NL8600596A - Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten. - Google Patents

Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL8600596A
NL8600596A NL8600596A NL8600596A NL8600596A NL 8600596 A NL8600596 A NL 8600596A NL 8600596 A NL8600596 A NL 8600596A NL 8600596 A NL8600596 A NL 8600596A NL 8600596 A NL8600596 A NL 8600596A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
pyridylmethoxy
aniline
title compound
Prior art date
Application number
NL8600596A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858506094A external-priority patent/GB8506094D0/en
Priority claimed from GB858525153A external-priority patent/GB8525153D0/en
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of NL8600596A publication Critical patent/NL8600596A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

* 4 vo 8057
Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op tot nu toe onbekende verbindingen die bruikbaar zijn voor de humane en veterinaire therapie, of de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, of bioreversibele derivaten daarvan, op werkwijzen voor het bereiden van deze nieuwe verbindingen, 5 op farmaceutische preparaten die de verbindingen bevatten, op doserings-eenheden van de preparaten en op werkwijzen voor het behandelen van patiënten onder toepassing van deze preparaten en doseringseenheden.
Er is onlangs ontdekt dat leukotrienen, die gevormd worden via de 5-lipoxygenaseroute van arachidonzuur-metabolisme, zijn betrokken bij di-10 verse pathofysiologische functies, zoals bronchovernauwing, plasma-exuda-tie, coronaire slagaderspasmen, leukocyt chemotaxis en neutrofiele degranu-lering (voor een overzicht zie J.L. Marx, Science, 2T5 (1982) 1380-83).
Het.is derhalve van aanzienlijk belang verbindingen te ontwikkelen die 5-lipoxygenases en daardoor de produktie van leukotrienen remmen. Er is 15 verrassenderwijze gebleken dat de onderhavige verbindingen een gepronon-. ceerd lipoxygenase-remmend effekt vertonen als hieronder besproken.
De onderhavige verbindingen bezitten formule 1 van het formuleblad, 0 0. ,0
II W
waarin X 0, 3, 5 of S betekent; R^ en R2 die gelijk of verschillend 20 kunnen zijn, waterstof, rechte of vertakte verzadigde of onverzadigde, ongesubstitueerde of gesubstitueerde C^-Cg alkyl, aryl of ar-C^-C^-alkyl, waarin aryl en ar ongesubstitueerd of gesubstitueerd fenyl zijn, betekenen welk bovenstaande substitutie met een of meer van de volgende substituen-ten kan geschieden: halogeen, pseudo-halogeen, zoals trifluormethyl, cyaan, 25 nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyl, alkoxy; R^, R^, R^ en Hg die gelijk of verschillend zijn waterstof, halogeen, pseudohalogeen, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyl, alkoxy voorstellen, of R^ en Rg een aromatische ring vormen die aan de pyridylring is gecondenseerd, en welke aromatische ring gesubstitueerd kan zijn met êên of meer van de volgende groepen: 30 halogeen, pseudo-halogeen, zoals trifluormethyl, cyano, nitro, amino, car-boxy, hydroxy, alkyl, alkoxy; onder voorwaarde dat R^ en Rg niet gelijk waterstof kunnen zijn en onder voorwaarde dat wanneer R<. en Rg beide chloor ··: fï * ·*: £. 5 •V .. * !/' v Ö I * * -2- zijn en R1 waterstof is, R^ geen n-propyl kan zijn.
Onder de voorkeurs verbindingen van de uitvinding bevinden zich verbindingen waarin R^ en Rg in formule 1 een aromatische ring gecondenseerd aan de pyridinering vormen, d.w.z. verbindingen die een chinolinering of 5 isochinolinering bevatten, welke verbindingen verder bij voorkeur de -NR^Rg en de
RgJ^^CHgX-functies formule 1 op de meta-plaats ten opzichte van elkaar hebben. Van bijzondere waarde onder de verbindingen met deze eigenschappen zijn de verbindingen van de uitvinding waarin x in formule 1 zuur- 10 stof is, waarin formule 1 een 2-chinolylmethoxygroep is R6 en waarin R1 in formule 1 waterstof is, welke voorbeelden echter niet als beperkend voor de uitvinding moeten worden beschouwd.
De onderhavige zouten van de verbindingen volgens formule 1 kunnen met farmaceutisch aanvaardbare anorganische of organische zuren worden ge-15 vormd, zoals chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur en koolwaterstofzuur, fosforzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, p-tolueensulfonzuur, methaansulfon-zuur, mierezuur, azijnzuur, propionzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur en maleinezuur zonder dat deze voorbeelden als beperkend voor de uitvinding moeten worden beschouwd.
20 In sommige gevallen is het voordelig geschikte bioreversibele deri vaten van verbindingen van de uitvinding te bereiden, d.w.z. de zogenaamde progeneesmiddelen, bij voorkeur derivaten, waarvan de fysisch-chemische eigenschappen tot een verbeterde oplosbaarheid bij de fysiologische pH en/of absorptie van de verbinding in questie zijn.
25 Dergelijke derivaten zijn bijvoorbeeld esters van N-hydroxymethyl- derivaten van verbindingen van de uitvinding, welke verbindingen worden bereid door reactie van de secundaire amine-functie van verbindingen van de uitvinding met formaldehyde (1,2,3,gevolgd door reactie met een geschikte zure verbinding of geactiveerde derivaten van dergelijke verbindingen, bij-30 voorbeeld met bisulfiet (5), Ν,Ν-dimethylglycyl, N,N-diëthyl-S-alanine, of fosforzuur (6), maar ook andere geschikte zuren die bioreversibele derivaten met gewenste fysisch-chemische eigenschappen vormen, zijn bruikbaar.
Deze voorbeelden dienen niet als beperkend voor de uitvinding te worden beschouwd en andere geschikte methoden ter verbetering van de fysisch- ** rt -n " £ Λ H '*· '1 O ï* V -v Uvr vj: * i i -3- ehemische eigenschappen en de oplosbaarheid van de betrokken verbindingen zijn eveneens bruikbaar.
Metabolieten van arachidonzuur omvatten prostaglandinen en leuko-trienen. Beide van deze twee groepen metabolieten zijn belangrijk in de 5 pathofysiologie van ontstekings- en allergische reacties. Vele remstoffen van de prostaglandinesynthese zijn bekend en worden als anti-ontstekings-middelen (7) toegepast, maar slechts Weinig leukotrieensynthese rekstoffen zijn momenteel bekend (i), en zij zijn gewoonlijk niet klinisch aanvaardbaar. De eerste trap in de biochemische synthese van alle leukotrienen is 10 de peroxydatie bij het 5-koolstofatoom van arachidonzuur. Deze reactie wordt gekatalyseerd door het enzym.5-lipoxygenase, momenteel in hoofdzaak is leufcocytën. Leukotrieen is een van de meest krachtige chemisch aantrekkende middelen voor polymorfe nucleaire leukocyten en zij veroorzaken tegelijkertijd aggregatie en degranulering van deze ontstekingscellen.
15 Het is aldus een krachtig pro-ontstekingshormoon. Leukotrieen-C^, D^ en E^ tezamen omvatten het middel dat reeds bekend staat als ,ftraag-reagerende substantie van anafyiaxis” (SRS-A), dat die orde van grootten krachtiger is dan histamine in het teweegbrengen van bronchovemauwing en dat tevens mierovasculaire gladde spiersamentrekbaarheid en permeabiliteit reguleert.
20 Het is derhalve een mediator van astmatische allergische of ontstekings-reacties.
(1) R.G. Kallen en W.P. Jencks, J. Biol. Chem., 2bl, 586b, (1966).
(2) C.o. Martin en M.A. Marini, J. Biol. Chem., 2b2, 5736 (1967).
(3) M. Levy en D.E. Silberman, J. Biol. Chem., 118, 723 (1937).
25 (b) S. Lewin en D.A. Humphany, J. Chem. Soc. B, 1966, 210.
(5) B.C. Jain, B.H. Iyer, en P.C. Guha (Indian Inst. Sci., Bangalore).
Science and Culture 11, 568-9 (19^6).
(6) S.A. Varia, S. Schuller, K.B. Sloan en V.J. Stella, J. Pharm. Sci., 73(8), 1068-1073 (1985) en volgende artikelen.
30 (7) H.J. Flowers, S. Moncada en J.R. Vane, in The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ed. A.G. Gilman, L.S. Goodmann and A. Gilman), blz. 682-728, Macmillan, Hew York (1980).
Remming van 5-lipoxygenase leidt aldus tot een verlaging in de vorming van alle deze ontstekings- en allergische mediatoren. Dit heeft zeer 35 belangrijke klinische gevolgen, aangezien specifieke 5-lipoxygenase remstoffen van potentieel belang zijn voor de therapie van astma, allergie, -. ·'· j* Λ J V «r ' * V » -k- reumatoide arthritis atherosclerose, psoriasis en andere woekerende huidaandoeningen, ulceratieve colitis en andere chronische ontstekingsaandoe-ningen, vasospasmen, geassocieerd met angina pectoris enz. De identificatie van specifieke 5-lipoxygenase remstoffen is aldus een nieuwe benadering 5 met vergaande gevolgen voor de behandeling van een reeks van klinische aandoeningen.
(1) M.A. Bray, A.W. Ford-Hut chins on en M.J.H. Smith, in SRS-A and Leuko-trienes (Ed. P.J. Piper), blz. 253, Wiley, Hew York (1981).
Als boven vermeld hebben de onderhavige verbindingen verrassender-10 wijze een dergelijke specifieke 5-lipoxygenase remmende activiteit getoond.
