien D. werden Atropin und indomethacin zum Puffer gegeben, um jeden cholinergen oder Prostaglandin-vermittelten kontraktilen Effekt zu blockieren. Diejenigen Verbindungen, die darauf untersucht wurden, ob sie Leukotrien-Antagonisten darstellen, wurden in DimethylsuIf oxid (DMSO) gelöst und 2 min vor der Zu-
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gäbe von Leukotrien D. (10 M; Endkonzentration) zum Organbad gegeben. Die Endkonzentration an DMSO betrug 0,1%; es handelt sich dabei um eine Konzentration, von der gezeigt werden konnte, daß sie das Ansprechen des !5 Ileums auf Leukotrien D. nicht beeinflußt. Die zu testenden Verbindungen wurden in verschiedenen Konzentrationen hinzugegeben. Oft wurde bei einer Konzentration von 10 M begonnen; anschließend wurde im Fall eines Antagonismus die Konzentration erniedrigt.
Wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Zugabe von Leukotrien D. zum Ileum-Präparat hinzugefügt, dann konnte eine signifikante Inhibierung der spezifischen, durch Leukotrien D.-induzierten Kontraktionen beobachtet werden. In verschiedenen Fällen trat diese Inhibierung bei Konzentrationen auf, die im submikromolaren Bereich lagen, z.B. bei den Verbindungen der Beispiele 39, 11 (Teil A), 11 (Teil C), 18, 23, 22 und 78 (Teil C).
Andererseits wurden durch Histamin (10 M) induzierte Kontraktionen durch diese Verbindungen selbst in mikromolaren Konzentrationen nicht inhibiert.
Produkte, die durch das Enzym gebildet werden, welches für die erste Stufe bei der Leukotriensynthese verant-
yi 36073S2
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wortlich ist, d.h. 5-Lipoxygenase, die wahrscheinlich das Target-Enzym der erfindungsgemäßen Verbindungen darstellt, spielen als Mediatoren der Degranulation von Mastzellen eine wichtige Rolle. Eine dieser Wirkungen der Degranulation von Mastzellen ist die Freisetzung von Histamin. Somit können 5-Lipoxygenase-Inhibitoren die Histaminfreisetzung von Mastzellen unterdrücken.
Um diese Möglichkeit zu untersuchen, wurden Zellen untersucht, die beim Waschen der Peritonealhöhle von Ratten erhalten wurden. Diese Ausspülungen enthalten hauptsächlich Makrophagen und Mastzellen. Die Mastzellen wurden mit IgE-Antikörpern für Eialbumin passiv sensitiviert/ und dann mit einer Challenge des Antigens, Eialbumin, behandelt, um die Histaminfreisetzung zu induzieren. In alternativer Weise wurden nicht-sensitivierte Mastzellen einem Ionophor, Verbindung 48/80* ausgesetzt, welches eine Freisetzung von Histamin unabhängig von immunologischen Mechanismen induziert. Das nach der Degranulation der peritonealen Mastzellen in das Medium freigesetzte Histamin wurde fluormetrisch bestimmt.
Verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Histaminfreisetzung aus Mastzellen (vgl. die nachstehende Tabelle I) .
* (Kondensationsprodukt von N-Methy1-p-methoxyphenethyl-
amin mit Formaldehyd)
35
M/27
TABELLE I
Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Freisetzung von Histamin aus peritonealen Mastzellen von Ratten
Verbindung*
von Beispiel		 Teil C Inhibierung
von Histamin		 (%) der Freisetzung
, induziert durch
Antigen Verbindung 48/80
10, 51 19
39 100 95
38 91 85
22 Teil C 100 75
68 Teil C 45 17
78, 96 95
79, 100 95
70 100 45
77 100 92
66 100 65
*Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10 um eingesetzt.
Es bestand eine Tendenz dahingehend, daß die durch das Antigen induzierte Histaminfreisetzung stärker inhibiert wird als das bei der Verbindung 48/80 der Fall war. Dies steht im Einklang mit der angenommenen Rolle der 5-Lipoxygenaseprodukte bei der immunologisch vermittelten Degranulation von Mastzellen. Die gemachten Beobachtungen sind ein weiterer Beleg für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Unterdrückung anaphylaktischer Reaktionen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Bei einer erfindungsgemäßen Ausführungsform setzt man ein Amin der folgenden allgemeinen Formel II
R6*5
I ihCH2x
10 ^N/
worin R.,, R., R5, Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
15
R2Y (III)
worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellt, und der Rest Y in der Lage ist, eine gute austretende Gruppe zu bilden und somit beispielsweise für ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, wobei jedoch auch andere austretende Gruppen ebenso gut eingesetzt werden können, wie eine Alkylsulfatgruppe, eine Chlorsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfitgruppe, eine Mono- oder Dialkylphosphatgruppe oder eine Nitratgruppe, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durch. Dazu zählen beispielsweise Methanol, Ethanol, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel einsetzen. Die Umsetzung führt man bei Raumtemperatür bis zur Temperatur des Siedepunktes des eingesetzten
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Lösungsmittels durch. In einigen Fällen kann es jedoch zweckmäßig sein, die Reaktionsmischung in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel III unter Raumtemperatur zu kühlen. Die Umsetzung führt man zweckmäßigerweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin, Natriummethanolat oder Natriumethanolat, oder in Gegenwart einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetallhydrogencarbonat durch, wobei es jedoch auch möglich ist, andere Basen einzusetzen. Die rohen Reaktionsprodukte der Formel I filtriert man ab, gegebenenfalls nach Verdünnen mit beispielsweise Wasser, oder extrahiert man aus der Reaktionsmischung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Dichlormethan oder Chloroform. Die Produkte reinigt man beispielsweise durch Umkristallisation oder chromatographisch, gegebenenfalls nach überführung in die Salze mit geeigneten, wie oben definierten anorganischen oder organischen Säuren.
Bei einer weiteren Ausführungsform überführt man ein Amin der allgemeinen Formel II in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, mittels einer reduktiven Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzen mit einer Carbonylverbindung der Formel IV
R7
C=O (IV)
worin R_, R0 und die Carbonylfunktion zusammen einen Substituenten R0 mit den oben angegebenen Bedeutungen
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darstellen können, und durch anschließende Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder durch Reduktion mittels beispielsweise eines Alkalimetallborhydrids. Die Hydrierung oder die Reduktion kann man gewünschtenfalls gleichzeitig mit der Umsetzung mit der Carbonylverbindung durchführen, d.h. daß man die Zwischenverbindung, eine sogen. Schiffsche Base, nicht isoliert.
Die Umsetzung führt man in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel durch, beispielsweise in Methanol oder Ethanol. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel einsetzen. Die Umsetzung führt man vorzugsweise bei Raumtemperatur durch, jedoch ist es in einigen Fällen zweckmäßig, die Reaktionsmischung unter Raumtemperatur abzukühlen oder die Reaktionsmischung über Raumtemperatur bis zur Temperatur des Siedepunkts des eingesetzten Lösungsmittels in Abhängigkeit von der Art der eingesetzten Reaktanten der Formeln II und IV zu erhitzen. Die Produkte werden dann wie oben beschrieben isoliert und gereinigt.
Wünscht man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herzustellen, worin R1 einen anderen Rest als einen Wasserstoffrest bedeutet, dann alkyliert man die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R1Y (V)
worin R1 und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei R1 jedoch kein Wasserstoffatom darstellen kann. Die
»607-38-2
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dabei gewählten Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen entsprechen vorzugsweise den oben beschriebenen. 5 Die Substituenten R1 und R2 kann man gleichzeitig einführen, beispielsweise falls R1 = R~ ist. Besitzen R1 und R- jedoch unterschiedliche Bedeutungen, dann kann man die Umsetzung durchführen, ohne das monoalkylierte Zwischenprodukt zu isolieren.
Bei einer weiteren Ausführungsform setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
worin R1, R~, R^ und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII) 30
worin R5, Rg und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I um. 35
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Das Lösungsmittel und die Reaktionsbedingungen entsprechen dabei demjenigen bzw. denjenigen, die für die oben beschriebene Alkylierung der Amine der Formel II gewählt wurden. Man kann jedoch auch andere Lösungsmittel und/oder andere Reaktionsbedingungen zur Anwendung bringen in Abhängigkeit von der Art der umzusetzenden Verbindungen der Formeln VII und VIII.
