FR2578540A1 - Nouveaux derives de pyridylmethoxy- et -methylmercaptoanilines, utilses notamment comme antiasthmatiques, leur fabrication et medicaments les contenant - Google Patents

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Abstract

LES COMPOSES DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X REPRESENTE O, S, SO OU SO. APPLICATIONS : MEDICAMENTS ANTIALLERGIQUES ET ANTIASTHMATIQUES, NOTAMMENT EN UNITES DE DOSAGE POUR L'ADMINISTRATION EN QUANTITE DE 0,5 A 100MG PAR KG DE POIDS CORPOREL EN UNE OU PLUSIEURS FOIS PAR JOUR.

Description

La présente invention concerne des dérivés de pyridyLméthoxyaniLines et
pyridylméthylmercaptoanilines inconnus jusqu'à présent utiles en thérapie humaine et vétérinaire, leurs sels acceptables en pharmacie, leurs dérivés bioréversibLes, Leurs procédés de fabrication, les compositions pharmaceutiques et Les
médicaments les contenant.
On a récemment découvert que les leucotriènes,qui sont formées dans le métabolisme de l'acide arachidonique par La voie
de la 5-Lipoxygénase, interviennent dans diverses fonctions patho-
physiologiques, telles que bronchoconstriction, exsudation de plasma,
spasme de l'artère coronaire, chémotaxie des Leucocytes et dégranula-
tion des neutrophiles (voir J.L. Marx, Science 215 C1982), pages 1380-
1383). IL est donc d'un intérêt considérable de développer des composés
qui inhibent les 5-lipoxygénases,et ainsi la production de leuco-
triènes. IL s'est avéré de manière surprenante que les composés de L'invention présentent un effet inhibiteur marqué des Lipoxygénases
comme discuté ci-dessous.
Les composés de l'invention répondent à La formule générale
R R5 R R3
I CH2X R1
N N
R2
O O O
0 0 0
dans laquelle X représente O, S, S ou S; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C8, saturé ou insaturé, substitué ou non, un groupe aryle ou un groupe Ar-alkyle en C1-C4, les restes aryles et Ar étant des restes phényLes substitués ou non par un ou plusieurs des substituants suivants halogènes, pseudo-haLogènes, teLs que trifLuorométhyle, cyano, nitro, amino,
carboxy, alkyle, alcoxy; R3, R4, R5 et R6 sont identiques ou dif-
férents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un pseudo-halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; ou bien R5 et R6 forment un noyau aromatique accolé au noyau pyridyle et ce noyau aromatique peut être substitué par
un ou plusieurs des substituants suivants: halogènes, pseudo-
halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; avecles conditions que R1 et R2 ne peuvent pas être tous deux L'hydrogène et que, lorsque R5 et R6 sont tous deux le chlore et R1 est l'hydrogène, R2 ne peut pas être un groupe n-propyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on
citera les composés dans lesquels R5 et R6-forment un noyau aroma-
tique accolé au noyau pyridine, c'est-à-dire des composés contenant un noyau quinoléine ou isoquinoléine, ces composés étant en outre
préférés par le fait que les fonctions -NR1R2 et CH X-
R6 sont placées en position méta l'une par rapport à l'autre. Parmi Les composés ayant ces caractéristiques, des composés de L'invention
particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels X est L'oxy-
R
gène et dans lequel.CH2X- est un radical 2-quinolyl-
méthoxy et dans lesquels R1 est l'hydrogène, ces exemples n'étant
cependant pas considérés comme limitant l'invention.
Les sels selon l'invention des composés de formule I peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques acceptables en pharmacie, tels qu'acides chlorhydrique, bromhydrique
et iodhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, p-toluènesulfo-
nique, méthanesulfonique, formique, acétique, propionique, citrique, tartrique et maléique, sans que ces exemples soient considérés
comme limitant l'invention.
Dans certains cas, il peut être avantageux de préparer des dérivés bioréversibles convenables des composés de l'invention, c'est-à-dire de préparer des composés dits précurseurs de médicaments ("prodrugs"), de préférence des dérivés dont Les propriétés physicochimiques conduisent à une soLubilité améliorée aux pH physioLogiqueset/ou à une absorption améliorée du composé en question. Ces dérivés sont par exempte des esters de dérivés N-hydroxyméthyLés de composés de L'invention, ces composés étant préparés par réaction de la fonction amine secondaire des composés de l'invention avec Le formaldéhyde (R.G. KaLLen et W.P. Jencks, J. Biol. Chem., 241, page 5864 (1966), C.J. Martin et M.A. Marini, J. Biol. Chem., 242, page 5736 (1967), M. Levy et D.E. SiLberman, J. BioL. Chem., 118, page 723 (1937), S. Lewin et D.A. Humphany, J. Chem. Soc. B, 1966, page 210) suivie de réaction avec un composé acide approprié,ou de dérivés actifs de ces composés, par exempLe
avec Le bisulfite (B.C. Jain, B.H. Iyer et P.C. Guha (Indian Inst.
Sci., Bangalore).,Science and Culture 11, pages 568-569 (1946)), La N,NdiméthylgLycine, la N,N-diéthyL-g-aLanine ou L'acide phosphorique (S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Stoan et V.J. SteLtLa, J. Pharm. Sci., 73(8), pages 1068-1073 (1985) et Les articles suivants), mais on peut également utiLiser d'autres acides convenables qui forment des dérivés bioréversibLes ayant des propriétés physicochimiques
souhaitables.
Ces exemples ne doivent pas être considérés comme
Limitant L'invention et on peut également utiLiser d'autres techni-
ques appropriées pour améliorer Les propriétés physicochimiques et
la solubilité des composés en question.
Les métabolites de l'acide arachidonique comprennent
Les prostaglandines et les leucotriènes. Ces deux groupes de méta-
bolites sont importants dans la pathophysiologie des réactions infLammatoires et allergiques. De nombreux inhibiteurs de La synthèse des prostaglandines sont connus et sont actuellement utilisés comme agents anti-inflammatoires (R.J. Flouer, S. Moncada et J.R. Vane,
dansThe PharmacoLogical Basis of Therapeutics (Ed. A.G. Gilman, L.S.
Goodmann et A. Gilman), pages 682-728, Macmillan, New York (1980)), mais on connaît actuellement relativement peu d'inhibiteurs de la
synthèse des leucotriènes (M.A. Bray, A.W. Ford-Hutchinson et M.J.H.
Smith, dans SRS-A and Leukotrienes (Ed. P.J. Piper), page 253, WiLey,
New York (1981)) et ils ne sont en général pas acceptables clini-
quement. La première étape dans La synthèse biochimique de toutes Les Leucotriènes est la peroxydation sur l'atome de carbone en position 5 de l'acide arachidonique. Cette réaction est catalysée par une enzyme, La 5lipoxygénase, présente principalement dans les leucocytes. La leucotriène B4 est L'un des "chemoattractants" Les plus puissants pour Les Leucocytes polymorphonucLéaires et, en même temps, elle provoque l'agglutination et la dégranulation de ces cellules inflammatoires. C'est donc une hormone pro-inflammatoire puissante. Les leucotriènes C4, D4 et E4 constituent ensemble l'agent connu précédemment sous Le nom de "substance à réaction Lente de l'anaphylaxie" (SRL-A), qui a un pouvoir de bronchoconstriction d'un ordre de grandeur de trois fois supérieur à celui de l'histamine,
et règle également la contractibilité et la perméabilité microvascu-
laire des muscles lisses. C'est donc un médiateur des réactions
asthmatiques, allergiques et inflammatoires.
L'inhibition de la 5-lipoxygénase conduit donc à une diminution de la formation de tous ces médiateurs inflammatoires et allergiques. Ceci a des conséquences cliniques très importantes, car les inhibiteurs spécifiques de la 5-lipoxygénase ont un intérêt potentiel dans la thérapie de l'asthme, de l'allergie, de l'arthrite rhumatoide, de l'athérosclérose, du psoriasis et d'autres dermatoses proliférantes, de la colite ulcérante et d'autres états inflammatoires chroniques, des vasospasmes associés à l'angine de poitrine, etc. L'identification d'inhibiteurs spécifiques de la 5-lipoxygénase est donc une nouvelle approche ayant des conséquences très étendues pour
le traitement de divers troubles cliniques.
Comme indiqué ci-dessus, on a montré de façon surprenante que les composés de l'invention exercent cette inhibition
spécifique des 5-lipoxygénases.
L'activité biologique des composés de l'invention a été déterminée à la fois in vitro et in vivo. La technique suivante a été utilisée pour déterminer l'activité de la 5-lipoxygénase -_ in vitro: on récolte des cellules péritonéales de ratspar injection
i.p. de 10 ml de solution saline équilibrée de Hank (GIBCO, cat.
n 4025, EUA) contenant 12,5 U/ml d'héparine de sodium (de la société demanderesse) chez des rats anesthésiés. On transvase dans un tube à essais la suspension de cellules résultante qui contient
principalement des macrophages et on la lave deux fois par centri-
fugation (200 g, 10 min) et on remet en suspension dans la solution saline équilibrée de Hank contenant 0,5% de sérumaLbumine de boeuf (Société Sigma Chem. Co., EUA). Enfin, on remet en suspension Les cellules de 6 rats dans la solution saline équilibrée de Hank conte- nant 5pCi d'acide 1-14C-arachidonique (de la Société The Radiochemicat Centre, Amersham, Grande-Bretagne) et on incube pendant 90 min à C. Ceci provoque le marquage des phospholipides des membranes cellulaires, car l'acide arachidonique radioactif est incorporé dans la position 2 de la portion glycérol. On élimine ensuite l'excès d'acide arachidonique en lavant les cellules deux fois comme décrit ci-dessus. On remet enfin les cellules en suspension dans la même solution à 107 cellules/ml. On préincube ensuite 475 pL de la suspension de cellules à 37 C pendant 5 min soit avec 5 pl de DMSO (tube témoin), soit avec 5 pl d'une solution de médicament dans le
DMSO. On ajoute ensuite 20 pl d'un mélange à volumes égaux de l'iono-
phore de calcium A 23187 104M dans l'éthanol (Société CaLbiochem, EUA) et de CaCL2 0,4.M dans l'eau. Les concentrations finales de A 23187 et de Ca ++ sont donc 2. 10-6M et 8. 10-3M. Après 5 minutes
d'incubation, on place les tubes dans un bain de glace et on cen-
trifuge pendant 10 min à 3 000 g (4 C). On passe une portion aliquote du surnageant dans un compteur de spectrométrie à scintillation de liquide pour calculer la libération totale de radioactivité induite
par le A 23187 en présence de médicaments. Une diminution de la libé-
ration de radioactivité est prise comme indication d'une inhibition de la phospholipase A2. On extrait ensuite le surnageant deux fois par 2 ml d'acétate d'éthyle, on règle à pH 3 par HCL 1 N et on extrait encore par deux fois 2 ml d'acétate d'éthyle. On évapore les extraits réunis à siccité sous vide, on redissout le résidu dans un faible volume de méthanol et on l'applique au moyen d'un dispositif "Dosage Autospotter"'(marque déposée) sur une plaque de chromatographie sur
couche mince enduite de gel de silice comportant une zone de concen-
tration polaire (Merck Art. 11798, Darmstadt, RFA). On développe Les
plaques dans la couche organique du mélange solvant acétate d'éthyle-
acide acétique-isooctane-eau (55:10:25:50). On décèle les taches radioactives par autoradiographie (film pour rayons X Osray-RPI de La Société AGFA-FEVAERT, Belgique) et les modifications induites
par les médicaments dans le schéma métabolique de l'acide arachi-
donique sont quantifiées par un densitomètre à laser "Ultroscan 2202" (marque déposée de la Société LKB, Bromma, Suède) en combinaison avec un calculateur intégrateur SP 4100 de la Société Spectra-
Physics, San José, Californie, EUA).