De biologische activiteit van de onderhavige verbindingen werd zowel in vitro als in vivo bepaald. De volgende methode werd toe'gepast voor de bepaling van de 5-lipoxygenase activiteit in vitro: Peritoneale ratte— cellen werden uit verdoofde ratten gewonnen door i.p. injectie van 10 ml 15 Hank's uitgebalanceerde zoutoplossing (GIBCO) cat. nr. k025 USA) dat 12,5 U/ml natriumheparine (Leo Denemarken) bevat. De verkregen cel suspensie, die in hoofdzaak macrofagen bevatte, werd overgebracht in een proef-buis en tweemaal door centrifugering (200 g, 10 minuten) gewassen en opnieuw gesuspendeerd met Hank's uitgebalanceerde zoutoplossing die 0,5$ se-20 rumalbumine bevatte (Sigma Chem. Co. USA). De cellen van 6 ratten werden tenslotte opnieuw gesuspendeerd in Hank’s uitgebalanceerde zoutoplossing die 5 ,uCi (1-1^C) arachidonzuur (The Radiochemical Centre Amersham U.K.) O · bevatte en gedurende 90 minuten bij 30 C gemcubeerd. Dit veroorzaakte mer-king van celmembraanfosfolipiden aangezien radio-actief arachidonzuur op 25 de 2-plaats van de glyceroleenheid werd opgenomen. Overmaat arachidonzuur werd daarna verwijderd door de cellen tweemaal als boven beschreven te wassen. De cellen werden tenslotte opnieuw gesuspendeerd in dezelfde oplos-sing bij 10 cellen/ml. k75 microliter van de celsuspensie werd gedurende 5 minuten voorgeïncubeerd bij 37°C met hetzij 5 microliter DMS0 (controle-30 buis) of 5 microliter van een geneesmiddeloplossing in DMS0, Daarna werd 20 microliter van een mengsel van gelijke volumes van het calcium-ionofoor A 23187 10“^ M in ethanol (Calbiochem, USA) en 0,kM CaCl2 in water toege-voegd. De eindconcentratie van A 23187 was aldus 2 x 10 M en van Ca 8mM. Na 5 minuten incubatie werden de buizen overgebracht naar een ijsbad en 35 gedurende 10 minuten bij 3000 g (k°C) gecentrifugeerd. Een aliquot van de bovenstaande laag werd geteld door vloeistofscintillatiespectrometrie ten- ' Λ
" * >·.- 'J ‘ J
#· a -5- einde de totale radio-actieve afgifte, geïnduceerd door A 23187 in aanwezigheid van geneesmiddelen, te berekenen. Een verlaging in de radio-actie— ve afgifte werd als indicatie van fosfolipase A^-remming aangenomen.
De bovenlaag werd daarna tweemaal geëxtraheerd met ethylacetaat (2 ml) op 5 pH 3 ingesteld met IN HC1 en verder geëxtraheerd met 2 x 2 ml ethylacetaat.
De gecombineerde extracten werden in vacuum drooggedam.pt, het residu werd weer opgelost in een klein volume methanol en door middel van een Desage TM . .
Autospotter aangebracht op een silica-gel bekleed met een dunne-laag- plaat voorzien van een polaire concentratiezone. (Merck Art. 11798 10 Darmstadt DT). De platen werden ontwikkeld in de organische laag van het oplosmiddelmengsel ethylacetaat/azijnzuur/iso-octaan/water (55:10:25:50).
Radioactieve vlekken werden door autoradiografie (AGFA-GEVAERT Osray RPI
rontgenfilm, Belgie) gedetecteerd, en veranderingen door geneesmiddelen in het metabolische patroon van arachidonzuur werden gekwantificeerd door een
TM
15 laser densitometer (LK3, Ultroscan 2202, Bromma, Zweden) in combinatie met een integrerende computer (SP Hl00, Spectra Physics, San José Ca. USA).
Deze cellen produceerden meetbare hoeveelheden radioactief 6-keto-prostaglandine thromboxaan B^, prostaglandine Dg, hydroxyheptadeea-trieenzuur (HHT) (alle cyclo-oxygenase produkten), 5-hydroxyeicosatetra-20 eenzuur (5-ΗΕΤΞ) en leukotrieen B^ (beide 5-lipoxygenase produkten).
Bij toevoeging van OT 3^7 (voorbeeld IIC) bij een eindconcentratie van 10 °M aan het reactiemengsel als boven beschreven, vond een significante en specifieke verlaging in de produktie van leukotrieen B^ en 5-HETE plaats. Tegelijkertijd werd de synthese van cyclooxygenase produkten HHT, 25 prostaglandine Dg en tromboxaan Bg en 6-keto-prostaglandine niet be ïnvloed en werd de synthese van 6-keto-prostaglandine F , het stabiele metaboliet van prostacycline versneld. Dit patroon van geneesmiddel activi- · teit is een aanwijzing van een ware specifieke 5-lipoxygenaseremming.
Er werden twee in-vivo-methoden toegepast om het effekt van hetzij 30 orale of parenterale toediening van de verbindingen aan experimentele dieren op de afgifte van leukotrienen te beoordelen.
Tn de eerste methode werd calcium ionofoor A 23187 in de peritoneale holte van geadrenalectomiseerde en verdoofde ratten geïnjecteerd. 5 Minuten later werd de holte gewassen en werden de leukotrienen met ethanol ge-35 exfcraheerd en opnieuw opgelost in water of buffer. De hoeveelheid leukotrieen D^ afgegeven in reactie A 23187 werd door een biobepaling vastge-steld, onder gebruik van de contractie van een geïsoleerde cavia ileum- 'j * ^ -6- strook als indicator. Leukotrieen en Cg werden door commercieel verkrijgbare radioimmunobepalingen (resp. New England Nuclear, Dreieich, West Germany, en the Radiochemical Centre, Amersham, U.K.) gemeten. Volgens alle drie bepalingen werd een aanzienlijke remming van leukotrieen vorming 5 waargenomen na de toediening van OT 3HVf (voorbeeld IIC) v66r de intra-peritoneale injectie van A 23187.
De andere methode werd toegepast voor het meten van de fysiologische consequentie van leukotrieen-afgifte in de longen, een astmatische aanval, Cavia's, die gevoelig zijn voor ovalbumine, werden verdoofd en mechanisch 10 beademd met een constant luchtvolume ad-modun Konzett-Rössler. De dieren werden voorbehandeld met mepyramine, indomecathine en propranolol om storing met endogene produktie van histamine, prostaglandine, en β-adrener-gische mechanismes te voorkomen. Zij werden daarna beproefd met een intraveneuze injectie van ovalbumine waarna de verhoging van de luchtwegweer stand 15 werd gemeten door de respiratoire overstroming. V66rbehandeling van de dieren met OT 3^7 (voorbeeld IIC) verminderde op significante wijze de astmatische reactie, hetgeen een aanduiding is van een klinisch gunstig effekt van het remmen van endogene leuktrieenafgifte door toediening van deze verbinding.
20 Antagonisme van door leukotrieen overgebrachte effekten op het recep- torniveau, naast de remming van leukotrieensynthese, is een andere actiemo-dus van sommige van de onderhavige verbindingen. Blijkbaar is dit tweeledige mechanisme van potentieel groot belang voor het tegengaan van leukotrieen overgebrachte reacties.
25 Leukotrieen-antagonisten kunnen worden geïdentificeerd door de con tracties waar te nemen opgewekt in preparaten van cavia ileumstroken die in fysiologische buffers zijn opgehangen, door toevoeging van zuiver leukotrieen D^. De ileumstroken worden met een isotone omvormer verbonden en de contacties worden continu met een meerdere kanalen bezittende recorder 30 geregistreerd.
Voor toevoeging van leukotrieen D^ worden atropine en indomethacine aan de buffer toegevoegd teneinde eventuele cholinergische of prostaglan-dine-overgebrachte contractie-effekten te blokkeren. De proefverbindingen die worden bestudeerd ten opzichte van leukotrieen-antagonisme worden op-35 gelost in dimethylsulfoxyde (DMSO) en toegevoegd aan het orgaanbad 2 minuten voor de toevoeging van leukotrieen D^ bij 10 (eindconcentratie), waarbij de eindconcentratie van DMSO 0,1% is, een concentratie waarvan niet H C' ♦ -τ- kon worden aangetoond dat deze de ileumreactie van leukotrieen D^ beïnvloedde. De oroefverbindingen kunnen bij verschillende concentraties worden toe- -6 gevoegd, te beginnen dikwijls bij 10 M en daarna met aflopende concentratie in het geval van antagonisme.
5 Bij toevoeging van de verbindingen van de onderhavige uitvinding aan het ileum preparaat vo6r toediening van leukotrieen vond een significante remming van de specifieke leukotrieen -geïnduceerde contractie plaats. In sommige gevallen vond deze remming plaats in concentraties in het submicromolaire gebied, bijvoorbeeld voorbeelden XXXIX, XI (deel A), 10 XI (deel 0), XVIII, XXIII, XXII en IXXVIII (deel C).
Aan de andere kant werden de contracties geïnduceerd met histamine —6 bij 10*"qM niet door deze verbindingen geremd, zelfs niet bij micromolaire concentraties.
Produkten gevormd door het enzym, verantwoordelijk voor de eerste 15 trap in leukotrieen synthese, 5-lipoxygenase, hetgeen waarschijnlijk het doelenzym van de verbindingen van de onderhavige uitvinding Is, spelen een rol als mediators van mastceldegranulering. Eén van de effekten van mast-ceidegranulering is de afgifte van histamine. Aldus kunnen 5-lopoxygenase-remmers histamine-afgifte uit mastcellen onderdrukken.
20 Teneinde deze mogelijkheid te onderzoeken werden cellen verkregen uit wasvloeistoffen van de peritoneaal holte van ratten bestudeerd.
Deze peritoneale wasvloeistoffen bevatten in hoofdzaak macrofagen en mastcellen. De mastcellen werden passief gesensibiliseerd met ïgE-antilichamen ten opzichte van ovalbumine en daarna beproefd met het antigeen, ovalbumine 25 om histamine-afgifte te induceren. Anderszins werden de niet-gesensibili-seerde mastcellen blootgesteld aan een ionofoor, verbinding U8/8o‘, die onafhankelijk van immunologische mechanismen histamine-afgifte induceert. Histamine dat aan het medium na degranulering van de peritoneale mastcellen was afgegeven werd door een fluorometrische methode gemeten.