Eine weitere Ausführungsform ist im nachstehenden Reaktionsschema gezeigt:
Oxidation
Dabei steht η für 1 oder 2 und R1, R-, R3, R., R5 und R, besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
Enthalten die Reste
, Rc oder R, Substi-
tuenten, die bei den oben erwähnten Bedingungen reagie ren können, dann schützt man die Reste R.., R-, R3, R., R5 oder Rg vor der Umsetzung in üblicher Weise und ent fernt danach die Schutzgruppen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische
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Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Diese Mittel sind nützlich bei der Behandlung von Asthma, Allergien, rheumatoider Arthritis, Arteriosclerosis, Psoriasis und anderen proliferativen Hautstörungen, ulcerativer Kolitis und anderen inflaminator ischen Zuständen, Vasospasmen usw..
Die erforderliche Menge der Verbindung der allgemeinen Formel I (im folgenden als Wirkstoff bezeichnet) zur Erzielung des gewünschten Effekts hängt natürlich von der eingesetzten Verbindung, der Verabreichungsart und dem behandelten Säugetier ab. Bei einem Säugetier (Mensch und Tier), das unter einer wie oben definierten Entzündung leidet, verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zweckmäßigerweise in einer Dosis von 0,5 - 100 mg/kg Körpergewicht. Die am meisten bevorzugte Dosis beträgt 0,5 - 50 mg/kg Körpergewicht, beispielsweise 5-25 mg/kg, die ein- oder mehrmals täglich verabreicht wird.
Im Fall der Behandlung oder Prophylaxe von inflammatorischen Zuständen der Luftwege verabreicht man 1 μg bis so mg der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I pro kg Körpergewicht. Die am meisten bevorzugte Dosis beträgt 1 ng bis 10 mg/kg Körpergewicht des Säugetiers, beispielsweise 1 ng bis 5 mg/kg.
Obwohl es möglich ist, einen Wirkstoff allein in Substanzform zu verabreichen, ist es jedoch bevorzugt, diesen Wirkstoff in Form einer pharmazeutischen Formulierung bereitzustellen. Der Wirkstoff macht vorzugsweise 0,1 - 100 Gew.-% der Formulierung aus. Die Dosiseinheiten der Formulierung enthalten zweckmäßigerweise 0,1 mg bis
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1 g des Wirkstoffs. Für eine topische Anwendung macht der Wirkstoff vorzugsweise 1-2 Gew.-% der Formulierung aus. Es ist jedoch auch möglich, daß der Wirkstoff bis zu 10% Gewicht/Gewicht ausmacht. Für die nasale oder bukkale Verabreichung geeignete Formulierungen (beispielsweise die nachstehend beschriebenen selbstaustreibenden, Pulver abgebenden Formulierungen) können 0,1 - 20% Gew./Gew. und beispielsweise etwa 2 % Gew./Gew. an Wirkstoff aufweisen.
Der Ausdruck "Dosiseinheit" bezeichnet eine einzelne Dosis, die an einen Patienten verabreicht werden kann und die ohne Schwierigkeiten gehandhabt und verpackt werden kann. Diese Dosis stellt eine physikalisch und chemisch stabile Dosiseinheit dar, die entweder den Wirkstoff als solchen oder eine Mischung davon mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen, die sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin Anwendung finden können, weisen einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür und gewünschtenfalls einem oder mehreren anderen therapeutischen Bestandteil(en) auf. Der oder die Träger müssen in dem Sinne "verträglich" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und beim Empfänger keine nachteiligen Wirkungen hervorrufen.
Die Formulierungen können oral, ophthalmologisch, rektal, parenteral (einschließlich subkutan, intramuskulär und intravenös), intra-artikulär, topisch, nasal oder bukkal verabreicht werden.
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Die Formulierungen liegen zweckmäßigerweise in Form einer Dosierungseinheit vor und können nach jedem bekannten Verfahren hergestellt werden. Bei allen Verfahren wird der Wirkstoff mit dem Träger zusammengebracht, der ein oder mehrere Hilfsmittel darstellt. Die Formulierungen werden im allgemeinen hergestellt, indem der Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger (oder mit beiden) gleichmäßig und gründlich vermengt wird. Anschließend wird die Formulierung erforderlichenfalls in die gewünschte Form gebracht.
Die für eine orale Verabreichung geeigneten erfindungsgemäßen Formulierungen können als diskrete Einheiten, wie Kapseln, Sachets, Tabletten oder Pastillen, vorliegen, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten. Die Formulierungen können ferner in Form eines Pulvers oder von Kügelchen sowie in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit vorliegen. Sie können auch als Öl-in-Wasser-Emulsion oder als Wasser-in-öl-Emulsion vorliegen. Der Wirkstoff kann ferner in Bolus-, Elektuarium- oder Pastenform verabreicht werden.
Die Tabletten kann man herstellen, indem man den Wirkstoff gewünschtenfalls mit einem oder mehreren Hilfsmitteln komprimiert oder formt. Komprimierte Tabletten kann man herstellen, indem man den Wirkstoff in einer geeigneten Maschine in frei-fließender Form, beispielsweise als Pulver oder Kügelchen, gewünschtenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder einem Dispergiermittel komprimiert. Geformte Tabletten kann
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man durch Formen in einer geeigneten Maschine einer Mischung des gepulverten Wirkstoffs und eines geeigneten
Trägers herstellen, der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist.
Für eine rektale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Suppositorien vorliegen, denen der Wirkstoff und ein Träger, beispielsweise Kakaobutter, einverleibt sind. Diese Formulierungen können auch als Einlauf verabreicht werden.
Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten zweckmäßigerweise ein steriles öliges oder
wäßriges Präparat des Wirkstoffs, das vorzugsweise mit
dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
Zur intra-artikulären Verabreichung geeignete Formulierungen können als steriles wäßriges Präparat des Wirkstoffs vorliegen, der in mikrokristalliner Form, beispielsweise in Form einer wäßrigen mikrokristallinen
Suspension vorliegt. Liposom-Formulierungen oder bioabbaubare Polymersysteme können ebenfalls eingesetzt werden, um den Wirkstoff sowohl für intra-artikuläre als auch
ophthalmologische Verabreichung bereitzustellen.
Zu den für eine topische Verabreichung geeignete Formulierungen zählen flüssige oder semi-flüssige Präparate, wie Einreibemittel, Lotionen, Applikationen; öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie Cremes, Salben oder
Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie Tropfen.
Für eine ophthalmologische Verabreichung stellt man den Wirkstoff beispielsweise in Form wäßriger Augentropfen, beispielsweise als eine 0,1 - 1,0%ige Lösung bereit.
rf ■'»■ » -3*0738-2 M/27 024
Zu den in die Nase oder den Mundraum zu verabreichendem Formulierungen zählen Pulver/ selbstaustreibende Formulierungen und Sprayformulierungen, wie Aerosole und Zerstäuber. Nach der Abgabe besitzen die Formulierungen vorzugsweise eine Partikelgröße von 10 - 100 um.
Derartige Formulierungen liegen vorzugsweise als feinzerkleinertes Pulver zur Verabreichung in die Lungen vor, das aus einer Pulverinhalationsvorrichtung abgegeben wird. Diese Formulierungen können auch als selbstaustreibende, Pulver ergebende Formulierungen vorliegen, wobei der Wirkstoff als feinzerkleinertes Pulver vorliegt und bis zu 99,9% Gew./Gew. der Formulierung ausmacht. Im Fall von selbstaustreibenden Lösung- und Sprayformulierungen kann dieser Effekt entweder durch Einsatz eines Ventils mit den gewünschten Spraycharakteristika (d.h. das Ventil ist in der Lage, einen Spray mit der gewünschten Partikelgröße zu produzieren) oder durch Einverleibung des Wirkstoffs in Form eines suspendierten Pulvers in Partikel mit kontrollierter Größe erzielt werden. Diese selbstaustreibenden Formulierungen können entweder Pulver abgebende Formulierungen oder Formulierungen sein, die den Wirkstoff als Tröpfchen einer Lösung oder einer Suspension abgeben.
Die selbstaustreibenden, Pulver abgebenden Formulierungen weisen vorzugsweise dispergierte Partikel der Wirkstoffe und ein flüssiges Treibmittel mit einem Siedepunkt unter 18°C bei Atmosphärendruck auf. Das flüssige Treibmittel kann jedes für eine medizinische Verabreichung geeignete, bekannte Treibmittel sein und kann ein oder mehrere Niedrigalkylkohlenwasserstoffe oder halogenierte Niedrigalky!kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon enthalten.