Ces cellules produisent des quantités mesurabLes de 6-céto-prostaglandine Fla, thromboxane B2, prostaglandine D2, acide hydroxyheptadécatriénoique ou HHT (tous produits de la cyclooxygénase), acide 5hydroxyeicosatétraénoique ou 5-HETE et leucotriène B4 (tous
deux produits de la 5-lipoxygénase) radioactifs.
Lorsque l'on ajoute au mélange de réaction décrit ci-dessus le OT 3447 (exemple 2C) à des concentrations finales de -6M et au-dessus, il se produit une diminution nette et spécifique de la production de leucotriène B4 et de 5-HETE. En même temps, La synthèse des produits de la cyclooxygénase, HHT, prostaglandine D2 et thromboxane B2 et la 6-cétoprostaglandine Fl" ne sont pas affectées et La synthèse de la 6-cétoprostaglandine F1", métaboLite stable de la prostacycline,est accélérée. Ce schéma d'activité du médicament est l'indication d'une inhibition vraiment spécifique
de la 5-lipoxygénase.
On utilise deux techniques in vivo pour vérifier l'effet de l'administration soit orale, soit parentérale des composés
à des animaux de laboratoire sur la libération des leucotriènes.
Dans la première technique, on injecte l'ionophore A 23187 de calcium
dans la cavité péritonéale de rats adrénalectomisés et anesthésiés.
min plus tard, on lave la cavité et on extrait les leucotriènes par l'éthanol et on redissout dans l'eau ou un tampon. On détermine par dosage biologique la leucotriène D4 libérée en réponse au A 23187 en utilisant comme indicateur la contraction d'une bande d'iléum isolé de cobaye. On mesure les leucotriènes C4 et B4 par des tests radioimmunologiques du commerce (Société New England Nuclear, Dreieich, RFA,et Société The Radiochemical Centre, Amersham, Grande-Bretagne, respectivement). Dans les 3 tests, on observe une inhibition notable de la formation de leucotriènes après l'administration du OT 3447
(Exemple 2C) avant l'injection intrapéritonéale du A 23187.
L'autre technique est utilisée pour mesurer une conséquence physiologique de La Libération de leucotriènes dans
les poumons, une attaque d'asthme. On anesthésie des cobayes hyper-
sensibles à l'ovalbumine et on Les ventile mécaniquement avec un volume d'air constant selon Konzett-Rôssler. Les animaux sont prétraités par la mépyramine, l'indométhacine et le propranolol pour éviter l'interférence avec la production endogène d'histamine, de
prostaglandines et des mécanismes 0-adrénergiques, respectivement.
On les soumet ensuite à une injection intraveineuse d'ovalbumine et on mesure l'augmentation de résistance au passage de l'air par le trop-plein respiratoire. Le prétraitement des animaux par le OT 3447 (Exemple 2C) réduit nettement la réaction asthmatique, ce qui indique un effet cliniquement bénéfique de l'inhibition de la libération
endogène de leucotriènes par l'administration de ces composés.
L'antagonisme des effets à médiation chimique par les leucotriènes au niveau du récepteur, outre l'inhibition de la synthèse des leucotriènes, est un mode d'action supplémentaire de
certains des composés de l'invention. Bien entendu, ce double méca-
nisme est d'un grand intérêt potentiel dans la prévention des
réactions dont les leucotriènes sont les médiateurs chimiques.
Les antagonistes des leucotriènes peuvent être identifiés par observation des contractions produites dans des préparations de bandes d'iléum de cobayes suspendues dans des tampons physiologiques par addition de leucotriène D4 pure. Les bandes d'iléum sont reliées à un transducteur isotonique et les
contractions sont enregistrées en continu sur un enregistreur multi-
canaux. Avant L'addition de leucotriène D4, on ajoute au tampon de l'atropine et de l'indométhacine en vue de bLoquer des effets contractiles éventuels cholinergiques ou dont le médiateur chimique est une prostaglandine. Les composés essayésdont on étudie l'antagonisme des Leucotriènes,sont dissous dans le diméthytsulfoxyde
(DMSO) et ajoutés au bain d'organe 2 min avant l'addition de leuco-
triène D à La concentration finale 10-9M (la concentration finale du DMSO étant de 0,1%, concentration dont on peut montrer qu'elle n'affecte pas la réponse de l'iléum à la leucotriène D4. Les composés essayés peuvent être ajoutés à diverses concentrations, souvent en commençant à 10 6M et en diminuant ensuite la concentration en
cas d'antagonisme.
Lorsque L'on ajoute Les composés de L'invention à La préparation d'iLéum avant L'addition de Leucotriène D4, it se produit une inhibition notable de La contraction spécifique induite par La Leucotriène D4. Dans plusieurs cas, cette inhibition se produit
dans La gamme des concentrations inférieures à 10 -6M, voir en parti-
cuLier les Exemples 39, 11A, 11C, 18, 23, 22 et 78C.
Par contre, les contractions induites par L'histamine à -6M ne sont pas inhibées par ces composés, même à des concentrations micromolaires. Les produits formés par L'enzyme responsabLe de la première étape dans La synthèse des leucotriènes, La 5-Lipoxygénase, qui est probablement l'enzyme cible des composés de la présente invention, jouent un rôLe de médiateurs de La dégranutlation des mastocytes. L'un des effets de la dégranuLation des mastocytes est La libération d'histamine. Donc, Les inhibiteurs de 5-lipoxygénase
peuvent supprimer la Libération d'histamine depuis Les mastocytes.
On étudie cette probabilité sur des cellules obtenues à partir des eaux de lavage de La cavité péritonéale des rats. Ces
Liqueurs de lavage péritonéaL escontiennent principalement des macro-
phages et des mastocytes. Les mastocytes sont sensibilisés passivement
à L'ovalbumine par des anticorps d'IgE et soumis ensuite à L'anti-
gène, l'ovalbumine, pour induire La libération d'histamine. En variante, on expose les mastocytes non sensibilisés à un ionophore,
le composé 48/80 (produit de condensation de La N-méthyl-p-méthoxy-
phénéthylamine avec le formaldéhyde), qui induit la libération d'histamine indépendamment des mécanismes immunoLogiques. On mesure par une méthode fLuorométrique l'histamine libérée dans le milieu
après dégranulation des mastocytes du péritoine.
Plusieurs des composés de la présente invention inhibent la libération d'histamine par les mastocytes (voir
Tableau I ci-dessous).
TABLEAU I: Effet des composés de l'invention sur la libération
d'histamine par les mastocytes de péritoine de rat.
Composéa Inhibition (%) de la libération Composé d'histamine induite oar Antigène Composé 48/80 Exemple 10 C 51 19 Exemple 39 100 95 Exemple 38 91 85 Exemple 22 100 75 Exemple 68 45 17 Exemple 78 C 96 95 Exemple 79 C 100 95 Exemple 70 100 45 Exemple 77 100 92 Exemple 66 100 65
a: Les composés sont étudiés à la concentration 10 SM.
Il y a tendance à une plus forte inhibition de la libéra-
tion d'histamine induite par l'antigène que de celle induite par le com-
posé 48/80, selon le rôle supposé des produits de la 5-lipoxygénase dans la dégranulation des mastocytes par un médiateur immunologique. La présente observation démontre en outre l'efficacité des composés de
l'invention dans la suppression des réactions anaphylactiques.
La présente invention concerne également un procédé
pour la production des composés de l'invention.
Selon un mode de mise en oeuvre, on fait réagir une amine de formule II
R6 R5 R4 R
N CH2X II
N H2
dans laquelle R3, R4, R5, R6 et X ont les significations ci-dessus, avec un composé de formule III
R2Y III
R2 dans laquelle R2 a les significations ci-dessus, sauf L'hydrogène, et Y est capable de former un groupe "s'éliminant bien", Y étant par exemple un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, mais on peut également utiliser d'autres groupes éliminables, tels qu'un groupe alkylsulfate, chlorosulfonyloxy, alkylsulfite, mono- ou dialkylphosphate ou nitrate, pour former un composé de formule I, dans laquelle R1
représente L'hydrogène.
La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, tel que méthanol, éthanol, diméthylformamide ou hexaméthylphosphorotriamide, mais on peut également utiliser d'autres solvants; la réaction est effectuée à une température voisine de la température ambiante ou au-dessus jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé. Dans certains cas, cependant, il peut être approprié de refroidir le mélange de réaction au-dessous de la température ambiante, selon la nature du composé de formule III utilisé. La réaction est également effectuée de manière convenable en présence d'une base organique, telle que pyridine, triéthylamine, méthanolate
de sodium ou éthanolate de sodium,ou en présence d'une base inor-
ganique convenable, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalin, mais on peut également utiliser d'autres bases. Les produits de réaction de formule I bruts sont recueillis par filtration, le cas échéant après dilution,par exemple par l'eau, si nécessaire, ou bien ils sont extraits du mélange de réaction par un solvant convenable,
tel qu'éther éthylique, acétate d'éthyle, dichlorométhane ou chloro-
forme. Les produits sont purifiéspar exemple par recristallisation ou par chromatographie, si nécessaire après conversion en sels
d'acides inorganiques ou organiques appropriés définis ci-dessus.