30 Sommige van de verbindingen van de onderhavige uitvinding remden histamine-afgifte uit mastcellen (zie tabel A).
* Λ Λ V * -8-
TABEL A
Effekt van verbindingen van de uitvinding op peritoneale mast-cel. histamine-afgifte bij ratten
Verbinding a Remming (%) van histamine 5 volgens afgifte geïnduceerd door
Antigeen Cp. U8/80
Voorbeeld X, deel C 51 19
Voorbeeld XXXIX 100 95
Voorbeeld XXXVIII 91 85 10 Voorbeeld XXII 100 75
Voorbeeld LXVIII b5 17
Voorbeeld LXXVIII, deel C 96 95
Voorbeeld LXXIX, deel C 100 95
Voorbeeld LXX 100 ^5 15 Voorbeeld LXXVII 100 92
Voorbeeld LXVI 100 65 a: de verbindingen werden bestudeerd bij 10 ^uM concentraties a(het condens at ieprodukt van N-methyl-p-methoxyfenethylamine met formaldehyde ) 20 Er was een tendens dat het antigeen sterker werd geremd dan cp U8/80-geïnduceerde histamine-afgifte,. in overeenstemming met de gepostuleerde rol voor 5-lopoxygenaseprodukten in immunologisch overgebrachte mastceldegranulering. De onderhavige waarneming geeft een verdere demonstratie van de geschiktheid van de verbindingen van de uitvinding voor het on-25 herdrukken van anafyiactische reacties.
De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor het verkrijgen van de onderhavige verbindingen.
In één uitvoeringsvorm, wordt een amine met formule 2 van het formuleblad waarin R^, R^, R<-, Rg en X de bovengenoemde betekenissen hebben, 30 in reactie gebracht met een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin R^ de bovengenoemde betekenissen heeft met uitzondering van waterstof en Y in staat is een "goede afsplitsbare groep" te vormen, waarbij Y aldus bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jodium, of aan alkyl- of arylsulfonyloxygroep voorstelt, waarbij ook andere afsplitsbare 35 groepen bruikbaar zijn, zoals een alkylsulfaatgroep, een chloorsulfonyl- ' * j Ü -9-- V 4 oxygroep, een alkylsulfietgroep, een mono- of dialkylfosfaatgroep of een nitraat groep, ter vorming van een verbinding met formule I, waarin waterstof betekent.
De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel, 5 zoals methanol, ethanol, dimethylformamide of hexamethylfosfortriamide, maar ook andere oplosmiddelen zijn bruikbaar, de reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer bij of boven kamertemperatuur, tot aan het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel. In sommige gevallen is het echter mogeüjk het reactiemengsel beneden kamertemperatuur te koelen afhankelijk 10 van de aard van de verbinding van formule 3 als toegepast. De reactie wordt tevens geschikt uitgevoerd in aanwezigheid van een organische base, zoals pyridine, triëthylamine, natriummethanolaat of natriumethanolaat of in _ aanwezigheid van een geschikte organische base, zoals een alkalimetaalhy-droxyde, een alkalimetaalcarbonaat, of een alkalimetaalbicarbonaat, maar 15 ook andere basen zijn bruikbaar. De ruwe reactieprodukten van formule 1 worden door filtratie verzameld, indien geschikt na verdunning met bijvoorbeeld water, of zij worden uit het reactiemengsel geëxtraheerd met een geschikt oplosmiddel, zoals diëthylether, ethylacetaat, dichloormethaan of chloroform. De produkten worden, bijvoorbeeld door rekristallisatie of chro-20 matografie, gezuiverd, indien geschikt na omzetting in zouten met geschikte anorganische of organische zuren, als boven gedefinieerd.
In een andere uitvoeringsvorm wordt een amine van formule 2 omgezet in een verbinding van formule 1, waarin R^ waterstof voorstelt, door reduc-tieve alkylering, bijvoorbeeld door reactie met een carbonylverbinding met 25 formule k van het formuleblad, waarin R^, Rg en de carbonylfunctie tezamen in staat zijn een substituent R^ met de voomoemde betekenis te vormen, gevolgd door hydrogeneriüg in aanwezigheid van een geschikte katalysator of door reductie, bijvoorbeeld met een alkalimetaalboorhydride. De hydroge-nering of reductie kan geschikt gelijktijdig worden uitgevoerd met de reac-30 tie met de carbonylverbinding, d.w.z. zonder isolering van het tussenpro-dukt, een zogenaamde Schiff-base.
De reactie wordt uitgevoerd in een geschikt organisch inert oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, maar ook andere oplosmiddelen zijn bruikbaar.
De reactie wordt bij voorkeur bij omgevingstemperatuur uitgevoerd, maar 35 in sommige gevallen is het geschikt het reactiemengsel onder kamertemperatuur te koelen of het reactiemengsel boven kamertemperatuur te verhitten, tot aan het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel, afhankelijk van de
N » T
-10- aard van de toegepaste react ant en volgens formules 2 en U. De isolering en zuivering van de producten kan als boven beschreven worden uitgevoerd.
Indien een verbinding met formule 1, waarin verschilt van waterstof, gewenst is, kunnen· de bovengenoemde verbindingen van formule 1, waar-5 in R waterstof voorstelt, verder worden gealkyleerd door reactie met een verbinding met formule 5 wan het formuleblad, waarin R^ en Y de boven weergegeven betekenissen hebben met uitzondering dat R^ geen waterstof kan zijn. De oplosmiddelen en reactieomstandigheden. zijn bij voorkeur dezelfde als boven beschreven.
10 De invoering van de substituent en R^ en Rg kan gelijktijdig worden uitgevoerd, bijvoorbeeld wanneer R^Rg, maar oik wanneer R^ en Rg verschillend zijn, kan de reactie zonder isolering van het monogealkyleerde tussen-produkt worden uitgevoerd.
In nog een andere uitvoeringsvorm wordt een verbinding met formule 7 15 van het formuleblad, waarin R^, Rg, R^ en R^ de voomoemde betekenissen hebben en X zuurstof of zwavel voorstelt, in reactie gebracht met een verbinding met formule 8 van het formuleblad, waarin R^, Rg en Y de voornoemde betekenissen hebben, onder vorming van de gewenste verbinding van formule 1.
20 Het oplosmiddel en de reactieomstandigheden zijn geschikt als boven beschreven voor de alkylering van aminen volgens formule 2, maar ook andere oplosmiddelen en/of reactieomstandigheden zijn bruikbaar, afhankelijk van de aard van de verbindingen van de formules 7 en 8 die worden omgezet.
Een andere uitvoeringsvorm wordt beschreven in reactieschema A van 25 het formuleblad, waarin n 1 of 2 betekent en R^, Rg, R^, R^, R^ en Rg de voornoemde betekenissen hebben.
Indien R1, Rg, R^> R^s R^ en Rg substituenten zijn of bevatten die onder de bovenvermelde omstandigheden in reactie kunnen treden, worden dergelijke R1, Rg, R^, R^ en Rj. en Rg groepen op gebruikelijke wijze voor de 30 reactie beschermd waarbij na de reactie de beschermgroepen worden verwijderd.
De onderhavige verbindingen zijn bestemd voor toepassing in farmaceutische preparaten die bruikbaar zijn voor de behandeling van astma, allergie, rheumatoide arthritis, atheroslcerose, psoriasis en andere woekerende huidaandoeningen, ulceratieve colitis en andere onstekingsaandoeningen, 35 vasospasmen enz.
De vereiste hoeveelheid van een verbinding volgens formule (i) (hierna aangeduid als de actieve component) voor een therapeutisch effekt zal
j . _, ·'. Λ H
»» . V» .J ij 'J
-Ί1- uiteraard zowel van de bepaalde verbinding, de toedieningsroute en bet behandelde subject afhangen. Een geschikte dosis van een verbinding van formule (i) voor een warmbloedige die bijvoorbeeld lijdt aan een ontsteking als hiervoor gedefinieerd is 0,5-100 mg per kg lichaamsgewicht, waarbij de 5 voorkeursdosering 0,5-50 mg/kg lichaamsgewicht, bijvoorbeeld 5-25 mg/kg is, één of meerdere malen per dag toegediend.
Bij de behandeling of profylaxis van ontstekingen aan de luchtwegen is een geschikte anti-astmatische dosis van een verbinding volgens formule (i) 1 microgram tot 50 mg verbinding per kg/lichaamsgewicht, waarbij de 10 voorkeursdosering 1 microgram tot 10 mg/kg lichaamsgewicht, bij voorkeur 1 microgram tot 5 mg/kg.
Hoewel een actieve component alleen, als een ruwe chemicalie kan worden toegediend heeft het de voorkeur deze als een farmaceutisch preparaat aan te bieden. Geschikt omvat de actieve component 0,1-100 gew.% van de 15 formulering. Geschikt bevatten de dosiseenheden van een formulering tussen 0,1 mg en 1 g van de actieve component. Voor uitwendige toediening omvat de actieve component bij voorkeur 1-2 gew.# van de formulering, maar de actieve component kan ook wel 10# w/w omvatten. Formuleringen die voor toediening door de neus of mond geschikt zijn (zoals aangedreven poederafgeven-20 de formuleringen als hierna beschreven} kunnen 0,1-20% w/w, bijvoorbeeld ongeveer 2% w/w actieve component, bevatten.
Onder de term "doseringseenheid" verstaat men een unitaire, d.w.z. een enkele dosis die men een patiënt kan toedienen en die makkelijk kan worden gehanteerd en verpakt, en als een chemisch en fysische stabiele een-25 heidsdosis, die herzij het actieve materiaal als een mengsel daarvan met een vaste of vloeibare farmaceutische verdunner of drager omvat, wordt gehandhaafd.
Be preparaten, zoals voor veeartsenijkundig als humaan medicinaal gebruikt, van de onderhavige uitvinding omvat een actieve component in asso-30 ciatie met een farmaceutisch aanvaardbare drager van naar keuze andere therapeutische componenten. De dragers moeten aanvaardbaar zijn in de betekenis dat zij verenigbaar zijn met andere ingrediënten van de formuleringen en niet schadelijk voor de ontvanger.
Be preparaten omvatten die in een vorm geschikt voor orale, oftal-35 mische, rectale, parenterale (met inbegrip van subcutaan, intramusculair en intraveneus), intra-articulaire, topische, nasale of buccale toediening.
De preparaten kunnen geschikt worden aangeboden in een dosis-een- -12- Η heidsvorm en. -worden bereid volgens elk van de in de techniek van de farmaceutische industrie welbekende methoden. Alle methoden omvatten de trap dat de actieve component in samenhang wordt gebracht met de drager die bestaat uit een of meer hulpcomponenten. In het algemeen worden de preparaten be-5 reid door de actieve component uniform en grondig in contact te brengen met een vloeibare drager of een fijnverdeelde vaste drager of beide, dan zonodig het produkt in de gewenste vorm te brengen.