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Chlorierte und fluorierte Niedrigalkylkohlenwasserstoffe sind insbesonders bevorzugt. Im allgemeinen macht das Treibmittel 50 - 99,9% Gew./Gew. der Formulierung aus, während der Wirkstoff 0,1 - 20% Gew./Gew., beispielsweise etwa 2% Gew./Gew. der Formulierung ausmacht.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger solcher selbstaustreibenden Formulierungen kann neben dem Treibmittel andere Bestandteile enthalten, insbesonders ein grenzflächenaktives Mittel, ein festes Verdünnungsmittel oder beides. Die Anwesenheit von grenzflächenaktiven Mitteln ist wünschenswert, da sie eine Agglomeration der Wirkstoffpartikel verhindern und den Wirkstoff in Suspension halten. Insbesonders von Nutzen sind flüssige nichtionische grenzflächenaktive Mittel und feste anionische grenzflächenaktive Mittel sowie die Mischungen davon. Geeignete flüssige nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel sind Ester und partielle Ester von Fettsäuren mit aliphatischen Polyalkoholen, beispielsweise Sorbitanmonooleat und Sorbitantrioleat, die unter den Handelsbezeichnungen "Span 80" und "Span 85" im Handel erhältlich sind. Das flüssige nicht-ionische grenzflächenaktive Mittel kann 0,01 - 20% Gew./Gew. der Formulierung ausmachen, vorzugsweise unter 1% Gew./Gew. der Formulierung. Geeignete feste anionische grenzflächenaktive Mittel sind Alkalimetall-, Ammonium- und Aminsalze von Dialkylsulfosuccinat, wobei die Alkylgruppen 4-12 Kohlenstoffatome besitzen. Die festen anionischen grenzflächenaktiven Mittel können 0,01 - 20% Gew./Gew. der Formulierung und vorzugsweise weniger als 1% Gew./Gew. der Zusammensetzung ausmachen. Feste Verdünnungsmittel werden vorteilhafterweise solchen selbstaustreibenden Formulierungen einverleibt, bei denen die Dichte des Wirkstoffs
ρ ■ ·· ■ 3β07 3
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wesentlich von der Dichte des Treibmittels abweicht. Sie dienen ferner dazu, den Wirkstoff in Suspension zu halten. Das feste Verdünnungsmittel liegt in Form eines feinen Pulvers vor, dessen Partikelgröße vorzugsweise die gleiche Größenordnung besitzt wie die der Partikel des Wirkstoffs. Geeignete feste Verdünnungsmittel sind Natriumchlorid, Natriumsulfat und Zuckerverbindungen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch in Form einer selbstaustreibenden Formulierung vorliegen, bei der der Wirkstoff in Lösung vorliegt. Derartige selbstaustreibende Formulierungen können den Wirkstoff, ein Treibmittel und ein Co-Lösungsmittel sowie vorteilhafterweise ein Antioxidans enthalten. Bei dem Treibmittel handelt es sich um eines oder mehrere der oben genannten Mittel. Die Co-Lösungsmittel wählt man nach ihrer Löslichkeit im Treibmittel und ihrer Fähigkeit zum Lösen des Wirkstoffes aus. Man setzt dabei solche Co-Lösungsmittel ein, welche die oben genannten Eigenschaften aufweisen und dabei den niedrigsten Siedepunkt besitzen. Zu den geeigneten Co-Lösungsmitteln zählen Niedrigalkylalkohole und Ether sowie Mischungen davon.
Das Co-Lösungsmittel kann 5 - 40% Gew./Gew. der Formulierung und vorzugsweise weniger als 20% Gew./Gew. der Formulierung ausmachen. Die Antioxidantien können derartigen Lösungs-Formulierungen einverleibt werden, um die Zersetzung des Wirkstoffs zu verhindern. Es handelt sich dabei zweckmäßigerweise um Alkalimetallascorbate oder -bisulfite. Sie sind vorzugsweise in einer Menge von bis zu 0,25% Gew./Gew. der Formulierung vorhanden.
Derartige selbstaustreibende Formulierungen können auf übliche Weise hergestellt werden. Beispielsweise ver-
mischt man den Wirkstoff, der entweder in Form von Partikeln (wie oben definiert), die in einer geeigneten Flüssigkeit suspendiert sind, vorliegt oder in einem geeigneten Co-Lösungsmittel gelöst ist (bis zu 20 % Gew./VoI), mit den anderen Bestandteilen eines pharmazeutisch verträglichen Trägers. Man kühlt die erhaltene Mischung ab, gibt in einen in geeigneter Weise gekühlten Behälter und fügt das Treibmittel in flüssiger Form zu. Anschließend verschließt man den Behälter. In alternativer Weise kann man derartige selbstaustreibende Formulierungen herstellen, indem man den Wirkstoff in Partikelform (wie oben definiert) oder als 2 - 20% Gew./Vol. alkoholische oder wäßrige Lösung zusammen mit den übrigen Bestandteilen des pharmazeutisch verträglichen Trägers vermischt, welche nicht das Treibmittel ausmachen. Die erhaltene Mischung gibt man anschließend gewünschtenfalls mit etwas Treibmittel in einen geeigneten Behälter und injiziert dann das Treibmittel bei Raumtemperatur durch ein Ventil unter Druck in den Behälter. Das Ventil stellt dabei einen Teil des Behälters dar und dient zur Abgabe der Formulierung aus dem Behälter. Gewünschtenfalls entfernt man die Luft zu einem geeigneten Zeitpunkt bei der Herstellung der selbstaustreibenden Formulierung aus dem Behälter. Ein für eine solche selbstaustreibende Formulierung geeigneter Behälter ist zweckmäßigerweise mit einem von Hand betätigbaren Ventil ausgestattet und besteht aus Aluminium, rostfreiem Stahl oder verstärktem Glas. Das Ventil sollte die Formulierung als Spray mit der gewünschten Partikelgröße (wie zuvor definiert) abgeben. Vorteilhafterweise setzt man ein Ventil ein, das bei jeder Betätigung eine bestimmte Menge der Formulierung abgibt, beispielsweise 50 - 100 μΐ der Formulierung bei jeder Abgabe.
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Die erfindungsgemäßen Formulierungen können auch als wäßrige oder verdünnte alkoholische Lösung, gewünschtenfalls als sterile Lösung, des Wirkstoffs vorliegen, die in einem Vernebelungsapparat oder einem Zerstäuber eingesetzt wird. Dabei wird mit Hilfe eines beschleunigten Luftstromes ein feiner Nebel produziert, der aus kleinen Tröpfchen der Lösung besteht. Eine derartige Formulierung kann auch einen Puffer und ein grenzflächenaktives Mittel sowie ferner ein Konservierungsmittel, beispielsweise Methylhydroxybenzoat, enthalten.
Andere für eine nasale Verabreichung geeignete Formulierungen enthalten ein feines Pulver mit einer Partikelgröße von 10 - 100 um. Dieses Pulver wird verabreicht, indem man es "schnupft", d.h. man zieht das dicht an die Nase gehaltene Pulver aus einem Behälter durch rasches Einatmen in den Nasenraum.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können neben den zuvor genannten Bestandteilen auch ein oder mehrere weitere(s) Bestandteile enthalten. Dazu zählen beispielsweise: Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel, z.B. Methylhydroxybenzoat (einschließlich Antioxidantien) und Emulgatoren.
Die Mittel können ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten, die üblicherweise bei der Behandlung der oben genannten pathologischen Zustände eingesetzt werden. Dazu zählen beispielsweise Glucocorticoide, Antihistamin«, anticholinerge Mittel, Methylxanthinen, ß-adrenerge Mittel, Salicylate, Indomethacin, Flufenamat, Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penicillamin, Seruechloesterin-reduzierende
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Mittel/ Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyridin (Salazopyrin).