Dans un autre mode de mise en oeuvre, on transforme une amine de formule II en un composé de formule I, dans laquelle R1 représente l'hydrogène par alkylation réductrice, par exemple par réaction avec un composé carbonylé de formule IV Il R7
C=0 IV
R8 dans laquelLe R7, R8 et la fonction carbonyle pris ensemble sont capables de former un substituant R2 ayant les significations ci- dessus, puis on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié ou
on réduit par exemple par un borohydrure de métal alcalin. L'hydro-
génation ou la réduction peut, si nécessaire, être effectuée en même temps que la réaction avec le composé carbonylé, c'est-à-dire sans
isolement de la base de Schiff intermédiaire.
La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte convenable, tel que méthanol ou éthanol, mais on peut utiliser aussi d'autres solvants. La réaction est de préférence effectuée à la température ambiante mais, dans certains cas, il convient de refroidir le mélange de réaction au-dessous de la température ambiante ou de chauffer le mélange de réaction au-dessus de la température ambiante jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, selon la nature des réactifs de formules II et IV utilisés. L'isolement et la purification des produits peuvent être effectués comme décrit
ci-dessus.
Si l'on désire un composé de formule 1, dans laquelle R1 est différent de l'hydrogène, on peut encore alkyler les composés de formule I ci-dessus, dans laquelle R1 représente l'hydrogène,par réaction avec un composé de formule V
R1Y V
1 1
dans laquelle R1 et Y ont les significations ci-dessus, sauf que R1 ne peut pas être l'hydrogène. Les solvants et les conditions de
réactionutilisés ci-dessus sont de préférence comme décrit ci-dessus.
L'introduction des substituants R1 et R2 peut être effectuée simultanément, par exemple lorsque R1 = R2, mais aussi lorsque R1 et R2 sont différents, la réaction peut être effectuée
sans isolement de l'intermédiaire monoalkylé.
Dans un autre mode de mise en oeuvre, on fait réagir un composé de formule VII
R4 R3
HXR VII
HX --R1 I
R2 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations ci-dessus et X représente l'oxygène ou le soufre, avec un composé de formule VIII
R R.
îI S3 CH2Y VIII
dans laquelle R5, R6 et Y ont les significations ci-dessus, pour
former le composé de formule I désiré.
Le solvant et les conditions de réaction utilisés sont avantageusement comme décrit ci-dessus pour L'alkyLation des amines de formule II, mais on peut également utiliser d'autres solvants et/ou d'autres conditions de réaction, selon la nature des
composés de formules VII et VIII utilisés.
Un autre mode de mise en oeuvre de l'invention est décrit dans le schéma suivant:
R R5 R R3
CH25 oxydation /R1
N NJ
R2
C25--0)/R
R dans lequel n est égal à 1 ou 2 et R1, R2, R3, R4, R5 et R6 ont
les significations ci-dessus.
Si R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 sont ou contiennent des
substituants qui peuvent réagir dans les conditions mentionnées ci-
dessus, ces substituants R1, R2, R3, R4, R5 ou R6 sont protégés de la manière habituelle avant la réaction et les groupements protecteurs
sont ensuite éliminés.
Les composés de l'invention sont destinés à l'utili-
sation dans des compositions pharmaceutiques qui sont utiles dans le traitement de l'asthme, des allergies, de l'arthrite rhumato5de, de l'athérosclérose, du psoriasis et d'autres dermatoses proliférantes,
de la colite ulcérante et d'autres états inflammatoires, des vaso-
spasmes, etc. La quantité nécessaire d'un composé de formule I (ci-après dénommé ingrédient actif) pour l'effet thérapeutique varie, bien entendu, avec le composé particulier, la voie d'administration et le mammifère en traitement. Une dose convenable d'un composé de
formule I pour un mammifère atteint, par exemple, d'un état inflam-
matoire, tel que défini ci-dessus, est de 0,5 à 100 mg par kg de poids corporel, mieux encore de 0,5 à 50 mg par kg de poids corporel du mammifère, par exemple de 5 à 25 mg par kg, administrée une ou
plusieurs fois par jour.
Dans le cas du traitement ou de la prophylaxie d'états inflammatoires des voies aériennes, une dose antiasthmatique convenable d'un composé de formule I est de I pg à 50 mg de composé par kg de poids corporel et, mieux encore, de 1 pg à 10 mg par kg
de poids corporel du mammifère, par exemple de 1 pg à 5 mg par kg.
Bien qu'il soit possible d'administrer un ingrédient actif seul sous la forme du produit chimique pur, il est préférable de le présenter sous forme d'une composition pharmaceutique. La formulation contient avantageusement de 0,1 à 100% en poids de l'ingrédient actif. Avantageusement, les unités de dosage d'une
formulation contiennent entre 0,1 mg et 1 g de l'ingrédient actif.
Pour l'administration locale, la formulation contient de préférence de 1 à 2% en poids de l'ingrédient actif, mais elle peut contenir
jusqu'à 10% en poids de l'ingrédient actif. Les formulations appro-
priées pour l'administration nasale ou buccale (par exemple des formulations pour distributeur de poudre autopropuLsée, décrites ci-après) peuvent contenir de 0,1 à 20% en poids de l'ingrédient
actif, par exemple environ 2% en poids.
On entend par "unité de dosage" une dose unitaire, c'est-à-dire unique, qui peut être administrée à un patient et qui peut facilement être manipulée et conditionnée, en restant sous forme d'une dose unitaire physiquement et chimiquement stable comprenant la substance active soit telle quelle, soit en méLange avec des
diluants ou supports pharmaceutiques solides ou liquides.
Les formulations, aussi bien pour l'utiLisation vétérinaire ou en médecine humaine, comprennent un ingrédient actif,
en association avec un support acceptable en pharmacie et,facultati-
vement, un autre ou d'autres ingrédients thérapeutiques. Le(s) support(s) doi(ven)t être "acceptable(s)" en ce sens qu'il(s) doi(ven)t être compatible(s) avec les autres ingrédients des formulations et ne
pas être nuisible(s) au receveur.
Les formulations comprennent celles sous une forme
appropriée pour l'administration orale, ophtalmique, rectale, paren-
térale (comprenant les voies d'administration sous-cutanée, intra-
musculaire et intraveineuse), intra-articulaire, locale, nasale et buccale. Les formulations peuvent être convenablement présentées sousforme d'unité de dosage et peuvent être préparées par l'une quelconque des techniques pharmaceutiques bien connues de l'homme de
l'art. Toutes ces techniques comprennent l'étape de mise en associa-
tion de l'ingrédient actif avec le support qui constitue un ou plusieurs ingrédients accessoires. En général, les formulations sont préparées en combinant uniformément et intimement l'ingrédient actif avec un support liquide ou un support solide finement divisé ou les
deux et ensuite, si nécessaire, en moulant le produit dans la formu-
lation désirée.
Les formulations de la présente invention appropriées pour l'administration orale peuvent être sous forme d'unités discrètes, telles que capsules, sachets, comprimés ou pastilles, contenant chacune une quantité prédéterminée de l'ingrédient actif; sous la forme d'une poudre ou de granules; sous forme d'une solution ou suspension dans un liquide aqueux ou non aqueux; ou sous forme
d'une émulsion huile-dans-l'eau ou d'une émulsion eau-dans-l'huile.
L'ingrédient actif peut aussi être administré sous forme d'un bol, d'un électuaire ou d'une pate. On peut fabriquer un comprimé en pressant ou en moulant l'ingrédient actif facultativement avec un ou plusieurs ingrédients accessoires. Les comprimés pressés peuvent être préparés par compression dans une machine convenable de l'ingrédient actif sous une forme fluide, telle que poudre ou granules, facultativement
mélangé avec un liant, un lubrifiant, un diluant inerte, un tensio-
actif ou un agent dispersant. Les comprimés mouLés peuvent être fabriqués par moulage dans une machine convenable d'un mélange de l'ingrédient actif en poudre et d'un support convenable humecté par
un diluant liquide inerte.
Les formulations pour l'administration rectale peuvent être sous la forme d'un suppositoire comprenant l'ingrédient actif et un support, tel que le beurre de cacao, ou sous la forme
d'un lavement.
Les formulations convenables pour l'administration parentérale comprennent de manière appropriée une préparation
huileuse ou aqueuse stérile de l'ingrédient actif qui est de préfé-
rence isotonique avec le sang du receveur.
Les formulations appropriées pour l'administration intra-articulaire peuvent être sous la forme d'une préparation aqueuse stérile de l'ingrédient actif qui peut être sous forme
microcristalline, par exemple sous la forme d'une suspension micro-
cristalline aqueuse. On peut aussi utiliser des formulations lipo-
somales ou des systèmes polymères biodégradables pour présenter l'ingrédient actif à la fois pour l'administration intra-articulaire
et ophtalmique.
Les formulations appropriées pour l'administration locale comprennent des préparations liquides ou semi-liquides, telles qu'onguents, lotions, applications; des émulsions huile-dans-l'eau ou eau-dans-l'huile,telles que crèmes, pommades ou pâtes; ou des solutions ou suspensions, telles que des gouttes. Par exemple, pour l'administration ophtalmique, l'ingrédient actif peut être présenté sous la forme de gouttes oculaires aqueuses, par exemple en solution
à 0,1-1,0%.
Des formulations appropriées pour l'administration dans la cavité nasale ou buccale comprennent les formulations en
poudre, autopropulsées et à pulvériser, telles qu'aérosols et atomi-
seurs. Les formulations, lorsqu'elles sont dispersées, ont de
préférence une dimension de particulesdans la gamme de 10 à 100 jIm.
Ces formulations sont, au mieux, sous la forme d'une poudre finement broyée pour l'administration pulmonaire au moyen
d'un dispositif pour inhalation de poudre ou de formulations auto-
dispersées pour l'application en poudre, o l'ingrédient actif en poudre finement broyée peut constituer jusqu'à 99,9% en poids de
la formulation. Dans te cas de formulations en solutionsautopropul-
sées et pulvérisées, l'effet peut être obtenu soit par le choix d'une soupape ayant les caractéristiques de pulvérisation désirées (c'est-àdire capable de produire une pulvérisation ayant la dimension de particules désirée), soit par incorporation de l'ingrédient actif en poudre en suspension d'une dimension de particules réglée. Ces formulations autopropulsées peuvent être soit des formulations pour la distribution de poudre, soit des formulations distribuant l'ingrédient actif en gouttelettes d'une
solution ou suspension.