Preparaten volgens de onderhavige uitvinding die geschikt zijn voor orale toediening kunnen de vorm aannemen van discrete eenheden, zoals cap-10 sules, sachets, tabletten of ouwels, elk met een voorafbepaalde hoeveelheid -van de actieve component in de vorm van een poeder of korrels; van een oplossing of een suspensie in een waterige vloeistof of niet-waterige vloeistof, of in de vorm van een olie-in-water-emulsie of een water-in-olie-emulsie. De actieve component kan tevens de vorm van een bolus, liksteen 15 of pasta worden toegevoegd.
Een tablet wordt gemaakt door de actieve component naar keuze met één of meer hulpingrediënten samen te persen of te profileren. Samengeperste tabletten worden verkregen door in een geschikte machine de actieve component in vrijvloeiende vorm als poeder of korrels, naar keuze gemengd 20 met een binder, glijmiddel, inerte verdunner, oppervlakte-actieve of dis-pergeermiddel samen te persen. De gevormde tabletten worden gemaakt door in een geschikte machine de actieve poedervormige component en: .een geschikte drager bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel vorm te geven.
25 Preparaten voor rectale toedieningen kunnen de vorm hebben van een zetpil waarin de actieve component en een drager, zoals cacaoboter opgenomen is, of in de vorm van een enema.
Preparaten geschikt voor parenterale toediening omvatten een geschikt steriel olieachtig waterig preparaat van de actieve component, die 30 bij voorkeur isotoon is met het bloed van de ontvanger.
Preparaten geschikt voor intra-articulaire toediening kunnen de vorm aannemen van een steriel waterig preparaat van de actieve component die in een microkristallijne vorm kan zijn bijvoorbeeld in de vorm van een waterige microkristallijne suspensie. Liposomale samenstellingen of biologisch 35 afbreekbare polymeersystemen kunnen tevens bruikbaar zijn om de actieve component voor zowel intra-articulaire of oftalmische toediening geschikt te maken.
ί % -13-
Preparaten die geschikt zijn voor topische toediening omvatten vloeibare of half-vloeibare preparaten, zoals elixers, lotions, applicaties, olie-in-water- of water-in-olie-emulsies, zoals cremes, zalven of pasta's of oplossingen of suspensies zoals druppels. Voor oftalmische toediening 5 kan de actieve component bijvoorbeeld worden aangeboden in de vorm van waterige oogdruppels, zoals bijvoorbeeld een 0,1-1,0#'s oplossing.
Samenstellingen die geschikt zijn voor toediening via de neus of de mondholte omvatten poeder, zichzelf voortstuwende en spraysamenstellingen zoals aerosols en sproeiflessen. De samenstellingen wanneer gedispergeerd 10 hebben bij voorkeur een deletjesafmeting in het traject van 10 tot 100 micrometer.
Dergelijke samenstellingen hebben met de meeste voorkeur de vorm van een fijnverdeeld poeder voor pulmonaire toediening uit een poeder inha-leringsinrichting of een zelf zelf-voortstuwende poeder-afgevende samen-15 stelling, waarbij de actieve component als fijnverdeeld poeder tot aan 99,9% w/w van de samenstelling kan omvatten. Bij de zichzelf voortstuwende oplossings- en sprays amenstellingen kan het effekt hetzij door de keuze van een klep met de gewenste verstuivings ei genschappen (bijvoorbeeld in staat een nevel met de gewenste deeltjesgrootte te produceren) of door de aetie-20 ve component als een gesuspendeerd poeder in een beheerste deelt j es afmeting op te nemen, worden bereikt. Deze zich zelf-voortstuwende samenstellingen kunnen hetzij poeder-afgevende samenstellingen of samenstellingen zijn die de actieve component als druppels van een oplossing of suspensie afgeven.
25 Zich zelf-voortstuwende poeder-afgevende samenstellingen bestaan bij voorkeur uit gedispergeerde deeltjes van vaste actieve componenten, alsmede een vloeibaar drijfmiddel met bij atmosferische druk een kookpunt beneden 18°C. Het vloeibare drijfmiddel kan elk drijfmiddel zijn waarvan bekend is dat het geschikt is voor medicinale toediening en kan bestaan uit een 30 of meer lagere alkylkoolwaterstoffen of gehalogeneerde lagere alkylkoolwa-terstoffen of mengsels daarvan; waarbij gechloreerde en gefluoreerde lagere alkylkoolwaterstoffen bijzondere voorkeur hebben. In het algemeen vormt het drijfmiddel 50-99,9% w/w van de samenstelling terwijl de actieve component. Qm1-20Ji w/w, bijvoorbeeld ongeveer 2% w/w van de samenstelling vormt.
35 De farmaceutisch aanvaardbare drager in dergelijke zich zelf-voort stuwende samenstellingen kan andere bestanddelen naast het drijfmiddel omvatten, in het bijzonder een oppervlakte-actief middel of een vaste verdun- -1U-
▼ V
ner of beide. Oppervlakte-actieve middelen-zijn gewenst aangezien zij het samenklonteren van de deeltjes van de actieve component voorkomen en de actieve component in suspensie houden. Bijzonder waardevol zijn vloeibare niet-ionogene oppervlak!e-actieve middelen en vaste anionische oppervlakte-5 actieve middelen of mengsels daarvan. Geschikte vloeibare niet-ionogene oppervlakte-actieve middelen zijn esters en deelesters van vetzuren van alifatische meerwaardige alcoholen, bijvoorbeeld sorbitan-mono-oleaat en sorbitantrioleaat, in de handel bekend als "Span 8o" (handelsnaam) en "Span 85" (handelsnaam). Het vloeibare niet-ionogene oppervlakte-actieve 10 middel kan 0,01 tot 20# w/w van het preparaat uitmaken, hoewel het bij voorkeur minder dan 1# w/w daarvan is. Geschikte vaste anionische oppervlakte-actieve middelen omvatten alkalimetaal-, ammonium- en aminezouten van di-alkylsulfosuccinaat (waarin de alkylgroepen h— 12 koolstofatomen bevatten).
De vaste anionische oppervlakte-actieve middelen kunnen 0,01 tot 20# w/w 15 van de samenstelling uitmaken, hoewel bij voorkeur minder dan 1# w/w van de samenstelling vaste verdunners in dergelijke zelf-voortstuwende samenstellingen worden opgenomen, wanneer de dichtheid van de actieve component aanzienlijk verschilt van de dichtheid van het drijfmiddel. Tevens bevorderen zij het in suspensie houden van de actieve component. De vaste verdun-20 ner heeft de vorm van een fijn poeder, bij voorkeur met een deeltjesgrootte van dezelfde orde als die van de deeltjesgrootte van de actieve component. Geschikte vaste verdunners om-vatten natriumchloride, natriumsulfaat en suikers.
De preparaten van de onderhavige uitvinding kunnen tevens de vorm 25 hebben van een zich zelf-voortstuwende preparaat waarin de actieve component in oplossing aanwezig is. Dergelijke preparaten omvatten meestal de actieve component met drijfhulp en hulpoplosmiddel, en met voordeel een anti-oxydant stabilisator. Het drijfmiddel is een of meer van de reeds eerder genoemde middelen. Hulpoplosmiddelen worden gekozen vanwege hun oplos-30 baarheid in het drijfmiddel, hun vermogen de actieve component op te lossen en omdat zij het laagste kookpunt hebben dat bij deze bovengenoemde eigenschappen past. Geschikte hulpoplosmiddelen zijn lagere alkylalcoholen en ethers en mengsels daarvan. Het hulpoplosmiddel kan 5-^0# w/w van de samenstelling uitmaken en bedraagt bij voorkeur minder dan 20% w/w. Antioxydant 35 stabilisator kunnen in dergelijke oplossingen-samenstellingen worden opgenomen om verslechtering van de acrieve component te voorkomen, en zij bestaan meestal uit alkalimetaalascorbaten of bisulfieten. Zij zijn bij voor- ï * -15- keur aanwezig in een hoeveelheid van tot ten hoogste 0,25$ w/w van de samenstelling.
Dergelijke zichzelf-voortstuwende samenstellingen kunnen volgens elke bekende methode worden bereid. De actieve component (hetzij in de vorm 5 van deeltjes als hiervoor gedefinieerd in suspensie in een geschikte vloeistof of tot ten hoogste 20$'s w/v oplossing in een aanvaardbaar hulpoplos-middel, al naar het beste is) gemengd met elk ander bestanddeel van een farmaceutisch aanvaardbare drager. Het verkregen mengsel wordt gekoeld, in een geschikte gekoelde houder ingevoerd waarna hieraan stuwniddel in vloeibare 10 vorm wordt toegevoegd; en vervolgens de houder wordt gesloten. Naar keuze kunnen dergelijke zelf-voortstuwende samenstellingen worden bereid door de actieve component hetzij in deeltjesvorm als hiervoor gedefinieerd of in een 2-20$'s w/v alcohol of waterige oplossing, al naar het beste is, te mengen, tezamen met de resterende bestanddelen van de farmaceutisch aanvaard-15 bare drager anders dan het drijfmiddel; het verkregen mengsel, naar keuze met een bepaald drijfmiddel, in een geschikte houder in te voeren; en het drijfmiddel onder druk bij omgevingstemperatuur in de houder te injecteren via een klep die een deel v>rmt van de houder en die wordt toegepast om daaruit de afgifte van de samenstelling te regelen. Het is gewenst dat de hou-20 der wordt ontlucht door in een geschikt stadium bij de bereiding van de zelf-voortstuwende samenstelling daaruit lucht te verwijderen.
Hen geschikte houder voor een zelf-voortstuwende samenstelling is voorzien van een met de hand bedienbare klep en is opgebouwd uit aluminium, roestvrijstaal of een versterkt glas. De klep dient uiteraard de gewenste ver-25 stuivingseigenschappen voor deeltjesgrootte als eerder gedefinieerd te geven. De klep is gunstig van het type waarbij bij elke bediening van de klep een vaste hoeveelheid van de samenstelling wordt afgegeven, bijvoorbeeld bij elke afgifte ongeveer 50 tot 100 microloter van de samenstelling.