5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einem erwachsenen Patienten, der unter den oben erwähnten Erkrankungen leidet, in einer täglichen Dosis von 0,1 mg bis 7 000 mg, vorzugsweise von 35-3 500 mg, verabreicht. In der Veterinärmedizin beträgt die entsprechende tägliche Dosis 0,5 - 100 mg/kg Körpergewicht.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
15
Beispiel 1
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Eine Mischung aus 4-Acetaminophenol (30,5 g), 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (40 g), Kaliumcarbonat (85 g) und Dimethylformamid (400 ml) rührt man bei Raumtemperatür etwa 20 h und anschließend 3 - 4 h bei 60 - 800C. Man verdünnt die erhaltene Mischung mit Wasser, um das Produkt auszufällen, das man abfiltriert, mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Eine analytisch reine Probe besitzt einen Schmp. von 165 - 167°C.
B. 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin
Eine Mischung aus 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid (40 g), 4 N Chlorwasserstoffsäure (400 ml) und Ethanol (100 ml) erhitzt man 3 h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen neutralisiert man die erhaltene Lösung mit einer Natrium-
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hydroxidlösung bis zu einem pH = 8, worauf das Produkt ausfällt, das man abfiltriert, mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Man erhält ein Hydrat mit einem Schmp. von 130 - 1310C.
C. 4—(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Zu einer Lösung von Natriummethoxid (hergestellt aus 2,3 g Natrium) in Methanol (30 ml) gibt man 4-(4·- Pyridylmethoxy)-anilin (4,0 g) und anschließend p-Formaldehyd (0,85 g). Man rührt die Mischung 5 h bei Raumtemperatur. Dann gibt man Natriumborhydrid (0,7 g) zu und rührt die Mischung weitere 12h bei Raumtemperatur und erhitzt schließlich 1 h am Rückfluß. Man gibt dann eine 2 N Natriumhydroxidlösung (30 ml) zu, erhitzt die Mischung 2 h am Rückfluß, kühlt und extrahiert zweimal mit Ethylacetat. Den Extrakt engt man ein und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Aceton/Wasser, wobei man
die Titelverbindung mit einem Schmp. von 129 - 1310C erhält.
Beispiel 2
4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 4-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1, Teil A, ersetzt jedoch 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Tite !verbindung.
B. 4-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschrie-
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benen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy) -acetanilid durch 4-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 72 - 75°C.
C. 4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschrie-1^ benen Arbeitsweise, ersetzt medoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung, die man zweckmäßigerweise als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 2120C isoliert.
B e i s ρ i e 1 3
4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 4-(2'-Pyricylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
und erhält so die Titelverbindung.
25
B. 4-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 4-(2'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung in Form eines öls.
C. 4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschrie-
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benen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 135 - 137°C, die man weiterhin als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 187 - 1890C isolieren kann.
Beispiel 4
3-(4·-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 3-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetamxnophenol durch 3-Acetaminophenol und erhält so die Titelverbindung.
B. 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 114 - 116°C.
C. 3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so
die Titelverbindung, die man als Hemihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 211 - 2140C isoliert.
36 07 3 B M/27 024
Beispiel 5
3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 5
A. 3-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 3-Acetaminophenol sowie 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung.
B. 3-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 99 - 1000C.
C. 3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 179 - 182°C isoliert.
Beispiel
30
3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 3-(2'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch
IfQr
χ Μ/27 024
3-Acetaminophenol und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 160 - 163°C.
B. 3-(21-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährtgemäßt der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-(2'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält die Titelverbindung als Dihydrat mit einem Schmp. von 960C-
C. 3-(2·-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(21-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält die Titelverbindung, die man als Dihydrochlorid mit einem
Schmp. von 195 - 1980C isoliert.
20
Beispiel 7
2-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 2-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenöl durch
2-Acetaminophenol und erhält so die Titelverbindung. 30
B. 2-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-
acetanilid durch 2-(4'Pyridylmethoxy)-acetanilid und er-35
hält so die Titelverbindung.
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C. 2-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 8
2-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 2-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2-Acetaminophenol und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung.
B. 2-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 2-(3'-Pyridylmethoxy)-acetanilid und er-
hält so die Titelverbindung.
C. 2-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebe-
nen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-30
anilin durch 2-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
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Beispiel 9
2-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 5
A. 2- (2'-Pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2-Acetaminophenol sowie 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung.
B. 2-(2'-Pyridlymethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 2-(2·-Pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung.
C. 2-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4·-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin und erhält so
die Titelverbindung.
25
Beispiel "\0_
4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
A. 4-(2'-Chinolylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 2-Chlorinethylchinolin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 178 - 1800C.
M/27 024
B. 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 132 - 133°C.
C. 4-(2·-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin und erhält so
die Titelverbindung, die man als Hemihydrat des Dihydro-15
Chlorids mit einem Schmp. von 225°C isoliert.
Beispiel 1_1_
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
A. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch
3-Acetaminophenol sowie 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung als Trihydrat mit einem Schmp. von 160 - 162°C.
B. 3-(21-Chinolylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung als Dihydrat mit einem
Schmp. von 980C.
M/27 024
C. 3- (2' -Chinolylmethoxy) -N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4*-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3 —{2'-Chinolylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung, die man als Hemihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 2270C isoliert.
Beispiel 12
2-Chlor-4- (4 ' -pyridylmethoxy) -N-methylanilin
A. 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy) -acetanilid 15
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 3-Chlor-4-acetaminophenol und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 126 - 128°C.
B. 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid ^° und erhält so die Ti tel verbindung mit einem Schmp. von 120 - 121°C.
C. 2-Chlor-4-(4 ' -pyridylmethoxy) -N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschrie-30
benen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
M/27 024
Beispiel 13
3-Chlor-4-(4·-pyridylmethoxy)-N-methylanilin 5
A. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch jQ 2-Chlor-4-acetaminophenol und erhält so die Titelverbindung.
B. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4·-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung als Dihydrat mit einem Schmp. von 94 - 960C.
C. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und
erhält so die Tite1verbindung.
25
Beispiel 14
2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
A. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2,3-Dichlor-4-acetaminophenol und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 159 - 1610C.
M/27 024
B. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschrie- ° benen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 123 - 1240C.
C. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 160 - 162°C.
Beispiel 15
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N,N-dimethylanilin
Zu einer Lösung von 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (10,0 g; hergestellt wie in Beispiel 1, Teil B, beschrieben) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (50 ml) gibt man Natriumhydrogencarbonat (12,5 g) und anschließend Methyljodid (14,2 g) und rührt die Mischung 12 h bei Raumtemperatur. Man präzipitiert das Produkt, indem man mit etwa 500 ml Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert, mit Wasser wäscht und an der Luft trocknet. Nach ümkristallisation aus Ethanol/Wasser besitzt die erhaltene Verbindung einen Schmp. von 123 - 125°C.
M/27 024
Beispiel λβ_
4-(3'-Pyridylmethoxy)-Ν,Ν-dimethylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 4, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 211 - 213°C isoliert.
Beispiel 17
2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-Ν,Ν-dimethylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 14, Teil B) und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 95 - 96°C.
Beispiel 18
3-(21-Chinolylmethoxy)-Ν,Ν-dimethylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 155°C isoliert.
M/27 024
Beispiel 19
3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin 5
Zu einer gekühlten Lösung von 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (2,0 g; 10 mMol, hergestellt gemäß Beispiel 4, Teil B) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (10 ml) gibt man Natriumhydrogencarbonat (2,5 g) und anschließend Methyljodid (1/41 g; 10 mMol) und rührt die Mischung etwa 6 h bei -5 bis -100C. Man fällt das Produkt aus, indem man mit etwa 50 ml Wasser verdünnt. Das Produkt filtriert man ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Nach ümkristallisation aus Ethanol/Wasser erhält man die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 4, Teil C, hergestellten Verbindung identisch (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm) ist.
Beispiel 20
4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 10, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 10, Teil C, erhaltenen Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm) .
Beispiel 21
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Ar-
A1 36Ö7382
Μ/27 024
beitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 11, Teil C, hergestellten Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
Beispiel 22
4-(21-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
Zu einer Lösung von 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (2,5 g; 10 mMol; hergestellt gemäß Beispiel 10, Teil B) in Hexamethylphosphorsäuretriamid (12,5 ml) gibt man Natriumhydrogencarbonat (3,5 g) und anschließend n-Butyljodid (2,ο g; 11 mMol) und rührt die Mischung etwa 24 h bei Raumtemperatur. Das Produkt fällt man durch Verdünnen mit etwa 150 ml Wasser aus und filtriert es ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Man löst das Produkt in 25 ml Ethanol und gibt einen Überschuß 6 N ethanolischer Chlorwasserstoffsäure zu, um das Dihydrochlorid der Verbindung auszufällen, das man als Hydrat mit einem Schmp. von 225°C erhält.