Les formulations autopropulsées de distribution de
poudre comprennent de préférence des particules dispersées d'ingré-
dients actifs solides et un agent propulseur liquide ayant un point d'ébullition inférieur à 18 C sous la pression atmosphérique. Le propulseur liquide peut être n'importe quel propulseur connu comme approprié pour l'administration médicinale et peut comprendre un ou plusieurs alcanes inférieurs- ou alcanes inférieurs halogénés ou leurs mélanges; on préfère spécialement les alcanes inférieurs chlorés et fluorés. En général, l'agent propulseur constitue 50 à 99,9% en poids de la formulation, tandis que l'ingrédient actif constitue 0,1 à 20% en poids de la formulation, par exemple environ
2% en poids.
Le support acceptable en pharmacie dans ces formu-
* lations autopropulsées peut comprendre d'autres constituants en plus de L'agent propulseur, en particulier un tensioactif ou un diluant solide ou les deux. Les tensioactifs sont souhaitables car ils évitent l'agglomération des particules d'ingrédient actif et main- tiennent l'ingrédient actif en suspension. Les tensioactifs non ioniques liquides et les tensioactifs anioniques solides ou Leurs mélanges sont particulièrement intéressants. Des tensioactifs non ioniques liquides appropriés sont les esters et esters partiels d'acides gras avec des polyalcools aliphatiques, par exemple le monooléate de sorbitanne et le trioléate de sorbitanne connus dans le commerce sous les noms de "Span 80" (marque déposée) et "Span 85" (marque déposée), respectivement. Le tensioactif non ionique liquide peut constituer de 0,01 jusqu'à 20% en poids de la formulation, bien qu'il constitue de préférence moins de 1% en poids de la
formulation. Les tensioactifs anioniques liquides appropriés compren-
nent les sels de métaux alcalins, d'ammonium et d'amines de sulfo-
succinates de dialkyles en C4-C12. Les tensioactifs anioniques solides peuvent constituer de 0,01 jusqu'à 20% en poids de la formulation, bien que l'on puisse avantageusement incorporer moins de 1% en poids de diluant solide dans cette formulation autopropulsée lorsque la densité de l'ingrédient actif diffère notablement de la densité de l'agent propulseur; ils aident également à maintenir l'ingrédient actif en suspension. Le diluant solide est sous forme d'une poudre fine, ayant de préférence une dimension de particules du même ordre que celle de l'ingrédient actif. Les diluants solides appropriés comprennent le chlorure de sodium, le sulfate de sodium et les sucres. Les formulations de la présente invention peuvent également être sous forme d'une formulation autopropulsée dans laquelle l'ingrédient actif est présent en solution. Ces formulations
autopropulsées peuvent comprendre l'ingrédient actif, l'agent propul-
seur et un co-solvant et, avantageusement, un stabilisant anti-
oxydant. L'agent propulseur est 'l'un ou plusieurs de ceux déjà cités cidessus. Les co-solvants sont choisis pour leur solubilité dans l'agent propulseur, leur aptitude à dissoudre l'ingrédient actif et leur point d'ébuLLition qui doit être le plus bas possible en accord avec ces propriétés ci-dessus mentionnées. Les co-solvants appropriés sont les alcanols inférieurs et leurs éthers et leurs mélanges. Le co-solvant peut constituer 5 à 40% en poids de la formulation, mais, de préférence, moins de 20% en poids de la formu- lation. Des stabilisants antioxydants peuvent être incorporés dans ces formulations en solution pour inhiber la détérioration de l'ingrédient actif et sont avantageusement des ascorbates ou bisulfites de métaux alcalins. Ils sont présents de préférence en quantité allant
jusqu'à 0,25% en poids de la formulation.
Ces formulations autopropulsées peuvent être préparées par n'importe quelle technique connue de l'homme de l'art. Par exemple, l'ingrédient actif (soit en particules,comme défini précédemment,en suspension dans un liquide convenable, soit en solution jusqu'à 20% en poids/volume dans un co-solvant acceptable, seLon Le besoin) est mélangé avec tous autres constituants d'un support acceptable en pharmacie. On refroidit le mélange résultant, on l'introduit dans un récipient refroidi convenable et on y ajoute ['agent propulseur
sous forme liquide; et on ferme le récipient de manière hermétique.
En variante, ces formulations autopropulsées peuvent être préparées par mélange de l'ingrédient actif soit en particules comme défini précédemment, soit en solution alcoolique ou aqueuse à 2-20% en poids/volume, selon Le besoin, avec les constituants restants du support acceptable en pharmacie autres que L'agent propulseur; introduction du mélange résultant, facultativement avec un peu de l'agent propulseur, dans un récipient convenable; et injection de l'agent propulseur, sous pression, dans le récipient à température ambiante à travers une soupape qui constitue une pièce du récipient et qui est utilisée pour régler la libération de La formulation
depuis celui-ci. Avantageusement, le récipient est purgé par élimi-
nation de l'air à un stade convenable dans la préparation de la
formulation autopropulsée.
Un récipient convenable pour une formulation auto-
propulsée est muni d'une soupape manuelle et construit en aluminium, en acier inoxydable ou en verre renforcé. La soupape doit, bien
entendu, avoir les caractéristiques désirées de dimension de parti-
cules de La pulvérisation comme défini précédemment. Avantageusement,
la soupape est du type qui distribue une quantité fixe de la formu-
lation à chaque pression, par exemple environ 50 à 100 pl de La
formulation à chaque distribution.
Les formulations de la présente invention peuvent aussi être sous la forme d'une solution aqueuse ou alcoolique diluée, facultativement une solution stérile, de l'ingrédient actif pour l'utilisation dans un vaporisateur ou un pulvérisateur, o on utilise un courant d'air accéléré pour produire un fin brouillard consistant en petites gouttelettes de la solution. Cette formulation peut aussi contenir un agent tampon et un agent tensioactif et également un
conservateur, tel qu'un hydroxybenzoate de méthyle.
D'autres formulations appropriées pour l'administra-
tion nasale comprennent une poudre fine ayant une dimension de particules de 10 à 100 pm qui est administrée par inhalation rapide à travers le passage nasal depuis un récipient de la poudre maintenu
près du nez.
Outre les ingrédients mentionnés ci-dessus, les
formulations de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs ingré-
dients supplémentaires, tels que diluants, tampons, agents aroma-
tisants, liants, agents tensioactifs, épaississants, lubrifiants, conservateurs, par exemple hydroxybenzoate de méthyle (y compris
antioxydants), agents émulsifiants et analogues.
Les compositions peuvent contenir en outre d'autres composés thérapeutiquement actifs ordinairement appliqués dans le traitement des états pathologiques mentionnés ci-dessus, par exemple glucocorticoides, antihistaminiques, agents anticholinergiques, méthylxanthines, agents 9adrénergiques, salicylates, indométhacine, flufénamate, naproxen, timégadine, sels d'or, pénicillamine, agents réduisant le cholestérol du sérum, rétinoides, sels de zinc, et
salicylazosulfapyridine (Salazopyrine).
Selon l'invention, les présents composés sont
administrés à un patient atteint de l'un des états pathologiques.
mentionnés ci-dessus à une dose journalière (pour les adultes) de 0,1 mg à 7000 mg, de préférence de 35 à 3500 mg et, dans la pratique vétérinaire, à des doses journalières correspondantes de 0,5 à
mg/kg de poids corporel.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1
4-(4'-PyridylméthoxY)-N-méthylalanine A. 4-(4'-Pyridylméthoxy)acétanilide On agite à la température ambiante pendant environ h un mélange de 30,5 g de 4-acétaminophénol, 40 g de chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine, 85 g de carbonate de potassium et 400 ml de diméthylformamide et enfin on agite à 60-80 C pendant encore 3-4 h. On dilue le mélange résultant par l'eau pour précipiter le
produit, que l'on sépare par filtration, on lave à l'eau et on-
sèche à l'air. Un échantillon de pureté analytique a un point de
fusion de 165-167 C.
B. 4-(4'-Pyridylméthoxy)aniLine On chauffe au reflux pendant 3 h un méLange de 40 g de 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, 400 ml d'acide chlorhydrique 4 N
et 100 ml d'éthanol. Apres refroidissement, on neutralise la solu-
tion résultante à pH 8 par une solution d'hydroxyde de sodium pour précipiter le produit, que l'on sépare par filtration, on lave à l'eau et on sèche-à l'air. On l'obtient sous forme d'un hydrate
ayant un point de fusion de 130-131 C.
C. 4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A une solution de méthylate de sodium (préparé à partir 2,3 g de sodium) dans 30 ml de méthanol, on ajoute 4,0 g de 4-(4'-pyridylmétho-y)aniline puis 0,85 g de paraformaldéhyde et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 h. On ajoute ensuite 0,7 g de borohydrure de sodium et on agite le méLange à La température ambiante pendant encore 12 h et enfin on chauffe au reflux pendant I h. On ajoute 30 ml d'hydroxyde de sodium 2 N et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, puis on refroidit et on extrait deux fois par l'acétate d'éthyle. On évapore l'extrait
et on recristallise le produit résultant dans un mélange acétone-
eau pour donner le composé recherché, F. 129-131 C.
EXEMPLE 2
4-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthyLaniline A..4-(3'-PyridylméthoxY)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 3chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché. B. 4-(3'Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(3'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous
forme d'hydrate, F. 72-75 C.
C. 4-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exempte 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole conve-
nablement à l'état de dichlorhydrate, F. 212 C.
EXEMPLE 3
4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 4-(2'-Pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché. B. 4-(2'Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(2'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous
forme d'une huile.
C. 4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché, F. 135-137 C. On
peut encore l'isoler sous forme du dichlorhydrate, F. 187-189 C.
EXEMPLE 4
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniLine A. 3-(4'-Pyridylméthoxy)acétaniLide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4acétaminophénol par le 3-acétaminophénol, on
obtient le composé recherché.
B. 3-(4'-Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de L'exempte 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-(4'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 114-116 C.
C. 3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On t'isole sous
forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 211-214 C.
EXEMPLE 5
3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 3-(3'-Pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et te chlorhydrate de 4chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de
3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
B. 3-(3'-Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)-acétanilide par le 3-(3'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché, F. 99-100 C.
C. 3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous
forme du dichlorhydrate, F. 179-182 C.