De samenstellingen van de onderhavige uitvinding kunnen tevens de 30 vorm hebben van een waterige of verdunde alcoholische oplossing, naar keuze een steriele oplossing van de actieve component ten gebruike in een ver-nevelaar of verstuiver, waarbij een versnelde luchtstroom wordt toegepast om een fijne nevel te produceren die bestaat uit fijne druppeltjes van de oplossing. Een buffermiddel en een oppervlakte-actief middel kunnen tevens 35 in een dergelijke samenstelling worden opgenomen die voorts een conserveermiddel, zoals methyihydroxybenzoaat dient te bevatten.
Andere samenstellingen die geschikt zijn voor nasale toediening om- -16- vatten een fijn poeder met een deeltjesgrootte van 10 tot 100 micrometer, dat op de wijze waarop een snuifje wordt genomen wordt toegediend, d.w.z. een snelle inhalering door de nasale toegang uit een houder met het poeder die dicht hij de neus wordt gehouden.
5 Naast de voornoemde componenten kunnen de samenstellingen van deze uitvinding ook een of meer andere componenten zoals verdunners, buffers, smaakmiddelen, hinders, oppervlakte-actieve middelen, verdikkers, glijmiddelen, conserveermiddelen, hijvoorbeeld methylhydrxoybenzoaat (inclusief antioxydantia), emulgatoren en dergelijke, bevatten.
10 De preparaten kunnen verder andere therapeutische verbindingen be vatten die gewoonlijk bij de behandeling van bovengenoemde pathologische aandoeningen worden gebruikt, bijvoorbeeld glucocorticoiden, anti-histaminen, anticholinergische middelen, methylxanthinen, 3-andrenergische middelen, salicylaten, indomethanine, flufenamaat, naproxeen, timegadine, goudzouten, 15 penicillamine, serum cholesterol-verlagende middelen, retinoiden, zinkzou-ten en salicylazosulfapyridine (salazopyrin).
Volgens de uitvinding worden de onderhavige verbindingen toegediend aan een patiënt die lijdt aan êên of meer van de bovengenoemde pathologische aandoeningen in een dagelijkse dosis (voor volwassenen) van 0,1 mg tot 20 7000 mg, bij voorkeur 35-3500 mg, en in de veterinaire praktijk in overeenkomstige dagelijkse dosis van 0,5 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht.
De uitvinding zal nader worden toegelicht met de volgende niet-be-perkende voorbeelden:
Voorbeeld I
25 U-(k1-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline A. U—(U'-Pyridylmethoxy)aceetanilide
Een mengsel van U-aceetaminofenol (30,5 g), U-chloormethylpyridine hydrochloride (!+0 g), kaliumcarbonaat (85 g) en dimethylformamide (1+00 ml) wordt bij kamertemperatuur gedurende ongeveer 20 uur geroerd en wordt uit- 30 eindelijk bij 60-80°C gedurende nog eens 3-1+ uur geroerd. Het verkregen mengsel wordt met water verdund teneinde het produkt te laten neerslaan, dat wordt af gefiltreerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Een analytisch zuiver monster heeft een smeltpunt van 165-167°C.
B. 1+- (1+1 -Pyridylmethoxy) aniline 35 Een mengsel van U-)U'-pyridylmethoxy)aceetanilide (1+0 g), UN zout zuur (1+00 ml) en ethanol (100 ml) wordt gedurende 3 uur onder terugloop *·>. **- ~ 7** ?Λ Λ ’ ; *7$ 'ü -17- behandeld. Ha koeling -wordt de verkregen oplossing met een oplossing van natriumhydroxide tot een pH van 8 geneutraliseerd teneinde het produkt te laten neerslaan, dat wordt af gefiltreerd, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Het wordt als een hydraat met een smeltpunt van 130-131°C 5 verkregen.
C. 4- (if.r -Pyridylmethoxy) -Η-met hylaailine
Aan een oplossing van natriummethoxyde (bereid uit 2,3 g natrium) in methanol (30 ml) wordt U-(h’ -pyridylmethoxy)aniline (U,0 g) toegevoegd, gevolgd door paraformaldehyde (0,85 g), waarna het mengsel bij kamertempe-10 ratuur gedurende 5 uur wordt geroerd. Vervolgens wordt natriumboorhydride (0,7 g) toegevoegd, waarna het mengsel bij kamertemperatuur gedurende nog eens 12 uur wordt geroerd en uiteindelijk gedurende 1 uur onder terugloop wordt behandeld. 2N natriumhydroxide (30 ml) wordt toegevoefd, waarna het mengsel gedurende 2 uur onder terugloop wordt behandeld en vervolgens ge-15 koeld en twee keer met ethylacetaat geëxtraheerd. Het extract wordt verdampt en het verkregen produkt uit aceton/water gerekristalliseerd onder vorming van de titelverbinding met een smeltpunt van 129-131°C.
Voorbeeld 2 U- (3 * -Pyridylmethoxy) -H-methylaniline 20 A. U-(3f-Pyridylmethoxy)aceetanilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-chloormethylpyridine hydrochloride door 3-chloor-methylpyridine hydrochloride te vervangen.
B. U-(3f -Pyridylmethoxy) aniline 25 Door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen maar U-(U*-pyri dylmethoxy )aceetanilide door i*-(3'-pyridylmethoxy)aceetanilide te vervangen wordt de titelverbinding als een hydraat met een smeltpunt van 72-75°C verkregen.
C. 4—(31 -Pyridylmethoxy )-N-methylaniline
30 De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I
deel C te volgen, maar U-(U'-pyridylmethoxy)aniline door ^-(3'-pyridylmethoxy) aniline te vervangen. Deze wordt geschikt als het dihydrochloride met een smeltpunt van 212°C geïsoleerd.
-18-
Voorbeeld IIX
if- (2'-Pyridylmethoxy) -N-methylaniline A. if- (2 ’ -Pyridylmethoxy) aceet anilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voor-5 beeld I, deel A, te volgen, maar if-chloormethylpyridine hydrochloride door 2- methylpyridine hydrochloride te vervangen.
B. if-(2 *-Pyri dylmethoxy)aniline
De titelverbinding wordt als een olie verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B, te volgen maar U—(U'-pyridylmethoxy)aceetanilide 10 door if-(2' -pyridylmethoxy)aceetanilide te vervangen.
C. if-(2’-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline '
De titelverbinding wordt met een smeltpunt van 135-137°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C, te volgen, maar if-(if1-pyridylmethoxy) aniline door if-(2’-pyridylmethoxy)aniline te vervangen. Deze kan 15 verder als het dihydrochloride met een smeltpunt van 187-189°C worden geïsoleerd.
Voorbeeld IV
3— (iff -Pyridylmethoxy) -N-methylaniline A. 3- (if’ -Pyridylmethoxy) -aceetanilide 20 De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-ac et amino fenol door 3-ac e et aminof enol te vervangen.
B. 3-(if’-Pyridylmethoxy) aniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 1lif-1l6°C wordt verkregen 25 door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen, maar if-( if ’-pyridylmethoxy) aceet anilide door 3-( if ’-pyridylmethoxy) aceetanilide te vervangen.
C. 3- (if ’ -Pyridylmethoxy) -N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen, maar if— (if’-pyridylmethoxy)aniline door 3-(if’-30 pyridylmethoxy)aniline te vervangen. Deze wordt als een hemihydraat van het dihydrochloride met een smeltpunt van 211-2lif°C geïsoleerd.
-19-
Voorbeeld V
3- (3 * -Pyridylmethoxy) -N-methylaniline A. 3—(3 * -Pyridylmethoxy) aceetanilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voor-5 beeld I, deel A, te volgen maar U-aceetaminofenol door 3-aceetaminofenol, en U-chloormethylpyridine hydrochloride door 3-chloormethylpyridine hydrochloride te vervangen.
3. 3- (3' -Pyridylmethoxy) aniline
De tit elverbinding met een smeltpunt van 99-100°C wordt verkregen 10 door de procedure van voorbeeld I, deel B, te volgen, maar k-(k'-pyridylmethoxy) aceetanilide door 3-(3'-pyridylmethoxy)aceetanilide te vervangen.
C. 3-( 3' -Pyridylmethoxy )-If-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen maar h-ik1-pyridylmethoxy)aniline door 3—(3f— 15 pyridylmethoxy)aniline te vervangen. Deze wordt als het dihydrochloride met een smeltpunt van 179-182°C geïsoleerd.
Voorbeeld VI
3-(21-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline A. 3-(2*-Pyridylmethoxy)aceetanilide 20 De titelverbinding met een smeltpunt van 160-163°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar !+-aceetaminofenol door 3-aceetaminofenol, en ^-chloormethylpyridinehydrochloride door 2-ehloormethylpyridine hydrochloride te vervangen.
B. 3-(21-Pyridylmethoxy)aniline 25 De titelverbinding wordt als een dihydraat met een smeltpunt van 96°G verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B, te volgen, maar k-(k'-pyridylmethoxy)aceetanilide door 3-(2'-pyridylmethoxy)aceetanilide te vervangen.
C. 3- (2' -Pyridylmethoxy) -U-methylaniline 30 De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voor beeld I, deel C te volgen, maar U-(h.'-pyridylmethoxy)aniline door 3-(2'-py-ridylmethoxy)aniline te vervangen.
-20-
Voorbeeld VII
2-( U'-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline A. 2-(k' -Pyridylmethoxy) aceet anilide
De t it elverbinding wordt verkregen door de procedure van voor— 5 beeld I, deel A, te volgen, maar U-aceetaminofenol door 2-aceetaminofenol te vervangen.
B. 2- (1+' -Pyridylmethoxy) aniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen, maar H-( Uf -pyridylmethoxy) aceet anilide door 10 2- (¼1-pyridylmethoxy) aceet anilide te vervangen.
C. 2- (V -Pyridylmethoxy) -N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C, te volgen, maar U-(Ur-pyridylmethoxy)aniline door 2-{b'-pyridylmethoxy)aniline te vervangen.
15 Voorbeeld VIII
2-(3'-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline A. 2-(3'-Pyridylmethoxy)aceetanilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-ac eet amino fenol door 2-aceetaminofenol 20 en l+-chloormethylpyridine hydrochloride door 3-chloormethylpyridine hydrochloride te vervangen.
B. 2-(3’-Pyridylmethoxy)aniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B, te volgen, maar U— (h-1 -pyridylmethoxy)aceetanilide door 2-(3*-pyri-25 dylmethoxy)aceetanilide te vervangen.