Beispiel 23
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin 30
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) und erhält so die Titelverbindung als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 2180C.
36Ö7382 M/27 024
Beispiel 24
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 5
Eine Mischung aus 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilinhydrat (3,3 g; hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil B), n-Butanal (1,1 g), Natriumacetat (1,5 g) und Ethanol (40 ml) hydriert man in Gegenwart von PtO2 (5= mg). Nach etwa 3 - 5 h ist die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert worden und die Aufnahme wird vernachlässigbar. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Das zurückbleibende Material verteilt man zwischen Wasser und Ethylacetat. Man trennt die organisehe Schicht ab, trocknet sie und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Produkt reinigt man chromatographisch (SiO-, Diethylether) und erhält nach Behandlung mit ethanolischer Chlorwasserstoffsäure analog der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise die Titelverbindung als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 2340C.
Beispiel 25
4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 25
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 2, Teil B) und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 81 - 82°C.
Μ/27 024
Beispiel 26
4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 3, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 209 - 21O0C isoliert.
Beispiel 27
3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 4, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 165°C isoliert.
Beispiel 28
3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 5, Teil B) und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 46 - 480C.
36Ö7382
" " 36Ö
M/27 024
Beispiel 29
2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 14, Teil B) und erhält so die Tite!verbindung mit einem Schmp. von 80 - 820C.
Beispiel 30
4-(2·-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2·-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 10, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 22 hergestellten Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
Beispiel 31
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 23 hergestellten Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
M/27 024
Beispiel 32
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 97 - 98°C.
Beispiel 33
4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 2, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 88 - 9O0C.
Beispiel 34
4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 25
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 3, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 109 - 1100C.
st
" 36Ö7382 M/27 024
Beispiel 35
3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 4, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 85 - 87°C.
Beispiel 36
3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(3'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 5, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung, die man als Dihydrochlorid mit einem Schmp. von 2000C isoliert.
Beispiel 37
2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 14, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 119 - 1200C.
εε
Μ/27 024
Beispiel 38
4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 10, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 96 - 98°C.
Beispiel 39
1^ 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) sowie n-Butanal durch Benzaldehyd und erhält so die Titelverbindung, die man als Hemihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 2120C isoliert.
Beispiel 40
3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Eine Mischung aus 3—(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (2,0 g; hergestellt gemäß Beispiel 4, Teil B), Benzaldehyd (1,6 g) und Methanol (25 ml) rührt man 20 h bei Raumtemperatur und erhitzt man dann eine weitere Stunde am Rückfluß. Nach Abkühlen gibt man Natriumborhydrid (2,0 g) portionsweise innerhalb eines Zeitraums von 1 h zu und hält dabei die Temperatur der Reaktionsmischung durch Kühlen von außen zwischen 15°C und 200C. Man rührt die Mischung weitere 5 h
M/27 024
bei Raumtemperatur, gibt dann einen Überschuß 4 N Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zu und rührt die angesäuerte Mischung weitere 16-2Oh bei Raumtemperatur. Man extrahiert die erhaltene Mischung mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten Extrakte und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Produkt kristallisiert man aus Ethanol/Wasser um und erhält die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 35 erhaltenen Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünn sch ichtchr oma tograinm) .
Beispiel 41
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 11, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die man als Hemihydrat des Dihydrochlorids isoliert und die mit der gemäß Beispiel 39 hergestellten Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschicht tchromatogramm).
Beispiel 42
4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4 0 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(2'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 3, Teil B) und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 34 hergestellten Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
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Beispiel 43
3-(4'-Pyridylmethoxy)-N-(3"-chlorbenzyl)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch Benzaldehyd durch 3-Chlorbenzaldehyd und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 44
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-(4"-methoxybenzyl)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4·-Pyridylmethoxy)-anilin durch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin (hergestellt gemäß Beispiel 1, Teil B) sowie Benzaldehyd durch 4-Methoxybenzaldehyd und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 45
2,5-Dichlor-4-(2'-pyridylmethylthio)-N-methylanilin
A. 2,5-Dichlor-4-(2'-pyridylmethylthio)-anilin
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 2,5-Dichlor-4-mercaptoanilin (2,5 g) in einer 2 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) gibt man bei 15 - 200C während eines Zeitraums von 30 min 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
(2,1 g) portionsweise zu. Man rührt die Mischung dann 30
eine weitere Stunde bei Raumtemperatur, filtriert das präzipitierte Produkt anschließend ab, wäscht es mit Wasser und trocknet es an der Luft. Nach Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser erhält man die Titelverbindung
mit einem Schmp. von 105 - 1060C.
35
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B. 2,S-Dichlor-4-(2'-pyridylmethylthio)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,5-Dichlor-4-(2'-pyridylmethylthio)-anilin und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 94 - 96°C.
Beispiel 46
2/5-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-N-methylanilin
A. 2,5-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin 15
Man verfährt gemäß der in Beispiel 45, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 2-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von
136 - 1380C.
B. 2,5-Dichlor-4- (3' -pyridylmethylthio) - N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,5-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 47
2,5-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-N-ethylanilin
A. 2,5-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol
'36Ü73B2
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durch 2,5-Dichlor-4-mercaptoanilin und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 133 - 135°C. 5
B. 2,5-Dichlor-4-(4 ' -pyridylinethylthio) -N-ethylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(2'-Chinolylmethoxy)anilin durch 2,5-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-anilin sowie n-butyljodid durch Ethyljodid und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 48
15
2,6-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-N-isopropylanilin
A. 2,6-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2,6-Dichlor-4-mercaptoanilin und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 88 - 890C.
B. 2,6-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-N-isopropylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin durch 2,6-Dichlor-4-(4'-pyridylmethylthio)-anilin sowie n-butyljodid durch Isopropylbromid und erhält so die Titelverbindung.
ir
M/27 024
Beispiel 49
2,6-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-N-benzylanilin 5
A. 2,6-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4 5, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 2,5-Dichlor-4-mercaptoanilin durch 2,6-dichlor-4-mercaptoanilin sowie 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 9 7°C.
B. 2,6-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-N-benzylanilin 15
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,6-Dichlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 50
2,6-Dichlor-4-(2'-chinolylmethylthio)-N-(2"-methylbenzyl)-anilin
A. 2,6-Dichlor-4-(2'-chinolylmethylthio)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2,6-Dichlor-4-mercaptoanilin sowie 4-Chlormethylpyridinhydrochlorid durch 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 115 - 117°C.
B. 2,6-Dichlor-4-(2'-chinolylmethylthio)-N-(2"-methylbenzyl)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Ar-
U
μ 36Ό7382
M/27 024
beitsweise, ersetzt jedoch3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2,6-Dichlor-4-(2'-chinolylmethylthio)-anilin sowie Benzaldehyd durch 2-Methy!benzaldehyd und erhält so die Titelverb indung.
Beispiel 51
3-Chlor-4-(3·-pyridylmethylthio)-N-methylanilin
A. 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin
Zu einer Lösung von 4,4'-Diamino-2/2'-dichlordiphenyldisulfid (3/2 g) in 20 ml Dimethylformamid gibt man 4/0 g Natriumdithionit und rührt die Mischung 5-10 min bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man 8,4 g Kaliumcarbonat und dann 3,3 g 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid zu und rührt die Mischung etwa 20 h bei Raumtemperatur. o Man verdünnt die Reaktionsmischung dann mit etwa 100 ml Wasser und extrahiert das präzipitierte Material zweimal mit Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten Extrakte, engt im Vakuum ein und reinigt das erhaltene Produkt chromatographisch (SiO2, Ethylacetat)/ wobei man die Titelverbindung mit einem Schmp. von 101 - 1030C erhält.
B. 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
te
j M/27 024
B e i s ρ i e 1 52
3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfinyl)-N-methylanilin 5
A. 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfinyl)-anilin
Zu einer gerührten Mischung von 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin (3,8 g; 15 mMol; hergestellt gemäß Beispiel 51, Teil A) in 60 ml Chloroform gibt man während 15-30 min bei 5 - 1O0C 3-Chlorperbenzoesäure (2,7 g) portionsweise zu. Man rührt eine weitere Stunde, wäscht die erhaltene Lösung dann zweimal mit einer Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser, trocknet anschließend und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Pro-
dukt kristallisiert man aus Ethanol/Wasser um und erhält so die Titelverbindung.