EXEMPLE 6
3-(2'-PyridyLméthoxy)-N-méthylaniline A. 3-(2'-PyridylméthoxY)acétanilide En suivant Le mode opératoire de L'exempLe 1 A, mais en remplaçant Le 4acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et Le chtorhydrate de 4chlorométhylpyridine par le chtorhydrate de
2-chiLorométhyLpyridine, on obtient le composé recherché, F. 160-163 C.
B. 3-(2'-Pyridylméthoxy)aniLine En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-(2'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous
forme d'un dihydrate, F. 96 C.
C. 3-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçantla 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous
forme du dichlorhydrate, F. 195-198 C.
15. EXEMPLE 7
2-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline -A. 2-(4'-Pyridylméthoxy) acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple I1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-acétaminophénot, on
obtient le composé recherché.
B. 2-(4'-Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-(4'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
C. 2-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthytaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 8
2-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 2-(3'-Pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple I A, mais en remplaçant le 4acétaminophénol par le 2-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de
3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
B. 2-(3'-Pyridylméthoxy)aniLine En suivant le mode opératoire de L'exemple 1.B, mais
en remplaçant Le 4-(4'-pyridyLméthoxy)acétaniLide par Le 2-(3'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
C. 2-(3'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 9
2-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 2-(2'-Pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4acétaminophénol par le 2-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de
2-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché.
B. 2-(2'-Pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-(2'-
pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché.
C. 2-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline -En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridyLméthoxy)aniline par la 2-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 10
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylani line A. 4-(2'-Quinolylméthoxy) acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple I A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé
recherché, F. 178-180 C.
B. 4-(2'-Quinolylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 8, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-(2'-
quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 132-133 C.
C. 4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par le 4-(2'-quinolyL-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 225 C.
EXEMPLE 11
3-(2'-Quinolylméthoxv)-N-méthylaniline A. 3-(2'-Quinolylméthoxy) acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-acétaminophénol et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2chlorométhylquinoléine, on obtient le composé recherché sous forme
d'un trihydrate, F. 160-162 C.
B. 3-(2'-Quinolylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-(2'-
quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché sous
forme d'un dihydrate, F. 98 C.
C. 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline, on obtient le composé recherché. On l'isole sous
forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 2270C.
EXEMPLE 12
2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylani line A. 2-Chloro-4-(4'Pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-chloro-4acétaminophénol,
on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 126-128 C.
B. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-chloro-
4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 120-121 C.
C. 2-Chloro-4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthyLaniline En suivant le mode opératoire de L'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridyLméthoxy)aniLine par la 2-chloro-4-
(4'-pyridylméthoxy)aniLine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 13
3-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 3-Chloro-4-(4'pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-chloro-4acétaminophénol,
on obtient le composé recherché.
B. 3-Chloro-4-(4'-oyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-chloro-
4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché
sous forme d'un dihydrate, F. 94-96 C.
C. 3-Chloro-4-(4'-oyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(4'-
pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 14
2.3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A. 2,3-Dichloro-4-(4'pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de L'exemple 1 A, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2,3-dichloro-4-acétamino-
phénol, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate,
F. 159-161 C.
B. 2,3-Dichloro-4-(4'-oyridylméthoxy)anitine En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2,3-dichloro-
4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 123-124 C.
C. 2,3-Dichloro-4-(4'-oyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exempLe 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-
4-(4'-pyridylméthixy)aniline, on obtient le composé recherché,
F. 160-162 C.
EXEMPLE 15
4-(4'-Pyridylméthoxy)-NN-diméthylaniline
A une solution de 10,0 g de 4-(4'-pyridylméthoxy)-
aniline (préparée comme décrit à l'exemple 1 B) dans 50 ml d'hexa-
méthylphosphorotriamide, on ajoute 12,5 g de bicarbonate de sodium
puis 14,2 g d'iodure de méthyle et on agite le mélange à la tempé-
rature ambiante pendant 12 h. On précipite le produit par dilution avec environ 500 ml d'eau et on le recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche à l'air. Apres recristallisation dans un mélange
éthanol-eau, on obtient le composé recherché, F. 123-125 C.
EXEMPLE 16
4-(3'-Pyridylméthoxy)-N.N-diméthylani Uine En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate,
F. 211-213 C.
EXEMPLE 17
2,3-Dichloro-4-(4'oyridylméthoxy)-NN-diméthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-4-
(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 14 B),
on obtient le composé recherché, F. 95-96 C.
EXEMPLE 18
3-(2'-Quinolylméthoxy)-N.N-diméthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 15, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un dihydrate du
dichlorhydrate, F. 155 C.
EXEMPLE 19
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline A une solution refroidie de 2,0 g (10 mmol) de 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B)
dans 10 ml d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute 2,5 g de bicar-
bonate de sodium puis 1,42 g (10 mmoL) d'iodure de méthyle et on
agite le mélange entre -5 et -10 C pendant environ 6 h. On préci-
pite le produit par dilution par environ 50 ml d'eau et on Le
recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche à L'air.
Après recristalLisation dans un mélange éthanol-eau, on obtient le composé recherché,identique (spectre IR, analyse, chromatographie sur couche mince) au composé préparé à L'exemple 4 C.
EXEMPLE 20
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 10 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé à l'exemple 10 C.
EXEMPLE 21
3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 11 C.
EXEMPLE 22
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-n-butyLaniLine
A une solution de 2,5 g (10 mmol) de 4-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 10 B) dans 12,5 mt d'hexaméthylphosphorotriamide, on ajoute 3,5 g de bicarbonate de sodium puis 2,0 g (11 mmol) d'iodure de n-butyle et on agite le
mélange à la température ambiante pendant environ 24 h. On préci-
pite le produit par dilution par environ 150 ml d'eau et on te recueille par filtration, on lave à l'eau et on sèche à l'air. On dissout le produit dans 25 ml d'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique 6 N pour précipiter le dichlorhydrate du
composé recherché qui est obtenu sous forme d'un hydrate, F. 225 C.
EXEMPLE 23
3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-n-butylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais
en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient
le composé recherché sous forme du dichlorhydrate, F. 218 C.
EXEMPLE 24
4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline On hydrogène en présence de 50 mg de PtO2 un mélange de 3,3 g d'hydrate de 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparé comme décrit à l'exemple 1 B), 1,1 g de n-butanal, 1,5 g d'acétate de sodium et 40 mL d'éthanoL. Après environ 3-5 h, la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée et l'absorption devient négligeable. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide. On distribue la substance restante entre l'eau et l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, on sèche et on évapore sous vide. On purifie le produit résultant par chromatographie (SiO2, éther éthylique) et, après traitement par l'acide chlorhydrique éthanolique de manière analogue au procédé de l'exemple 22, on
obtient le composé recherché sous forme du dichlorhydrate, F. 234 C.
EXEMPLE 25
4-(3'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylani line En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 2 B), on obtient
le composé recherché, F. 81-82 C.
EXEMPLE 26
4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylani Line En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme du dichlorhydrate,
F. 209-210 C.
*EXEMPLE 27
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylani line En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un dihydrate du
dichlorhydrate, F. 1650C.
EXEMPLE 28
3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline En suivant Le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 5 B), on obtient
le composé recherché, F. 46-48 C.
EXEMPLE 29
2,3-Dichloro-4-(4'-Dyridylméthoxy)-N-n-butylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant La 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-
4-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 14 B),
on obtient le composé recherché, F. 80-82 C.
EXEMPLE 30
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-n-butylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 10 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au
composé préparé comme décrit à l'exemple 22.
EXEMPLE 31
3-(2'-QuinoLylméthoxy)-N-n-butylaniULine En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinoLyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au
composé préparé comme décrit à l'exemple 23.
EXEMPLE 32
4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniLine En suivant Le mode opératoire de l'exemple 24, mais en remplaçant le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le
composé recherché, F. 97-98 C.
EXEMPLE 33
4-(3'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniLine En suivant le mode opératoire de l'exempte 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridyLméthoxy)aniline par la 4-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 2 B) et le n-hutanaL par le benzatdéhyde, on obtient le composé recherché,
F. 88-90 C.
EXEMPLE 34
4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché,
F. 109-110 C.
EXEMPLE 35
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché,
F. 85-87 C.
EXEMPLE 36
3-(3'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(3'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 5 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché. On
l'isole sous forme du dichlorhydrate, F. 200 C.
EXEMPLE 37
2,3-Dichloro-4-(4'-Dyridylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,3-dichloro-
4-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 14 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché,
F. 119-120 C.
EXEMPLE 38
4-(2'-Quino l lméthoxy)-N-benzylani Line En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 10 B) et le n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché,
F. 96-98 0 C.
EXEMPLE 39
3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzyLani-Une En suivant le mode opératoire de l'exemple 24, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11B) et Le
n-butanal par le benzaldéhyde, on obtient le composé recherché.
On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 212 C.
EXEMPLE 40
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-benzyLanitine On agite à La température ambiante pendant 20 h un mélange de 2,0 g de 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 4 B), 1,6 g de benzaldéhyde et 25 mL de méthanot
et ensuite on chauffe au reflux pendant encore 1 h. Après refroi-
dissement, on ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium par portions en I h, en maintenant la température du mélange de réaction entre et 200 C par refroidissement extérieur. On agite Le mélange à la température ambiante pendant 5 autres heures, après quoi on ajoute avec soin L'excès d'acide chlorhydrique 4 N et on agite le mélange acidifié à la température ambiante pendant encore 16-20 h. On extrait le mélange résultant deux fois par L'acétate d'éthyle
et on sèche les extraits réunis et on évapore sous vide. On recris-
tallise le produit résultant (mélange éthanol-eau) pour obtenir le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au
composé préparé comme décrit à l'exemple 35.
EXEMPLE 41
3-(2'-Quinolylméthoxy.)-N-benzylaniline En suivant Le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-C4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-(2'-quinolyl-
méthixy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 11 B), on obtient le composé recherché. On l'isole sous forme d'un hémihydrate du dichlorhydrate, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé
préparé comme décrit à l'exemple 39.
EXEMPLE 42
4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 3 B), on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au
composé préparé comme décrit à l'exemple 34.
EXEMPLE 43
3-(4'-Pyridylméthoxy)-N-(3"-chlorobenzyl)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant le benzaldéhyde par le 3chlorobenzaldéhyde, on obtient
le composé recherché.
EXEMPLE 44
4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-(4'"-méthoxybenzYl)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-(4'-pyridyl-
méthoxy)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 1 B) et le benzaldéhyde par le 4-méthoxybenzaldéhyde, on obtient le composé
recherché.