C. 2-(31-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C, te volgen, maar Η-(V-pyridylmethoxy)aniline door 2-(3'-pyridylmethoxy) aniline te vervangen.
/ -21-
Voorbeeld IX
2-(2'-Pyridylmethoxy)-H-methylaniline A. 2- (2 '-Pyridylmethoxy) aceetanilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, 5 deel A, te volgen, maar k-aceetaminofenol door 2-aceetaminofenol en U-chloormethylpyridine hydrochloride door 2-chloormethylpyridine hydrochloride te vervangen.
B. 2-(2’-Pyridylmethoxy)aniline
De titelverbinding -wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, 10 deel B, te volgen, maar lt-( 1+' -pyridylmethoxy) ac eet anilide door 2-(2'-pyridylmethoxy ) aceetanilide te vervangen.
C. 2- (2 * -Pyridylmethoxy) -N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I,. deel C, te volgen, maar ^-(kr-pyridylmethoxy)aniline door 2-(2f-pyridylme-15 thoxy}aniline te vervangen.
Voorbeeld X
k-(2' -Chinolylmethoxy) -N-methylaniline A. **- (2r -Chinolylmethoxy) aceetanilide
De titelverbinding met een smeltpunt van 178-180°C wordt verkregen 20 door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-chloormethyl-pyridine hydrochloride door 2-chloormethylchinoline hydrochloride te vervangen.
B. U- (2'-Chinolylmethoxy)aniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 132-133°C wordt verkregen 25 door de procedure van voorbeeld I deel B, te volgen, maar k-(k'-pyridylmethoxy) aceetanilide door k-(2r-chinolylmethoxy)aceetanilide te vervangen.
C. U- (2' -Chinolylmethoxy} -ÏT-methylaniline
De t it elverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C, te volgen maar ^-(li·1 -pyridylmethoxy)aniline door U-(2T-chinolyl-30 methoxy)aniline te vervangen. Deze wordt als een hemihydraat van het dihy-drochloride met een smeltpunt van 225°C geïsoleerd.
-22-
Voorbeeld XI
3- (2' -Chinolylmethyl) -N-methylaniline A. 3-( 2' -Chinolylmethoxy) acetanilide
De tit elverbinding wordt als een trihydraat met een smeltpunt van 5 160-1Ö2°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar aceetaminofenol door 3-aceetaminofenol en U-chloormethylpyridine hydrochloride door 2-chloormethylchinoline hydrochloride te vervangen.
B. 3-(21-Chinolylmethoxy)aniline
De tit elverbinding wordt als een dihydraat met een smeltpunt van 98°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen, maar 10 W(k'-pyridylmethoxy)aceetanilide door 3-(2*-chinolylmethoxy)aceetanilide te vervangen. * C. 3-(21-Chinolylmethoxy)-N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen, maar U-(U'-pyridylmethoxy)aniline door 3-(2'-chinolyl-15 methoxy) aniline te vervangen. Deze wordt als een hemihydraat van het dihy-drochloride met een smeltpunt van 227°C geïsoleerd.
Voorbeeld XII
2-Chloor-U- (1 -pyridylmethoxy) -N-methylaniline A. 2-Chloor-4-(l* '-pyridylmethoxy )aceet anilide 20 De titelverbinding wordt als een hydraat met een smeltpunt van 126-128°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-aceetaminofenol door 3-chloor-il·-aceetaminofenol te vervangen.
B. 2-Chloor-U- (1+' -pyridylmethoxy) aniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 120-121°C wordt verkregen 25 door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen, maar b-(U'-pyridylmethoxy )aceetanilide door 2-chloor-^-(V-pyridylmethoxy )aceetanilide te vervangen.
C. 2-Chloor-U-(1'-pyridylmethoxy)-U-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, 30 deel C te volgen, maar U—(UT-pyridylmethoxy)aniline door 2-chloor-^-(k'-pyridylmethoxy)aniline te vervangen.
-23-
Voorbeeld XIII
3-Chloor-k- (k1 -pyridylmethoxy) -ΓΓ-methylaniline A. 3-Chloor-k-(U'-pyridylmethoxy)aceetanilide
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, 5 deel A te volgen, maar 4-aceetaminofenol door 2-chloor-^-aceetaminofenol te vervangen.
B. 3-Chloor-^-(^'-pyri dylmethoxy)aniline
De titelverbinding wordt als een dihydraat met een smeltpunt van 9U—9$°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar 10 U- (-pyridylmethoxy)aceetanilide door 3-chloor-4-(U'-pyridylmethoxy)-aceetanilide te vervangen.
C. 3-Chloor-U-(k'-pyridylmethoxy)-N-methylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen, maar U-(4f-pyridylmethoxy)aniline door 3-chloor-^—(b'-15 pyridylmethoxy)aniline te vervangen.
Voorbeeld XIV
2,3-Dichloor-U-(U'-pyridylmethoxy)-U-methylaniline A. 2,3-Dichloor~U-(V -pyridylmethoxy) aceet anilide
De titelverbinding wordt als een hydraat met een smeltpunt van 20 159-l6l°C verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen, maar U-aceetaminfenol door 2,3-diehloor-U-aceetaminofenol te vervangen.
B. 2,S-Dichloor-k-Cii·' -pyridylmethoxy) aniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 123-12ii0C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen, maar 1+-('-pyridyl-25 methoxy)aceetanilide door 2,3-dichloor-ΐ-(kf-pyridylmethoxy)aceetamide te vervangen.
C. 2,3-Dichloor-U-(11-pyridylmethoxy)-ÏT-methylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 160-162°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen, maar U-(V-pyridyl-30 methoxy)aniline door 2,S-dichloor-U-^*-pyridylmethoxy)aniline te vervangen.
-2U-
Voorbeeld XV
1+- (U' -Pyridylmethoxy) -N ,N-dimethylaniline
Aan een oplossing van -pyridylmethoxy) aniline (10,0 g; bereid zoals beschreven in voorbeeld I, deel B) in hexamethylfosforyltriamide 5 (50 ml) wordt natriumbicarbonaat (12,5 g) toegevoegd, gevolgd door methyl- jodide (1U,2 g) waarna het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 12 uur wordt geroerd. Het produkt wordt door verdunning met water (ongeveer 500 ml) neergeslagen en door filtratie verzameld, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Na rekristallisatie uit ethanol/water wordt de titelver-10 binding met een smeltpunt van 123-125°C verkregen.
Voorbeeld XVI
b-(31-Pyridylmethoxy)-N,N-dimethylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XV te volgen, maar b-(br-pyridylmethoxy)aniline door 3-(b'-pyridylmethoxy)-15 aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld IV, deel B) te vervangen.
Deze wordt als het dihydrochloride met een smeltpunt van 211-213°C geïsoleerd..
Voorbeeld XVII
2,3-Dichloor-4-(HT -pyridylmethoxy) -N ,N-dimethylaniline 20 De titelverbinding met een smeltpunt van 95-96°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XV te volgen, maar l+-(U'-pyridylmethoxy)-aniline door 2,3-dichloor-4-(U'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals in voorbeeld XIV, deel B beschreven) te vervangen.
Voorbeeld XVIII
25 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N,N-dimethylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XV te volgen, maar ii-(U'-pyridylmethoxy)aniline door 3-(2'-chinolylmethoxy)-aniline (bereid zoals in voorbeeld XI, deel B beschreven) te vervangen.
Deze wordt als een dihydraat van het dihydrochloride met een smeltpunt van 30 155°C geïsoleerd.
Voorbeeld XIX
3-(U'-Pyridylmethoxy)-N-methylaniline
Aan een gekoelde oplossing van 3-(b'-pyridylmethoxy)aniline (2,0 g, ' . ‘ Λ Γ* Λ . - 1 -25- 10 mmol; bereid zoals in voorbeeld IV, deel B beschreven) in hexamethyl-fosforyltriamide (10 ml) -wordt natriumbicarbonaat (2,5 g) toegevoegd, gevolgd door methyl jodide (1 ,k2 g, 10 mmol) waarna het mengsel gedurende ongeveer 6 uur bij -5 tot -10°C wordt geroerd. Men laat het produkt door ver-5 dunning met water (ongeveer 50 ml) neerslaan, waarna dit door diltratie wordt verzameld, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Na rekris-tallisatie uit ethanol-water, wordt de titelverbinding, identiek (IR) analyse, TLC), met de verbinding bereid als in voorbeeld IV, deel C, verkregen.
10 Voorbeeld XX
(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylamiline
Door de procedure van voorbeeld XIX te volgen, maar 3-(k'-pyridyl-methoxy) aniline door U- (2'-chinolylmethoxy) aniline (bereid als in voorbeeld X, deel B beschreven) te vervangen, wordt de titelverbinding, iden-15 tiek (IR, analyse TBC) met de verbinding, bereid zoals in voorbeeld X, deel C beschreven, verkregen.
Voorbeeld XXI
3-(21-Chinolylmethoxy)-N-methylaniline
Boor de procedure van voorbeeld XIX te volgen, maar 3-(^'-pyridyl-20 methoxy) aniline door 3-(2'-chinolylmethoxy) aniline (bereid zoals in voorbeeld XI, deel B is beschreven) te vervangen, wordt de titelverbinding identiek (IR, analyse, TLC) met de verbinding, bereid zoals in voorbeeld XI, deel C beschreven, verkregen.
Voorbeeld XXII
25 (2 * -Chinolylmethoxy) -fT-n-butylaniline
Aan een oplossing van U-(2’-chinolylmethoxy)aniline (2,5 g, 1-0 mmol; bereid zoals in voorbeeld X, deel B beschreven) in hexamethylfosforyltri-amide, (12,5 ml) wordt natriumbicarbonaat (3,5 g) toegevoegd, gevolgd door n-butyljodide (2,0 g, 11 mmol), waarna het mengsel bij omgevingstempera-30 tuur gedurende ongeveer 2k uur wordt geroerd. Men laat het produkt door verdunning met water (ongeveer 150 ml) neerslaan, waarna het door filtratie wordt verzameld, met water gewassen en aan de lucht gedroogd. Het produkt wordt in ethanol (25 ml) opgelost, waarna een overmaat van 6ïT ethanol zoutzuur wordt toegevoegd teneinde het dihydrochloride van de titelverbin- -26- ding te laten neerslaan, dat als een hydraat met een smeltpunt van 225°C wordt verkregen.