B. 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfinyl)-N-methylanilin
2Q Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfinyl)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 53
3-Chlor-4-(3'-pyridylmethy1sulfonyl)-N-benzylanilin
A. 2-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfonyl)-anilin
Zu einer gerührten Lösung von 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylthio)-anilin (3,8 g; 15 mMol; hergestellt gemäß Beispiel 51, Teil A) in 75 ml Eisessig gibt man bei Raumtemperatur Wasserstoffperoxid (4,0 ml; 3 0% in Wasser) während 1 h tropfenweise zu. Man rührt die Mischung 20 h bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit etwa 300 ml
y 36Ό73Ό2
Μ/27 024
Wasser, um das Reaktionsprodukt auszufällen. Dieses filtriert man ab, wäscht es mit Wasser und kristallisiert es aus Ethanol/Wasser um, wobei man die Titelverbindung erhält.
B. 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfonyl)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-Chlor-4-(3'-pyridylmethylsulfonyl)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Beispiel 54
4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Eine Mischung von 4-Hydroxy-N-methylanilin (3,5 g), 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid (4,3 g) , Kaliumcarbonat (4,2 g) und Dimethylformamid (100 ml) rührt man 20 h bei 80 - 1000C und gießt sie dann in etwa 4 00 ml Eiswasser. Man löst das präzipitierte Reaktionsprodukt in Ethylacetat, rührt die Lösung etwa 2 h mit einer Mischung aus Aktivkohle und SiO2, filtriert, trocknet und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Material löst man in 30 ml Ethanol und gibt einen Überschuß 6 N ethanolischer Chlorwasserstoffsäure zu, um das Dihydrochlorid der Titelverbindung auszufällen. Man erhält die Verbindung als Hemihydrat, die mit der gemäß Beispiel 10, Teil C, erhaltenen Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
·· ·;' "361373-82 M/27 024
Beispiel 55
4-(4'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid durch 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 1, Teil C, erhaltenen Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
Beispiel 56
4-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid durch 3-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 2, Teil C, erhaltenen Verbindung identisch ist (IR, Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
Beispiel 57
4-(2'-Pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 2-Chlormethylchinolin-hydro-Chlorid durch 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 3, Teil C, hergestellten Verbindung identisch ist (IR,
Elementaranalyse, Dünnschichtchromatogramm).
y 36Ή73Ϊ2
Μ/27 024
Beispiel 58
2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin 5
A. 2,3-Dichlor-4-methoxy-N-n-butylanilin
Eine Mischung aus 2,3-Dichlor-4-methoxyanilin (19,2 g) , n-Butylbromid (22,0 g), Natriumhydrogencarbonat (40 g)
und Methylcellosolve (350 ml) rührt man etwa 48 h bei 10
95 - 1000C. Man filtriert die abgekühlte Mischung und
engt das Filtrat im Vakuum ein. Man wäscht das zurückbleibende Material mit Wasser und kristallisiert es anschließend aus Ethanol um, wobei man die Titelverbindung mit einem Schmp. von 47 - 490C erhält. 15
B. 2,3-Dichlor-4-hydroxy-N-n-butylanilin
Zu einer gerührten Lösung von 2,3-Dichlor-4-methoxy-N-nbutylanilin (8,5 g) in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (80 ml) gibt man wasserfreies Aluminiumchlorid (8,5 g) und erhitzt die Mischung etwa 40 h am Rückfluß. Man gießt die erhaltene Mischung in etwa 500 ml Eis/Wasser und extrahiert das präzipitierte Material zweimal mit Methylenchlorid. Man trocknet die vereinigten Extrakte und engt im Vakuum ein, wobei man die Titelverbindung als schweres Öl erhält.
C. 2,3-Dichlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-n-butylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Hydroxy-N-methylanilin durch ^O 2,3-Dichlor-4-hydroxy-N-n-butylanilin sowie 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid durch 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung, die mit der gemäß Beispiel 29 erhaltenen Verbindung identisch ist
(IR, Elementaranalyse, Dünnschichttchromatogramm) . 35
36107382
M/27
Beispiele 59-65
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise und setzt in geeigneter Weise substituierte Alkylhalogenide ein, wobei man die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Verbindungen erhält.
TABELLE II
NH-R,
Beispiel
Nr.		 Rl Schmelz
punkt		 Bemerkungen
59 CH2CH2N(C2H5J2 2170C 3 HCl, H2O
60 CH2(CH2J5-N(CO)2-C6H4 112-1140C
61 CH2CH2N(CH3)2 2720C 3 HCl, 2 H2O
62 CH2CH2CH2N(CH3J2 21O0C 3 HCl, H2O
63 CH2CH2OH 2210C 2 HCl
64 CH2CH2COOC2H5 193-1950C 2 HCl, 0,5 H2O
65 CH2CH2COOH 159-161°C
36Ü73B2
M/27 024
Beispiel 6_6_
4-(2*-Chinolylmethoxy)-N-1"-(6"-amino-n-hexyl)-anilin 5
Zu einer gerührten Lösung von 4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-1"-(6"-phthaloyl-n-hexyl)-anilin (1,05 g; hergestellt gemäß Beispiel 60) in einer Mischung aus Isopropanol (25 ml) und Waser (4 ml) gibt man Natriumborhydrid (0,44 g) und rührt die erhaltene Lösung etwa 16 h bei Raumtemperatur. Anschließend gibt man Essigsäure (2,3 ml) vorsichtig zu und erhitzt die Mischung 2 h am Rückfluß. Nach Zugabe von 4 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) engt man die Lösung ein und kristallisiert das erhaltene Präzipitat aus Ethanol. Nach ümkristallisation aus Ethanol erhält man die Titelverbindung als Hydrat des Trihydrochlorids mit einem Schmp. von 2240C.
3eispiel 67
2-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin durch 2-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin sowie n-Butyljodid durch Benzylbromid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 84 - 85°C.
Beispiel 68
3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(2'-Chinolylmethoxy)-anilin durch 3-2'-(Pyridylmethoxy)-anilin sowie n-Butyljodid
36Ü7382
M/27
durch Benzylbromid und erhält so die Titelverbindung als Dihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 161 - 163°C.
B e i s ρ i- e 1 e
69 -
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, wobei man geeignete Ausgangsverbindungen einsetzt, und erhält so die in der nachstehenden Tabelle III aufgeführten Verbindungen.
TABELLE III
-f~\-n
Beispiel
Nr.		 Rl Schmelz-
punkt		 Bemerkungen 2 HCl H2O
69 CH2CH3 2450C 2 HCl
70 CH2CH2CH3 2400C 2 HCl
71 CH(CH3J2 24O0C 2 HCl H2O
72 (CH2)^CH3 200-2020C 2 HCl 1,5 H2O
73 (CH2)5CH3 198-2000C 2 HCl
74 Cyclohexyl 2080C 2 HCl
75 CH2CH2COOC2H5 13O0C 2 HCl
76 CH2CH2COOH 21O0C
36Ü7382
Μ/27 024
Beispiel 77
4-(2'-Chinolylmethoxy) -Ν,Ν-di-n-propylanilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 22 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch n-Butyljodid durch n-Propyljodid und führt die Umsetzung etwa 48 h bei 600C unter Verwendung eines Überschusses an n-Propyljodid durch. Man erhält so die Titelverbindung als Hemihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 216°C.
Beispiel 78
2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
A. 2-Chlor-4-(2'-pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A/ beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol
durch 2-Chlor-4-hydroxyacetanilid und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 126 - 1280C,
B. 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 2-Chlor-4-(4·-pyridylmethoxy)-anilid und erhält so die Titel verbindung mit einem Schmp. von 120 - 1210C.
C. 2-Chlor-4-(4 ' -pyridylmethoxy) -N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4 0 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung als Hydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 2340C.
T-tr
M/27 024
Beispiel 79
3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin 5
A. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 3-Chlor-4-hydroxyacetanilid und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 153 - 154,50C.
B. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 94 - 96°C.
C. 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-benzylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 4 0 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 3-Chlor-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und erhält die Titelverbindung als Hemihydrat des Dihydrochlorids mit einem Schmp. von 2380C.
Beispiel 80
2-Methyl-4-{4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin 30
A. 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol durch 2-Methyl-4-hydroxyacetanilid und erhält so die Titelverbindung.