EXEMPLE 45
2 5-Dichloro-4-(2'-oYridytlméthylthio)-N-méthylani line A. 2,5-Dichloro-4(2'-DYridylméthyLthio)aniline A une solution agitée et refroidie de 2,5 g de 2,5-dichloro-4-mercaptoaniline dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 2 N
à 15-20 C, on ajoute par portions 2,1 g de chlorhydrate de 2-chloro-
méthylpyridine en environ 30 min. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant encore 1 h, après quoi on recueille par filtration le produit précipité, on le lave à l'eau et on le sèche à l'air. Après recristallisation dans le mélange éthanol-eau,
on obtient le composé recherché, F. 105-106 C.
B ?. 2,5-Dpichloro-4-(2'-Dyridylméthylthio)-N-méthylaniline En suivant me mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro-
4-(2'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché,
F. 94-96 C.
EXEMPLE 46
2,5-Dichloro-4-(3'-Dyridylméthylthio)-N-méthylaniline A. 2,5-Dichloro-4(3'-oyridylméthylthio)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 45 A, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2-chLorométhylpyridine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé
recherché, F. 136-138 C.
B. 2,5-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais en remplaçant la 3-(4'pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro-
4-(3'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 47
2,5-Dichloro-4-(4'-pyridylméthylthio)-N-éthylaniline A. 2,5-Dichloro-4(4'-pYridylméthyLthio)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,5-dichloro-4-mercapto-
aniline, on obtient le composé recherché, F. 133-135 C.
B. 2,5-Dichloro-4-(4'-DyridylméthyLthio)-N-éthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais
en remplaçant la 4-(2'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,5-dichloro-
4-(4'-pyridylméthylthio)aniline et l'iodure de n-butyle par l'iodure
d'éthyle, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 48
2.6-Dichloro-4-(4'-byridylméthylthio)-N-isodropylanitine A. 2,6-Dichloro4-(4'-oyridylméthylthio)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,6-dichloro-4-mercapto-
aniline, on obtient le composé recherché, F. 88-89 C.
D. 2,6-Dichloro-4-(4'-oyridylméthylthio)-N-isoDropylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais
en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro-
4-(4'-pyridylméthylthio)aniline et l'iodure de n-butyle par le
bromure d'isopropyle, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 49
2,6-Dichloro-4-(3'-pyridylméth lthio)-N-benzylaniline A. 2,6-Dichloro-4(3'-oyridylméthylthio)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 45 A, mais
en remplaçant la 2,5-dichloro-4-mercaptoaniline par la 2,6-dichloro-
4-mercaptoaniline et le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé
recherché, F. 97 C.
B. 2,6-Dichloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-benzylanitine En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro-
4-(3'-pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 50
2,6-Dichloro-4-(2'-quinolylméthylthio)-N-(2"-méthylbenzyl)aniline A. 2,6Dichloro-4-(2'-auinolylméthylthio)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par la 2,6-dichloro-4-mercapto-
aniline et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhy-
drate de 2-chlorométhylquinoLéine, on obtient le composé recherché,
F. 115-117 C.
B. 2 6-Dichloro-4-(2'-auinolylméthylthio)-N-(2"-méthyl-
benzyl)ani line En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2,6-dichloro-
4-(2'-quinolylméthylthio)aniline et le benzaldéhyde par le 2-méthyl-
benzaldéhyde, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 51
3-Chloro-4-(3'-pyridyLméthylthio)-N-méthylaniline A. 3-Chloro-4-(3'DYridylméthylthio)ani line
A une solution de 3,2 g de disulfure de bis(4-amino-
2-chloro-phényle) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute 4,0 g de dithionite de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5-10 min. On ajoute ensuite 8,4 g de carbonate de potassium,puis 3,3 g de chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 20 h. Ondilue ensuite le mélange de réaction par environ 100 ml d'eau et
on extrait deux fois la substance précipitée par l'acétate d'éthyle.
On sèche les extraits réunis et on évapore sous vide et on purifie le produit résultant par chromatographie (SiO2, acétate d'éthyle)
pour donner le composé recherché, F. 101-103 C.
B. 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylthio)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(3'-
pyridylméthylthio)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 52
3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfinyl)-N-méthylaniline A. 3-Chloro-4-(3'DyridylméthylsuLfinyl)aniline
A un mélange agité de 3,8 g (15 mmol) de 3-chloro-4-
(3'-pyridylméthylthio)aniline (préparéecomme décrit à l'exemple 51 A) dans 60 ml de chloroforme, on ajoute à 5-10 C par portions 2,7 g d'acide 3-chloroperbenzoîque en 15-30 min. Après agitation pendant encore 1 h, on lave la solution résultante deux fois par une solution de bicarbonate de sodium et deux fois par l'eau et ensuite on sèche et on évapore sous vide. On recristallise le produit résultant dans
un mélange éthanol-eau pour donner le composé recherché.
B. 3-Chloro-4-(3'-pYridylméthylsulfinyl)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 C, mais
en remplaçant la 4-(4'-pyridylméthoxy)aniline par ta 3-chloro-4-
(3'-pyridylméthylsulfinyl)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 53
3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)-N-benzylaniline A. 2-Chloro-4-(3'oYridylméthylsulfonyl)aniline
A une solution agitée de 3,8 g (15 mmol) de 3-chloro-
4-(3'-pyridylméthylthio)aniline (préparée comme décrit à l'exemple 51 A) dans 75 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 4,0 ml de peroxyde d'hydrogène (à 30% dans l'eau) en environ 1 h. On agite le mélange à la température ambiante pendant encore 20 h et ensuite on dilue par environ 300 ml d'eau pour précipiter le produit de réaction. On le recueille par filtration, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange
éthanol-eau pour donner le composé recherché.
B. 3-Chloro-4-(3'-pyridylméthylsulfonyl)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mai's
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-
(3'-pyridylméthylsulfonyl)aniline, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 54
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N-méthylaniline
On agite à 80-100 C un mélange de 3,5 g de 4-hydroxy-
N-méthylaniline, 4,3 g de chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine, 4,2 g de carbonate de potassium et 100 ml de diméthylformamide et ensuite on le verse dans environ 400 ml d'eau glacée. On dissout le produit de réaction précipité dans l'acétate d'éthyle et on agite la solution pendant environ 2 h avec un mélange de charbon actif et de SiO2, on filtre, on sèche et on évapore sous vide. On dissout le produit résultant dans 30 ml d'éthanol et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique éthanolique 6 N pour précipiter le dichlorhydrate du composé recherché. On obtient le composé sous forme d'un hémihydrate, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 10 C.
EXEMPLE 55
4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 1 C.
EXEMPLE 56
4-(3'-Pyridylméthoxy-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 3-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 2 C.
EXEMPLE 57
4-(2'-Pyridylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le modeopératoire de l'exemple 54, mais en remplaçant le chlorhydrate de 2chlorométhylquinoléine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au composé préparé comme décrit à l'exemple 3 C.
EXEMPLE 58
2,3-Dichloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline A. 2,3-Dichloro-4méthoxy-N-n-butylaniline On agite à 95-100 C pendant environ 48 h un mélange de 19,2 g de 2,3-dichloro-4-méthoxyaniline, 22,0 g de bromure de
n-butyle, 40 g de bicarbonate de sodium et 350 ml de 2-méthoxyéthanol.
On filtre le mélange refroidi et on évapore le filtrat sous vide.
On Lave le produit restant par l'eau et on le recristallise ensuite
dans l'éthanol pour donner le composé recherché, F. 47-49 C.
B. 2,3-Dichloro-4-hydroxy-N-n-butylaniline
A une solution agitée de 8,5 g de 2,3-dichloro-4-
méthoxy-N-n-butylaniline dans 80 ml de 1,1,2,2-tétrachloroéthane, on ajoute 8,5 g de chlorure d'aluminium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pendant environ 40 h. On verse le mélange résultant dans environ 500 ml de glace/eau et on extrait le produit précipité deux fois par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits réunis et on évapore sous vide pour donner le composé recherché sous forme
d'une huile épaisse.
C. 2,3-Dichloro-4-(4'-Pyridylméthoxy)-N-n-butylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais
en remplaçant la 4-hydroxy-N-méthylaniline par la 2,3-dichloro-
4-hydroxy-N-n-butylaniline et le chlorhydrate de 2-chlorométhyl-
quinoléine par le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine, on obtient le composé recherché, identique (spectre IR, analyse, CCM) au
composé préparé comme décrit à l'exemple 29.
EXEMPLES 59-65
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22 et en utilisant l'halogénure d'alkyle substitué approprié, on obtient les
composés du Tableau II.
TABLEAU II
>N CH2-0 e NH-R1 Exempteri".R Point de Remarques Exemple n fusion __ R1 fusion
59 CH2CH2N(C2H5)2 217 C 3 HC1, H20
CH2(CH2)5-N(CO)2-C6H4 112-114 C
61 CH2CH2N(CH3)2 272 C 3 HC1, 2 H20
62 CH2CH2CH2N(CH3)2 210 C 3 HC1, H20
63 CH2CH20H 221 C 2 HC1
64 CH2CH2COOC2H5 193-1950C 2 HC1, 112 H20
CH2CH2COOH 159-1610C
EXEMPLE 66
4-(2'-QuinolyLméthoxy)-N-(6"-amino-n-hexyl)aniLine
A une solution agitée de 1,05 g de 4-(2'-quinolyl-
méthoxy)-N-(6"-phtaLimido-n-hexyL)aniLine (préparée comme à L'exemple 60) dans un mélange de 25 ml d'isopropanol et 4 mL d'eau, on ajoute 0,44 g de borohydrure de sodium et on agite La solution résuLtante à la température ambiante pendant environ 16 h. On ajoute ensuite avec précaution 2,3 mL d'acide acétique et on chauffe Le mélange au reflux pendant 2 h. Après addition de 5 mL d'acide chlorhydrique 4 N, on évapore la solution et on recristallise Le précipité résultant dans l'éthanoL. Après recristallisation dans l'éthanoL, on obtient Le composé recherché sous forme d'un hydrate du trichLorhydrate,
F. 2240C.
EXEMPLE 67
2-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais
en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 2-(2'-quinolyl-
méthoxy)aniline et l'iodure de butyle par le bromure de'benzyle, on
obtient le composé recherché, F. 84-85 C.