Voorbeeld XXIII
3- (2f-Chinolylmethoxy)-N-n-butylaniline 5 Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen, maar 4-(2'-chinolyl met hoxy)aniline door 3-(2’-chinolylmethoxy)aniline (bereid zoals in voor-. beeld XI, deel B beschreven) te vervangen wordt de t it elverbinding als het dihydrochloride met een smeltpunt van 218°C verkregen.
Voorbeeld XXIV
10 U— (U-1 -PyridyImethoxy) -N-n-butylaniline
Een mengsel van 4-(4'-pyridylmethoxy)aniline hydraat (3,3 g; bereid zoals in voorbeeld I, deel B beschreven) n-butanol (1,1 g), natriumacetaat (1,5 g) en ethanol (40 ml) wordt in de aanwezigheid, van Pt02 (50 mg) gehy-drogeneerd. Na ongeveer 3-5 uur in de theoretische hoeveelheid waterstof 15 geabsorbeerd en is de verdere opname te verwaarlozen. De katalysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder vacuum wordt verdampt. Het achtergebleven materiaal wordt tussen water en ethylacetaat verdeeld, waarna de organische laag wordt gescheiden, gedroogd en onder vacuum verdampt. Het verkregen produkt wordt door chromatografie (SiOg, diëthylether) 20 gezuiverd, waarna de titelverbinding na behandeling met ethanolisch zoutzuur analoog aan de methode van voorbeeld XXII, als het dihydrochloride met , o een smeltpunt van 234 C wordt verkregen.
Voorbeeld XXV
4- (3' -Pyridylmethoxy) -N-n-butylaniline 25 De titelverbinding met een smeltpunt van 81-82°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar 4-(3'-pyridylmethoxy)-aniline door 4-(3'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals in voorbeeld II, deel B beschreven) te vervangen.
Voorbeeld XXVI
30 4-(2f-Pyridylmethoxy)-N-n-butylaniline
De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar 4-(4'-pyridylmethoxy)aniline door 4-(2*-pyridylmethoxy) aniline (bereid als in voorbeeld III, deel B beschreven) te vervangen.
• > 'j -27-
Deze wordt als het dihydrochloride met een smeltpunt van 209-210°C geïsoleerd.
Voorbeeld XXVII
3-(^ -Pyr idyimethoxy) -N-n-butylaniline 5 De titelverbinding wordt verkregen door de procedure van voor beeld XXIV te volgen,, maar ^-(k'-pyridylmethoxy)aniline door 3-(^'-pyriyl-methoxy)aniline (bereid zoals in voorbeeld IV, deel B beschreven) te vervangen. Deze wordt als een dihydraat van het dihydrochloride met een smeltpunt van 165°C geïsoleerd.
10 Voorbeeld XXVIII
3-(3'-Pyridyimethoxy)-N-n-butylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van k6-48°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar 1*-(V-pyridyimethoxy)-aniline door 3- (3''-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals-in voorbeeld V, 15 deel B beschreven) te vervangen.
Voorbeeld XXIX
2,3-Dichioor-4- (11 -pyridylmethoxy) -N-n-butylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 8o-82°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar !+-(!;' -pyridylmethoxy) -20 aniline door 2,3-dichloor-U-(^'-pyridylmethoxyaniline (bereid zoals in voorbeeld XIV, deel 3 beschreven) te vervangen.
Voorbeeld XXX
h-(2'-Chinolylmethoxy)-N-n-butylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar i;- (1+1 -pyridyl-25 methoxy) aniline door U-(2' -chinolylmethoxy) aniline (bereid zoals in voorbeeld X, deel B beschreven) te vervangen wordt de titelverbinding, identiek (IB analyse, TLC) aan de verbinding bereid zoals in voorbeeld XXII beschreven, verkregen.
Voorbeeld XXXI
30 3-(2’-Chinolylmethoxy)-N-n-butylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar U-(U1-pyridylmethoxy) aniline door 3-(2*-chinolylmethoxy)aniline (bereid zoals in voor -28- beeld. XI, deel B beschreven) te vervangen -wordt de titelverbinding, identiek (IR, analyse, TLC) aan de verbinding, bereid zoals in voorbeeld XXIII beschreven, verkregen..
Voorbeeld XXXII
5 !)._ (1+' -Pyridylmethoxy) -N-benzylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 97-9$°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar n-butanal door benzal-dehyde te vervangen.
Voorbeeld XXXIII
10 U- (3'-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 88-90°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar U-(k'-pyridylmethoxy)-aniline door ^—(3'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld II, deel B) en n-butanal door benzaldehyde te vervangen.
15 Voorbeeld XXXIV
U—(2T-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline
De titelverbinding met een smeltpunt van 109-110°C wordt verkregen door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen, maar U-iU'-pyridylmethoxy^ aniline door U-(2'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals in voorbeeld III 20 deel B beschreven) en n-butanal door benzaldehyde te vervangen.
Voorbeeld XXXV
3-(H'-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar U-(U'-pyridylmethoxy) aniline door 3-(^'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals beschreven 25 in voorbeeld IV, deel B) en n-butanal door benzaldehyde te vervangen wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt, van 85-87°C.
Voorbeeld XXXVI
3-(3'-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar l+-(U'-pyridyl-30 methoxy)aniline te vervangen door 3-(3'-pyridylmethoxy)aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld V deel B), en n-butanal door benzaldehyde wordt de titelverbinding verkregen. Deze wordt geïsoleerd als het dihydro- ( ;i .) 6 -29- . o chloride met een smeltpunt. van 200 C.
Voorbeeld XXXVII
2,3-Dichloor-^-(h’-pyridylmethoxy)-£T-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar k-(V-pyridyl-5 methoxy) aniline te vervangen door 2,3-dichloor-U-(l·' -pyridylmethoxy) aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld XIV, deel B) en n-butanal door benzal-dehyde wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 119-120°C.
Voorbeeld XXXVIII
U- (2' -Chinolylmet hoxy} -N-benzylaniline 10 Door de procedure van voorbeeld XXXV te volgen maar -pyridyl methoxy) aniline te vervangen door U-(2'-chinolylmethoxy)aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld X, deel B) en n-butanal door benzaldehyde wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 96-98°C.
Voorbeeld XXXIX
15 3-(2 '-Chinolylmethoxy}-N-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIV te volgen maar -pyridyl methoxy) aniline te vervangen door 3-(2*-chinolylmethoxy)aniline (bereid zoals beschreven in voorbeeld XI, deel B) en n-butanal door benzaldehyde wordt de titelverbinding verkregen. Deze wordt als een hemihydraat van het o 20 dihydrochloride geïsoleerd en heeft een smeltpunt van 212 C.
Voorbeeld XL
3-(hT-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline
Een mengsel van 3-( V-pyridylmethoxy)aniline (2,0 g; bereid zoals beschreven in voorbeeld IV, deel B), benzaldehyde (1,6 g) en methanol 25 (25 ml) wordt bij omgevingstemperatuur gedurende 20 uur geroerd en daarna . gedurende een verder uur onder terugvloeikoeling behandeld. Na koeling wordt natriumboorhydride (2,0 g) in porties gedurende ongeveer 1 uur toegevoegd waarbij de temperatuur van het reaetiemengsel door uitwendige koeling tussen 15-20°C wordt gehouden. Het mengsel wordt bij omgevingstempe-30 ratuur gedurende een verdere 5 uur geroerd, waarna de overmaat van zout- zuur zorgvuldig wordt toegevoegd en het aangezuurde mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende een verdere 16-20 uur wordt geroerd. Het verkregen mengsel wordt tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd, en de gecombineerde 4 -30- extract en worden gedroogd en in vacuum ingedampt. Het verkregen produkt wordt gerekristalliseerd (ethanol-water) en levert de titelverbinding, identiek (IR analyse, TLC) met de verbinding bereid als beschreven in voorbeeld XXXV.
5 Voorbeeld LXI
3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld LX te volgen maar 3-(L'-pyridylmethoxy) aniline te vervangen door 3-(2'-chinolylmethoxy)aniline (bereid zo.-als beschreven in voorbeeld IX, deel B), wordt de titelverbinding verkre-10 gen. Deze wordt als een hemihydraat van een dichloride geïsoleerd, identiek (IR, analyse, TLC) aan de verbinding bereid als beschreven in voorbeeld XXXIX.
Voorbeeld LXII
lj~ (2' -Pyridylmethoxy) -ÏT-benzylaniline 15 Door de procedure van voorbeeld LX te volgen maar 3-(^'-pyridyl methoxy) aniline door b~)2'-pyridylmethoxy)aniline te vervangen, (bereid als beschreven in voorbeeld III, deel B) wordt de titelverbinding verkregen, identiek (IE, analyse, TLC) aan een verbinding als bereid in voorbeeld XXXIV.
20 Voorbeeld LXIII
3-(k'-Pyridylmethoxy)-N-(3'1-chloorbenzyl)-aniline
Door de procedure van voorbeeld LX te volgen maar benzaldehyde te vervangen door 3-chloorbenzaldehyde, wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld LXIV
25 U-(h1-Pyridylmethoxy)-H-(U''-methoxybenzyl)aniline
Door de procedure van voorbeeld LX te'volgen maar 3-(11-pyridylmethoxy) aniline te vervangen door U—( U * -pyridylmethoxy) aniline (bereid als beschreven in voorbeeld I, deel B) en benzaldehyde door U-methoxybenzaldehyde) wordt de titelverbinding verkregen.
30 Voorbeeld LXV
2,5-Dichloor-i+- (2' -pyridylmethylthio) -N-methylaniline A. 2,5-ΰΐο1ι1οοη-*·ΐ·-(2' -pyridylmethylthio) aniline
Aan een geroerde en gekoelde oplossing van 2,5-dichloor-U-mercapto-
v j J
-31- o aniline (2,5 g) in 2N natriumhydroxyde (100 ml) wordt tij 15-20 C 2-chloor-methyipyridine hydrochloride (2,1 g) gedurende ongeveer 30 minuten in por- ties toegevoegd. Het mengsel wordt daarna bij omgevingstemperatuur gedurende een verder uur geroerd, waarna het neergeslagen product door filtratie 5 wordt verzameld, met water gewassen en gedroogd een de lucht. Ha rekris-tallisatie uit ethanol-water wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 1Q5-106°C.