M/27 024
B. 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy) acetanilid durch 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem
Schmp. von 14 0 - 1410C.
C. 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4*-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-Methyl-4-(4'-pyridylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung als Hydrat mit einem Schmp. von 1030C.
Beispiel 81
2-Methy1-4-(2'-chinolylmethoxy)-N-methylanilin
A. 2-Methyl-4-(2*-chinolylmethoxy)-acetanilid
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol
durch 2-Methyl-4-hydroxyacetanilid sowie 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid und erhält so die Titelverbindung.
B. 2-Methyl-4-(2'-chinolylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy) acetanilid durch 2-Methyl-4-(2'-chinolylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem
Schmp. von 103 - 1050C.
*
M/27 024
C. 2-Methy1-4-(21-chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-Pyridylmethoxy)-anilin durch 2-Methyl-4-(2'-chinolylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung als Hydrat des Dihydrochlorids
mit einem Schmp. von 2180C.
Beispiel 82
4-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)-N-methylanilin
A. 4-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)-acetanilid
15
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil A, beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Acetaminophenol
durch 4-Carbethoxy-3-hydroxyacetanilid sowie 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid durch 2-Chlormethylchinolinhydrochlorid und erhält so die Titelverbindung als
Hydrat mit einem Schmp. von 68 - 700C.
B. 4-Carbethoxy-3-(2·-chinolylmethoxy)-anilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 1, Teil B, beschrie- *° benen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-(4'-Pyridylmethoxy)-acetanilid durch 4-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)-acetanilid und erhält so die Titelverbindung mit einem Schmp. von 178 - 1810C.
C. 4-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)-N-methylanilin
Man verfährt gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 3-(4'-pyridylmethoxy)-anilin durch 4-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)-anilin und erhält so die Titelverbindung.
Μ/27
Beispiel
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-(2"-carboxyphenyl)-anilin 5
Man verfährt gemäß der in Beispiel 54 beschriebenen Arbeitsweise, ersetzt jedoch 4-Hydroxy-N-methylanilin durch 3-Hydroxy-N-(2"-carboxyphenyl)-anilin und erhält so die TitelVerbindung mit einem Schmp. von 218 - 2200C. 10
Beispiele 84-92
Man verfährt nach den in der nachstehenden Tabelle IV genannten Arbeitsweisen, wobei man geeignete Ausgangsverbindungen einsetzt, und erhält so die in der Tabelle IV aufgeführten Verbindungen.
1 Μ/27
TABELLE IV
Bei
spiel
Nr.		 Stellung
der
Bindung		 Arbeits-
wsise
beschrie
ben in
Beispiel		 R1 CH3 Schmelzpunkt
(0C)		 Bemerkungen I 2 HCl 0,5 H2O
84 4 19 (CH2)3CH3 220 2 HCl
85 4 22 CH2C6H5 239 2 HCl H2°
86 4 40 CH3 117 - 119 2 HCl
87 6 54 (CH2)3CH3 145 - 147 2 HCl 1,5 H2O
i
i
88 6 22 CH2C6H5 200
89 6 40 CH3 114 - 116
90 OO 54 (CH2)3CH3 101 - 103
91 8 22 CH2C6H5 212
92 8 40 200
M/27 024
Beispiel 93
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilinester mit Ν,Ν-Dimethylglycin
A. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin
Eine Mischung aus 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin (4,2 g; hergestellt gemäß Beispiel 39), 37%igem wäßrigem Formalin (10 ml), Kaliumcarbonat (6,0 g) und Wasser (50 ml) rührt man etwa 20 h bei 600C. Nach dem Abkühlen filtriert man das erhaltene Präzipitat ab und wäscht es mit Wasser, wobei man die Titelverbindung erhält.
B. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilinester mit Ν,Ν-Dimethylglycin
Eine Suspension von 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin (3,4 g), Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g) und Ν,Ν-Dimethylglycin (1,1 g) in trockenem
Pyridin (25 ml) rührt man etwa 24 h bei Raumtemperatur. Man engt die erhaltene Mischung im Vakuum ein und extrahiert das erhaltene öl mit Dichlormethan (150 ml). Nach Filtrieren und Trocknen über Magnesiumsulfat zieht man das Dichlormethan im Vakuum ab und verreibt den Rück-
stand mit Diethylether, wobei man die Titelverbindung erhält.
Beispiel 94
30
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilindinatriumphosphatester
A. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-chlormethylanilin g5 Eine Lösung von 3-(2'-Chinolylmethoxy) -N-benzyl-N-hydroxy-
M/27 024
methylanilin (8,4 g; hergestellt gemäß Beispiel 93, Teil A) und Phosphortrichlorid (2,5 ml) in 100 ml Dichlormethan rührt man 24 h bei Raumtemperatur und wäscht dann einmal mit Wasser (100 ml) sowie zweimal mit einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung (200 ml). Man trennt die organische^Schicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt sie im Vakuum zur rohen Titelverbindung ein, die man ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe einsetzt.
B. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin-dibenzylphosphatester
Eine Mischung aus 3-(21-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-chlormethylanilin (20 mMol; hergestellt gemäß Teil A) und Silberdibenzylphosphat (15g) in Benzol (350 ml) erhitzt man 2 h am Rückfluß und filtriert heiß. Man extrahiert die Mischung dann mit einer 5%igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung (300 ml). Man trennt die organische Schicht ab, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Man verreibt das zurückbleibende Material mit Diethylether und erhält dabei die Titelverb indung.
C. 3-(2·-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin-dinatriumphosphatester
Eine Lösung aus 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylanilin-dibenzylphosphatester (6,0 g) in 150 ml Ethylacetat hydriert man bei Raumtemperatur in Gegenwart von Palladium-auf-Aktivkohle (2,0 g). Nach 30-60 min ist die theoretische Wasserstoffmenge ab- ; sorbiert und die Aufnahme wird vernachlässigbar. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum ein, wobei man rohen 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-
M/27 024
benzyl-N-hydroxymethylanilinphosphatester erhält. Man läßt dieses Material in 50 ml Methanol und neutralisiert die Lösung mit einer 1 N Natriumhydroxidlösung. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verreibt den Rückstand mit Aceton, worauf die Titelverbindung kristallisiert.
Beispiel 95
Aerosol
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin (Wirkstoff) 1 000 mg
Sorbitantrioleat 700 mg
Monofluortrichlormethan 59 5 g
Difluordichlormethan 798 g
Den Wirkstoff zerkleinert man in einer Strahlmühle. Der Hauptteil der Partikel sollte einen Durchmesser kleiner als 5 um besitzen.
Man stellt ein Konzentrat des Arzneimittels her, indem man Sorbitantrioleat in einer geringen Menge Monofluortrichlormethan löst und den Wirkstoff zugibt. Das Konzentrat homogenisiert man sorgfältig. Man überführt das Konzentrat in einen verschlossenen Behälter, der mit einem Kühlsystem ausgestattet ist. Die übrigen Treibmittel gibt man unter Rühren und Kühlen auf -500C zu.
Man füllt geeignete Aerosolbehälter mit der berechneten Menge der Formulierung und verschließt unmittelbar danach mit Dosierventilen, die geeignete Betätigungsorgane aufweisen. Jeder Ausstoß liefert 50 ug des Wirkstoffes.
M/27 024
Beispiel 96
Kapseln
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin
(Wirkstoff) 100 mg
Lactose (feinkristallin) 197 mg
Magnesxumstearat 3 mg
Man mischt den Wirkstoff in einer geeigneten Mischvorrichtung mit Lactose, bis man einen homogenen Zustand erhält. Dann gibt man Magnesiumstearat zu und vermischt noch einige weitere Minuten. Mit Hilfe einer geeigneten Maschine zum Füllen von Kapseln füllt man Hartgelatinekapseln der Größe 0 mit jeweils 300 mg der Mischung.