EXEMPLE 68 _
3-(2'-PyridyLméthoxy)-N-benzyLanitine En suivant le mode opératoire de l'exemple 22, mais
en remplaçant la 4-(2'-quinolylméthoxy)aniline par la 3-(2'-pyridyl-
méthoxy)aniline et l'iodure de butyle par le bromure de benzyle, on
obtient le composé recherché sous forme d'un dihydrate du chlorhy-
drate, F. 161-163 C.
EXEMPLES 69-76
En suivant le mode opératoire de l'exemple 22 et en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient les
composés du Tableau III.
TABLEAU III
CH CH2 0NHR1
, _., ,. _.
Exemple n' R1 Point de fusion- Remarques
. ._,... .
69 CH2CH 2450C 2 HC1
CH2CH2CH3 2400C 2 HC1
71 CH(CH3)2 240 C 2 HC1
72 (CH2)4CH3 200-202 C 2 HCi, H 20
73 '
73 (CH2)5CH3 198-2000C 2 HC1
74 cyclohexyle 208aC 2 HC1
CH2CH2COOC2H5 1300C 2 HC1,IH20
76 C CH2CH2COOH 210 2 HCi,1 1/2H20
EXEMPLE 77
4-(2'-Quinolylméthoxy)-N.N-di-n-Dropylani Line En suivant le mode opératoire de l'exempLe 22, mais en remplaçant l'iodure de n-butyle par l'iodure de n-propyle et en effectuant la réaction à 60 C pendant environ 48 h avec un excès de n-propyle, on obtient le composé recherché sous forme d'un hémihydrate
du dichlorhydrate, F. 2160 C.
EXEMPLE 78
2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline A. 2-Chloro-4-(4'pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-chloro-4-hydroxyacétani-
Lide, on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate,
F. 126-128 C.
B. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exempte I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-chtoro-4-
(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 120-121 C.
* C. 2-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzyLaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy) aniline par la 2-chloro-4-(4'- pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme
d'un hydrate du dichlorhydrate, F. 234 C.
EXEMPLE 79
3-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline A. 3-Chloro-4-(4'pyridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 3-chloro-4hydroxyacétanilide,
on obtient le composé recherché sous forme d'un hydrate, F. 153-154,5 C.
B. 3-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 3-chloro-4-
(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 94-96 C.
C. 3-Chloro-4-(4'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniLine En suivant le mode opératoire de l'exemple 40, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 3-chloro-4-(4'-
pyridylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme
d'un hémihydrate du dichlorhydrate, F. 2380C.
EXEMPLE 80
2-Méthyl-4-(4'-pyridyLméthoxy)-N-méth laniline A. 2-Méthyl-4-(4'myridylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple I A, mais en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-méthyl-4hydroxyacétanilide,
on obtient le composé recherché.
B. 2-Méthyl-4-(4'oyridylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-méthyl-
4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 140-141C.
C. 2-Méthyl-4-(4'-pyridylméthoxv)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-méthyl-4-(4'-
pyridylméthoxy)aniLine, on obtient Le composé recherché sous forme
d'un hydrate, F. 103 0C.
EXEMPLE 81
2-Méthyl-4-(2'-quinolylméthoxy)-N-méthylaniline A. 2-Méthyl-4-(2'ouinolylméthoxy)acétanilide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 2-méthyl-4-hydroxyacétani-
lide et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate
de 2-chlorométhylquinoléine, on obtient le composé recherché.
B. 2-Méthyl-4-(2'-auinolylméthoxy)aniLine En suivant le mode opératoire de l'exemple I B, mais
en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 2-méthyl-4-
(2'-quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 103-105 C.
C. 2-Méthyl-4-(2'-auinolylméthoxy)-N-méthylaniline En suivant le mode opératoire de L'exemple 19, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 2-méthyl-4-(2'-
quinolylméthoxy)aniline, on obtient le composé recherché sous forme
d'un hydrate du dichlorhydrate, F. 218 C.
EXEMPLE 82
4-Carbéthoxy-3-(2'-auinolylméthoxy)-N-méthylaniline A. 4-Carbéthoxy-3-(2'quinolylméthoxy)acétani Lide En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 A, mais
en remplaçant le 4-acétaminophénol par le 4-carbéthoxy-3-hydroxy-
acétanilide et le chlorhydrate de 4-chlorométhylpyridine par le chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoLéine, on obtient le composé
recherché sous forme d'un hydrate, F. 68-70 C.
B. 4-CarbéthoxY-3-(2'-ouinolylméthoxy)aniline En suivant le mode opératoire de l'exempte 1 B, mais en remplaçant le 4-(4'-pyridylméthoxy)acétanilide par le 4-carbéthoxy-
3-(2'-quinolylméthoxy)acétanilide, on obtient le composé recherché,
F. 178-181 C.
C. 4-Carbéthoxy-3-C2'-,uinolylméthoxy)-N-méthylanitine En suivant le mode opératoire de l'exemple 19, mais
en remplaçant la 3-(4'-pyridylméthoxy)aniline par la 4-carbéthoxy-3-
(2'-quinolylméthoxy)aniLine, on obtient le composé recherché.
EXEMPLE 83
3-'(2'-Quinolylméthoxy)-N-(2'"-carboxyohényl)aniLine En suivant le mode opératoire de L'exemple 54, mais
en remplaçant la 4-hydroxy-N-méthylaniline par la 3-hydroxy-N-(2"-
carboxyphényl)aniline, on obtient le composé recherché, F. 218-220 C.
EXEMPLES 84-92
En suivant les modes opératoires mentionnés dans Le Tableau IV et en utilisant les produits de départ appropriés, on
obtient Les composés du Tableau IV.
TABLEAU IV
4
6 CH20 o HRi
7 N
8
Exempel Position de Procédé décri R Point de Remarques n la liaison dans L'exemLe fusion Remarques
84 4 19 CH3 220 C 2 HC1
4 22 (CH2)3CH3 239 C 2 HC1
86 4 40 CH2C6H5 117-1190C
87 6 54 CH3 145-1470C
88 6 22 (CH2)3CH3 2000C 2 HC1,1/2 H20
89 6 40 CH2C6H5 114-1160C
8 54 CH3 101-103 C H20
91 8 22 (CH2)3CH3 212 C 2 HC1
92 8 40 CH2C6H5 200 C 2 HC 112 H20
EXEMPLE 93
Ester de N,N-diméthylqlycine de la 3-(2'-auinolylméthoxy)-N-benzyl, NhydroxyméthylaniLine A. 3-(2'-QuinoLYLméthoxY)-N-benzyL.Nhydroxyméthylaniline On agite à 600C pendant environ 20 h un mélange de 4, 2 g de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzylaniline (préparée comme décrit à l'exemple 39), 10 ml de solution aqueuse de formaLdéhyde à 37%, 6,0 g de carbonate de potassium et 50 ml d'eau. Après refroidissement, on recueille le précipité résultant par filtration
et on le lave à l'eau pour donner le composé recherché.
Ester de NN-diméthylqlycine de La 3-(2'-auinolYL-
méthoxy)-N-benzyl,N-hydroxyméthylaniline On agite à la température ambiante pendant environ
24 h une suspension de 3,4 g de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl,N-
hydroxyméthytaniline, 2,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 1,1 g de N,Ndiméthylglycine dans 25 ml de pyridine anhydre. On évapore le mélange résultant sous vide et on extrait l'huile résultante par ml de dichlorométhane. Après filtration et séchage sur sulfate de magnésium, on évapore le dichlorométhane sous vide et on triture
le résidu par l'éther éthylique pour donner le composé recherché.
EXEMPLE 94
Ester de 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzyl,N-hydroxyméthylaniline du phosphate disodique A. 3-(2'-QuinolyLméthoxy)-N-benzYl.Nchlorométhytaniline On agite à la température ambiante pendant 24 h une
solution de 8,4 g de 3-(2'-quinolyméthoxy)-N-benzyl,N-hydroxyméthyL-
aniline (préparée comme décrit à l'exemple 93 A) et 2,5 ml de trichlorure de phosphore dans 100 ml de dichlorométhane et ensuite
on lave une fois par 100 ml d'eau et deux fois par 200 ml de solu-
tion aqueuse à 5% de carbonate de sodium. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide pour donner le composé recherché brut, qui est utilisé dans
l'étape suivante sans autre purification.
B. Ester de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzvltN-hYdroxY-
méthylaniline du phosphate de dibenzyle On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange de mL de 3-(2'-quinolyLméthoxy)-N-benzyl,N-chlorométhylaniline (préparée comme décrit en A) et 15 g de dibenzylphosphate d'argent dans 350 mL de benzène et on filtre à chaud. On extrait ensuite Le mélange par 300 mL de solution aqueuse à 5% de carbonate de potassium et on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On triture le produit restant par l'éther
éthylique pour donner le composé recherché.
N. Ester de 3-(2'-auinolYlméthoxy)-N-benzyLN-hYdroxy-
méthylaniline du Dhosphate disodique On hydrogène à la température ambiante une solution de
6,0 g de dibenzylphosphate ester de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-benzyl,N-
hydroxyméthylaniline dans 150 ml d'acétate d'éthyle en présence de 2, Og de palladium sur charbon actif. Après 30-60 min, la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée et l'absorption devient négligeable. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous
vide pour donner le phosphate ester de 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-
benzyl,N-hydroxyméthylaniline brut. On dissout ce produit dans 50 ml de méthanol et on neutralise la solution par une solution d'hydroxyde de sodium I N. On sépare le solvant sous vide et on triture le résidu
par l'acétone pour recristalliser le composé recherché.
EXEMPLE 95
Aérosol 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 1000 mg (substance active) Trioléate de sorbitanne 700 mg Monofluorotrichlorométhane 595 mg Difluorodichlorométhane 798 mg La substance active est micronisée dans un broyeur à jet. La majeure partie des particules doivent avoir moins de 5 Pim
de diamètre.
On prépare un concentré du médicament en dissolvant
le trioléate de sorbitanne dans une faible quantité de monofluoro-
trichlorométhane et en ajoutant la substance active. On homogénéise le concentré avec précaution. On transvase le concentré dans un
récipient fermé hermétiquement muni d'un système de réfrigération.
On ajoute les agents propulseurs restants en agitant et en refroi-
dissant à -50 C.
On remplit des récipients pour aérosol convenables
avec la quantité calculée de la formulation et on les ferme immédia-
tement de manière hermétique avec des soupapes doseuses munies d'organes de commande convenables. Chaque pression fournit 50 pg de
la substance active.
EXEMPLE 96
Capsule 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 100 mg (substance active) Lactose cristallisé fin 197 mg Stéarate de magnésium 3 mg On mélange la substance active dans un mélangeur convenable avec le lactose jusqu'à ce que l'on atteigne un état homogène. On ajoute le stéarate de magnésium et on continue le processus de mélange pendant quelques minutes. Au moyen d'une machine convenable à remplir les capsules, on remplit des capsules
de gélatine dure de dimension O avec 300 mg du mélange chacune.
EXEMPLE 97
Comprimé 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzylaniline 100 mg (substance active) Lactose 75 mg Amidon 12 mg Méthylcellulose 2 mg Carboxyméthylcellulose de sodium (CMC-Na) 10 mg Stéarate de magnésium 1 mg On mélange dans un mélangeur convenable la substance active, le lactose et l'amidon jusqu'à un état homogène et on humecte
avec une solution aqueuse à 5% de méthylcellulose de viscosité 15 mPa.s.
On continue à mélanger jusqu'à ce qu'il se forme des granules. Si nécessaire, on fait passer la granulation humide à travers un tamis convenable et on sèche jusqu'à une teneur en eau de moins de 1% dans
un séchoirconvenable, par exemple un four à lit fluide ou une étuve.
On fait passer la granulation séchée à travers un tamis de I mm et on mélange avec la CMC-Na jusqu'à un état homogène. On ajoute le stéarate de magnésium et on continue à mélanger pendant une courte durée. On produit à partir de la granulation des comprimés d'un poids de 200 mg au moyen d'une machine à pastiller convenable.
EXEMPLE 98 -
Suppositoire 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-n-butylaniline 100 mg (substance active) Beurre de cacaco 1900 mg On chauffe lentement le beurre de cacaco pour former une masse fondue en ne dépassant pas 400C. On incorpore la substance active dans la masse fondue et on prépare par moulage des
suppositoires d'un poids de 2 g.
EXEMPLE 99
Formulation locale I 3-(2'-Quinolytméthoxy)-N-benzyl- 2% en poids aniline (substance active) II Alcool cétostéarylique 10% en poids Paraffine liquide 10% en poids Paraffine molle blanche 5% en poids Monostéarate de polyoxyéthyLène- 5% en poids sorbitanne III p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,2% en poids Glycérol 10% en poids Eau q.s.p. 100% en poids On fait fondre ensemble les ingrédients indiqués sous II et on chauffe à 70 C dans un récipient muni d'un agitateur et d'un homogénéiseur. Dans un autre récipient, on prépare la phase aqueuse III par chauffage à 700 C. On ajoute lentement la phase aqueuse à la phase huileuse avec agitation et homogénéisation continues. On ajoute la substance active et on maintient la température à 70 C pendant 15 min. On refroidit le récipient à 40 C avec agitation et homogénéisation continues. On continue à refroidir
jusqu'à une température inférieure à 25 C en agitant lentement.
EXEMPLE 100
Formulation pour injection 3-(2'-Pyridylméthoxy)-N-benzyl- 1% aniline, 2HCL (substance active Chlorure de sodium q.s. Eau pour injection q.s.p. 100% On dissout la substance active dans l'eau pour
injection. On rend la solution isotonique par le chlorure de sodium.
On remplit des ampoules avec la solution et on les stérilise.
EXEMPLE 101
Solution oDhtalmique 3-(2'-Quinolylméthoxy)-N-benzyl- 0,2% aniline,HCl (substance active) Mannitol 5% Hydroxyéthylcellulose 0,5% Phényléthanol 0, 5% Eau pour injection q.s.p. 100 % On prépare un concentré à 2% d'hydroxyéthylcellulose dans l'eau pour injection contenant du phényléthanol en étalant lentement la cellulose sur la surface de l'eau. On laisse reposer
le concentré pour le gonflement complet de la cellulose.
On dissout la substance active et le mannitol dans
la quantité restante d'eau pour injection.
On mélange soigneusement les solutions et on stéri-
lise. On remplit des récipients stériles convenables avec la solution
en conditions aseptiques.
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée
aux modes de mise en oeuvre préférés de l'invention décrits ci-
dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications sans toutefois s'écarter du cadre de l'invention.
R E V E N D I C AT I 0 N S
1. Nouveaux dérivés de pyridylméthoxyanilines et de pyridylméthylmercaptoanilines, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
R R5R
CH2X I /R1 I
oR óH2X o \o dans laquelle X représente O, S, S ou S; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C8, saturé ou insaturé, substitué ou non, un groupe aryle ou un groupe Ar-alkyle en C1-C4, les restes aryles et Ar étant des restes phényles substitués ou non par un ou plusieurs des substituants suivants: halogènes, pseudo-halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino,
carboxy, alkyle, alcoxy; R3, R4, R5 et R6 sont identiques ou dif-
férents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un pseudo-halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; ou bien R5 et R6 forment un noyau aromatique accoté au noyau pyridyleet ce noyau aromatique peut être substitué par
un ou plusieurs des substituants suivants: halogènes, pseudo-
halogènes, tels que trifluorométhyle, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyle, alcoxy; avec les conditions que R1 et R2 ne peuvent pas être tous deux l'hydrogène et que, lorsque R5 et R6 sont tous deux le chlore et R1 est l'hydrogène, R2 ne peut pas être un groupe
n-propyle; leurs sels d'addition d'acides et leurs dérivés bioréver-
sibles. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R5 et R6 forment un noyau aromatique accolé au noyau pyridine, R et Les restes -NR 1R2 et I CH2X- sont placés en R6 position méta L'un par rapport à L'autre. 3. Composés seLon La revendication 2, caractérisés en R5 ce que X est L'oxygène, Le reste I CH2X- est un radical N
R6
2-quinoLyLméthoxy et R1 est l'hydrogène.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en sels d'addition d'acides formés avec Les acides chlorhydrique, bromhydrique et iodhydrique, phosphorique, sulfurique, nitrique, p-toluènesulfonique, méthanesulfonique, formique,
acétique, propionique, citrique, tartrique et maléique.
5. Composé selon la revendication I consistant en un dérivé bioréversible, caractérisé en ce qu'il consiste en un ester d'un dérivé N- hydroxyméthylé d'un composé de formule I. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'quinolylméthoxy)-N-benzylaniline,
ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-méthylaniline,
ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-quinolylméthoxy)-N-n-butylaniline,
ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bioréversibles.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3-(2'-pyridylméthoxy)-N-benzylaniline,
ses sels d'adiditon d'acides et ses dérivés bioréversibles.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en
ce qu'il est choisi parmi la 4-(2'-quinolylméthoxy)-N-(6"-phtalimido-
n-hexyl)aniline, ses sels d'addition d'acides et ses dérivés bio-
réversibles.
11. Procédé pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir
6 5
CH2X I
dans laquelle R3, R4, R5, R6 et X ont les significations ci-dessus.
avec un composé de formule III
R2Y III
dans laquelle R2 a Les significations indiquées dans la revendication 1, sauf l'hydrogène, et Y est capable de former un groupe "s'éliminant bien", Y étant par exemple un atome d'halogène, tel que chlore, brome ou iode, ou un groupe alkyl- ou arylsulfonyloxy, alkylsulfate, chlorosulfonyloxy, alkylsulfite, mono- ou dialkylphosphate ou nitrate, pour former un composé de formule I, dans laquelle R1 représente l'hydrogène, la réaction étant effectuée dans un solvant inerte convenable à une température voisine de la température ambiante ou au-dessus jusqu'au point d'ébullition du solvant utilisé, si on le désire en présence d'une base organique ou inorganique, le produit résultant étant récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après une alkylation pour donner un composé de formule I, dans laquelle R1 est différent de l'hydrogène, et après conversion en un sel d'addition d'acide ou en un dérivé bioréversible,
ou les deux.
12. Procédé pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme une amine de formule II en un composé de formule I, dans laquelle R1 représente l'hydrogène par alkylation réductrice, par exemple par réaction avec un composé carbonylé de formule IV -R
C=O IV
dans laquelle R7, R8 et la fonction carbonyle pris ensemble sont capables de former un substituant R2 ayant les significations définies à la revendication 1, puis on hydrogène en présence d'un catalyseur approprié ou on réduitpar exemple par un borohydrure de métal alcalin, l'hydrogénation ou la réduction étant effectuée, si nécessaire, en même temps que la réaction avec le composé carbonylé, les réactions étant effectuées dans un solvant organique inerte convenable à une température dépendant de la nature des réactifs de formules II et IV, le produit final étant récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après une alkylation pour donner un composé de formule I, dans laquelle R1 est différent de l'hydrogène, et après conversion en un de ses sels d'addition d'acides ou un de ses
dérivés bioréversibles ou l'un et l'autre.
13. Procédé pour la fabrication des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on-fait réagir un composé de formule VII
4 R
HXR /1 VII
N R dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations indiquées à la revendication 1 et X représente l'oxygène ou le soufre, avec un composé de formule VIII
R R
iCH12Y -VIII N dans laquelle R5, R6 et Y ont les significations indiquées à ta revendication.1, pour former le composé de formule I désiré, qui est récupéré et, si nécessaire, purifié, facultativement après conversion en un de ses sels d'addition d'acides ou en un de ses
dérivés bioréversibles.
14. Procédé pour la fabrication d'un composé de 0 0 /o I formule I, dans laquelle X est un groupe S ou S selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet à une oxydation
un composé de formule I, dans laquelle X est le soufre.
15. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anti-
allergiques et antiasthmatiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé choisi parmi les composés
de formule I, leurs sels d'addition d'acides et leurs dérivés bio-
réversibles acceptables en pharmacie selon la revendication 1.
16. Médicaments selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils contiennent l'ingrédient actif en combinaison avec des
supports ou des agents auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides.
17. Médicaments selon la revendication 15 ou 16, caractérisés en ce qu'ils contiennent,outre l'ingrédient actif
selon la revendication 15, un ou plusieurs composés thérapeutique-
ment actifs choisis parmi les suivants: glucocorticoldes, anti-
histaminiques, agents anticholinergiques, méthylxanthines, agents 0adrénergiques, salicylates, indométhacine, flufénamate, naproxen, timégadine, sels d'or, pénicillamine, agents réduisant le cholestérol du sérum, rétinoides, sels de zinc, et salicylazosulfapyridine
(Salazopyrine).
18. Médicaments selon la revendication 15, 16 ou 17, caractérisés en ce qu'ils se présentent en unités de dosage prévues pour l'administration en quantité de 0,5 à 100 mg par kg de poids
corporel en une ou plusieurs fois par jour.
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