Beispiel 97
Tablette
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin
(Wirkstoff) 100 mg
Lactose 75 mg
Stärke 12 mg
Methylcellulose 2 mg
Natriumcarboxymethylcellulose (CMC-Na) 10 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Wirkstoff, Lactose und Stärke mischt man in einer geeigneten Mischvorrichtung, bis man einen homogenen Zustand erhält, und feuchtet mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Methylcellulose 15 cps an. Man mischt weiter, bis sich Kügelchen bilden. Erforderlichenfalls gibt man das nasse Granulat durch ein geeignetes Sieb und trocknet in einer
M/27 024
geeigneten Trockenvorrichtung, z.B. Wirbelschicht oder Trockenofen, bis zu einem Wassergehalt kleiner als 1%. Das getrocknete Granulat gibt man durch ein 1 mm Sieb und vermischt mit CMC-Na, bis man einen homogenen Zustand erhält. Man gibt Magnesiumstearat zu und mischt kurzzeitig weiter.
Aus dem Granulat stellt man mit Hilfe einer geeigneten Tablettiermaschine Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg her.
Beispiele 98
Suppositorien
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin
(Wirkstoff) 100 mg
Kakaobutter 1 900 mg
Man erhitzt die Kakaobutter langsam unter Schmelzen, wobei man nicht über 400C erhitzt. Man verleibt der Schmelze den Wirkstoff ein und formt Suppositorien mit einem Gewicht von 2 g.
Beispiel 99
Topisehe Formulierung
I 3-{2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin (Wirkstoff) 2% Gew./Gew.
II Cetostearylalkohol 10% Gew./Gew. flüssiges Paraffin 10% Gew./Gew.
weißes Weichparaffin 5% Gew./Gew.
yt 3 6 σ7 3"8 2
Μ/27 024
Polyoxyethylensorbitan-monostearat 5% Gew./Gew.
Ill Methylparaben 0,2% Gew./Gew.
Glycerin 10% Gew./Gew.
Wasser bis zu 100% Gew./Gew.
Die unter II aufgeführten Bestandteile schmilzt man zusammen und erhitzt in einem Gefäß auf 7Ö°C, das mit einem Rührer und einem Homogenisierer ausgestattet ist. In einem anderen Gefäß stellt man die Wasserphase (III) her, indem man auf 700C erhitzt. Die Wasserphase gibt man langsam unter kontinuierlichem Rühren und Homogenisieren zu der ölphase.
Man gibt den Wirkstoff zu und hält die Temperatur 15 min bei 700C. Das Gefäß kühlt man unter ständigem Rühren und Homogenisieren auf 400C. Unter langsamem Rühren kühlt man weiter bis auf eine Temperatur unterhalb 25°C.
Beispiel 100
Für Injektionen geeignete Formulierung 25
3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin, 2HCl (Wirkstoff) 1%
Natriumchlorid q.s.
Wasser für Injektionszwecke bis zu 100%
Man löst den Wirkstoff in Wasser für Injektionszwecke. Man macht die Lösung mit Natriumchlorid isotonisch und füllt sie in Ampullen und sterilisiert.
S-/
Μ/27 024
Beispiel 101
Ophthalmologysehe Lösung
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin, HCl
(Wirkstoff) 0,2%
Mannit 5 %
Hydroxyethylcellulose 0,5%
IQ Phenylethylalkohol 0,5%
Wasser für Injektionszwecke bis zu 100%
Ein 2%iges Konzentrat von Hydroxyethylcellulose in Wasser für Injektionsζwecke, das Phenylethylalkohol enthält, ^5 stellt man her, indem man die Cellulose auf die Wasseroberfläche langsam versprüht. Das Konzentrat läßt man stehen, damit die Cellulose vollständig aufquellen kann.
Man löst den Wirkstoff und das Mannit in der verbleibenden Menge Wasser für Injektionszwecke.
Die Lösungen vermischt man vorsichtig und sterilisiert. Man füllt die Lösung bei aseptischen Bedingungen in geeignete sterile Behälter.

Claims (14)

M/27 024 ^ PATENTANSPRÜCHE
1. Anilinderivate der allgemeinen Formel I
R,
(D
ο ov ο
worin X für O, S, S oder S steht, R1 und R2/ die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls substituierten Cj-Cg-Alkyl-, Aryl- oder Ar-C1 -C.-alkyl-
rest bedeuten, wobei "Aryl" und "Ar" einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bezeichnen und wobei die oben genannten Reste durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein können: Halogen, Pseudohalogen, wie Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, R_, R-, R5 und Rg, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Halogen, Pseudohalogen, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy stehen, oder
R5 und Rg einen aromatischen Ring bilden, der an den Pyridylring kondensiert ist und der durch einen oder mehrere der folgenden Substituenten substituiert sein kann: Halogen, Pseudohalogen, wie Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, Alkyl oder Alkoxy, mit der Maßgabe, daß R1 und R„ nicht beide ein Wasser-
1 M/27 024
stoffatom bedeuten können und
daß, falls Rc und Rc beide ein Chloratom bedeuten und
D O
R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R9 dann keinen n-Propylrest bedeutet,
und die pharmazeutisch verträglichen Salze und bioreversiblen Derivate davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, worin R1- und R einen aromatischen Ring bilden, der an den Pyridinring kondensiert ist, und die Reste
-NR1R9 und (T ^4-CH9X- in Metastellung zueinander
R6>^
15
stehen.
3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, der Rest
5 I^ 2J-CH2X- einen 2-Chinolylmethoxyrest darstellt R6 ^T
und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form eines Salzes mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpeter-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ameisen-, Essig-, Propion-, Zitronen-, Wein- und Maleinsäure.
30
5. Verbindungen nach Anspruch 1, die als bioreversible Derivate vorliegen, wobei es sich um einen Ester eines N-Hydroxymethylderivats der Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt.
35
3 36Ü7382
M/27 024 «
6. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich: 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylanilin, 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylanilin, 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-n-butylanilin, 3-(2'-Pyridylmethoxy)-N-benzylanilin und 4-(2'-Chinolylmethoxy)-N-1"-(6"-phthalimido-n-hexyl)-anilin
sowie deren Salze und bioreversiblen Derivate.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Amin der allgemeinen Formel II
(II)
worin R3, R4, R5, Rg und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R2Y (III)
worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, jedoch kein Wasserstoffatom darstellen kann, und Y eine gut austretende Gruppe, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfatgruppe, eine Chlorsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfitgruppe, eine Mono- oder Dialkylphosphatgruppe oder
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eine Nitratgruppe, bedeutet
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels, gewünschtenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, IQ die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert, worin R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Rest bedeutet und
die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz oder ein bioreversibles Derivat überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man ein in Anspruch 7 definiertes Amin der allgemeinen Formel II durch reduktive Alkylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Carbony!verbindung der allgemeinen Formel IV
C=O (IV)
/
R8
worin R_, R und die Carbonylfunktion zusammen einen ' 8
Substituenten R2 mit den im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungsmöglichkeiten bilden können, und durch anschließende Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators oder durch Reduktion, beispielsweise mit einem Alkalimetallborhydrid, wobei die Hydrierung oder die Reduktion gewünschtenfalls gleichzeitig mit der Reaktion mit der Carbonylverbindung durchgeführt werden, wobei die Umsetzungen in einem geeigneten inerten
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organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt werden, die von der Art der Reaktanten der allgemeinen Formeln II und IV abhängen, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I alkyliert, worin R1 einen von Wasserstoff verschiedenen Rest bedeutet, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein bioreversibles Derivat davon überführt.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
(VII)
worin R1, R_, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
(VIII)
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worin R5, Rg und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt und diese gewünschtenfalls in ein Salz oder ein bioreversibles Derivat davon überführt.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6,
in °
worin X für S oder S steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I oxidiert, worin X ein Schwefelatom darstellt.
11. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zusammen mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsmittel.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß es mindestens einen der folgenden Wirkstoffe enthält: Glucocorticoide, Antihistamine, anticholinerge Mittel, Methylxanthine, ß-adrenerge
„_ Mittel, Salicylate, Indomethacin, Flufenamat, 2b
Naproxen, Timegadin, Goldsalze, Penicillamin, serumcholesterin-reduzierende Mittel, Retinoide, Zinksalze und Salicylazosulfapyrxdin (Salazopyrin).
13. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Behandlung von Asthma, Allergie, rheumatoider Arthritis, Atherosklerosis, Psoriasis und anderen proliferativen Hauterkrankungen, ulcerativer Colitis und anderen inflammatorischen Zuständen sowie Vasospasmen.
1 M/27
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei man die Verbindung der allgemeinen Formel I ein- oder mehrmals 5 täglich in einer Menge von 0,5 - 100 mg/kg Körpergewicht einsetzt.
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