3. 2,5-Dichloor-U-(2'-pyridylmethylthio)-H-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen maar 1+-(Ij-'-py-10 ridylmethoxy)aniline te vervangen door 2,5-dichloor-k- (2'-pyridylmethylthio) aniline wordt de titelverbinding verkregen, met een smeltpunt van 9l_96°C.
Voorbeeld EXVI
2,5-Dichloor-U-(3'-pyridylmethylthio)-N-methylaniline 15 A. 2,5-0x011100^^- (3' -pyridylmethylthio) aniline
Door de procedure van voorbeeld XLV, deel A te volgen maar 2-chloor-methylpyridine hydrochloride te vervangen door 2-chloormethylpyrudine hydrochloride wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 13ó-138°C.
20 3. 2,5-Dichloor-^-(3’-pyridylmethylthio)aniline
Door de procedure van voorbeeld XIX te volgen maar 3-(l+'-pyridyl-methoxy)aniline te vervangen door 2,5-dichloor-U-(3'-pyridylmethylthio)-aniline wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld LXVXI
25 2,5-Dichloor-4-(1'-pyridylmethylthio)-H-ethylaniline A. 2,5-Dichloor-^-(h'-pyridylmethylthio)aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar 4-aceet-aminofenol te vervangen door 2,5-dichloor-^-mercapto-aniline wordt de titel-verbinding verkregen met een smeltpunt van 133-135°C.
30 3. 2,5-Dichioor-l-(k'-pyridylmethylthio)-H-ethylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen maar b-(2'-chinolyl-methoxy)aniline door 2,5-dichloor-U-(l;'-pyridylmethylthio)aniline en n-butyl- -32-
jodide. door ethyljodide te vervangen wordt de titelverbinding verkregen. Voorbeeld LXVIII
2.6- Di chloor-if-(if' -pyridylmethylthio) -N-isopropylaniline A. 2,6-Dichloor-if- (if' -pyridylmethylthio) aniline 5 Door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen maar if-aceet- aminofenol te vervangen door 2,6-dichloor-if-mercapto-aniline wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 88-89°C, B. 2,6-Dichloor-if-(if'-pyridylmethylthio )-N-isopropyl
Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen maar if-(2'-chinolyl-10 methoxy) aniline te vervangen door 2,6-dichloor-if-(if ’ -pyridylmethylthio) -aniline en n-butyljodide door isopropylbromide wordt de titelverbinding verkregen .
Voorbeeld IL
2.6- Di chloor-if- (3'-pyridylmethylthio) -I-benzylaniline 15 A. 2,6-Dichloor-if-(3'-pyridylmethylthio)aniline
Door de procedure van voorbeeld LXV, deel A te volgen maar 2,5-di- chloor-if-mercapto-aniline te vervangen door 2,6-dichloor-if-mercapto-aniline en 2-chloormethylpyridinehydrochloride door 3-chloormethylpyridine hydro- o chloride wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 97 C.
20 B. 2,6-Dichloor-if- (3' -pyridylmethylthio)-DT-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld LX te volgen maar 3-(if'-pyridylme-thoxy)aniline te vervangen door 2,6-dichloor-if-(3'-pyridylmethylthio)aniline wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld L
25 2,6-Dichloor-if-(2,-chinolylmethylthio)-rr-(2' '-methylbenzyl)aniline A. 2,6-Dichloor-if-(2 ’-chinolylmethylthio) aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen maar if-aceetami-nofenol te vervangen door 2,6-dichloor-if-mercapto-aniline en if-chloorme-thylpyridinehydrochloride door 2-chloormethylchinolinehydrochloride wordt t 30 de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 115-117 C, B. 2,6-Dichloor-if-(2'-chinolylmethylthio)-N-(2''-methylbenzyl)aniline Door de procedure van voorbeeld XL te volgen maar 3-(U'-pyridylme- -33- thoxy)aniline te vervangen door 2,6-dichloor-^-(2'-chinolylmethylthio)aniline en benzaldehyde door 2-methylbenzaldehyde wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld LI
5 3-Chloor-U- (3 ’ -pyridylmethylthio) -M-methylaniline A. 3-Chloor-lt- (3' -pyridylmethylthio) aniline
Aan een oplossing van k, i+' -diamino-2,2' -dichloordifenyldisulfIde (3,2 g) in dimethylformamide (20 ml) wordt natriumdithioniet (*+,0 g) toegevoegd en het mengsel bij omgevingstemperatuur gedurende 5-10 minuten ge-10 roerd. Daarna wordt kaliumcarbonaat (8,1+ g) toegevoegd, gevolgd door 3-chloor-methylpyridine hydrochloride (3,3 g) en het mengsel b.ij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 20 uur geroerd. Het reactiemengsel wordt daarna verdund met water (ongeveer 100 ml) en het neergeslagen materiaal wordt tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. De gecombineerde extracten worden ge-15 droogd en in vacuum ingedampt waarbij men het verkregen prodükt zuivert door chromatografie (SiOg, ethylacetaat) en de titelverbinding verkrijgt, smeltpunt 101-103°C.
3. 3-Chloor-^-(3'-pyridylmethylthio)-M-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld X, deel C te volgen maar U—(h *-pyri-20 dylmethoxy)aniline te vervangen door 3-chloor-4-(31-pyridylmethylthio)aniline wordt de titelverbinding verkregen.
Voorbeeld Lil 3-Chloor-h-(31-pyridylmethylsulfinyl)-M-methylaniline A. 3-Chloor-1+-( 31 -pyridylmethylsulfinyl) aniline 25 Aan een geroerd mengsel van 3-chloor-(3,3'-pyridylmethylthio)aniline (3,3 g, 15 mmol), bereid als beschreven in voorbeeld LI, deel A) in chloroform (60 ml) wordt bij 5-10°C 3-chloorperbenzoëzuur (2,7 g) gedurende 15-30 minuten in porties toegevoegd. Ma gedurende 1 uur roeren wordt de verkregen oplossing tweemaal gewassen met een natriumbicarbonaatoplossing 30 en tweemaal met water en wordt dan gedroogd en in vacuum ingedampt. Het verkregen produkt wordt uit ethanol-vater gerekristalliseerd en lvert de titel-verbinding.
-3^- B. 3-Chloor-4-(3'-pyri dy lmet hylsulfinyl)-N-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel C te volgen maar ^-(U'-pyri-dylmethoxy)aniline te vervangen door 3-chloor-*)·-(3'-pyridylmethylsulfinyl)-aniline wordt de titelverbinding verkregen.
5 Voorbeeld LUI
3-Chloor-^-(3'-pyridylmethylsulfonyl)-N-benzylaniline A. 2-Chloor-4-(31-pyridylmethylsulfonyl)aniline
Aan een geroerde oplossing van 3-chloor-4-(3'-pyridylmethylthio)-aniline (3,8 g,. 15 mmol; bereid als beschreven in voorbeeld LI, deel A) 10 in ijsazijn (75 nil) wordt bij omgevingstemperatuur druppelsgewijze water-stofperoxyde (U,Q ml; 30%) in water gedurende ongeveer 1 uur toegevoegd.
Het mengsel wordt een verdere 20 uren bij omgevingstemperatuur geroerd en daarna met water (ongeveer 300 ml) verdund, om het reactieprodukt te doen neerslaan. Dit wordt door filtratie verzameld, gewassen met water, en ge-15 rekristalliseerd uit methanol-water en geeft de titelverbinding.
B. 3-Chloor-U- (3' -pyridylmethylsulfonyl) -N-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XL te volgen maar 3-(1;'-pyridylme-thoxy)aniline te vervangen door 3-chloor-U-(3'-pyridylmethylsulfonyl)aniline wordt de titelverbinding verkregen.
20
Voorbeeld LIV
k-(2'-Chinolylmethoxy)-N-methylaniline
Een mengsel van U-hydroxy-H-methylaniline (3,5 g), 2-chloormethyl-chinoline hydrochloride (U,3 g), kaliumcarbonaat (U,2 g) en dimethylform-25 amide (100 ml) wordt bij 80-100°C gedurende 20 uur geroerd en daarna in ijs-water (ongeveer k00 ml) geschonken. Het neergeslagen reactieprodukt wordt in ethylacetaat opgelost en wordt gedurende ongeveer 2 uur geroerd met een mengsel van actieve kool en SiO^, gefiltreerd, gedroogd en in vacuum ingedampt. Het verkregen materiaal wordt in ethanol (30 ml) opgelost 30 en een overmaar 6ïï ethanol-bevattend zoutzuur wordt toegevoegd om het dihy-drochloride van de titelverbinding neer te slaan. De verbinding wordt verkregen als een hemihydraat, identiek (IR, analyse TLC) aan de verbinding bereid als beschreven in voorbeeld X, deel C.
-35-
Voorbeeld LV
U-(2' -Pyridylmethoxy) -H-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld LIV te volgen maar 2-chloormethyl-chinoline hydrochloride te vervangen door U-chloormethylpyridine hydrochlo-5 ride wordt de titelverbinding verkregen, identiek (IH, analyse, TLC) aan de verbinding bereid als beschreven in voorbeeld I, deel C.
Voorbeeld LVI
3 ’-Pyridylmethoxy )-Ii-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld LIV te volgen maar 2-chloormethyl-10 chinoline hydrochloride te vervangen door 3-chloormethylpyridine hydrochloride wordt de titelverbinding verkregen, identiek (IR, analyse, TLC) aan een verbinding bereid als beschreven in voorbeeld II, deel C.
Voorbeeld LVII
k-{ 2r -Pyridylmethoxy) -U-methylaniline 15 Door de procedure van voorbeeld LIV te volgen maar 2-chloormethyl- chinoline hydrochloride te vervangen door 2-chloormethylpyridine hydrochloride wordt de titelverbinding verkregen, identiek (IR, analyse, TLC) aan een verbinding bereid als beschreven in voorbeeld III, deel C.
Voorbeeld LVIII
20 2,3-Dichloor-4-(k ’-pyridylmethoxy)-H-n-butylaniline A. 2,3-Dichloor-U-methoxy~F,iT-butylaniline
Een mengsel van 2,3-dxchloor-U-methoxyaniline (19,2 g) n-butylbro-mide (22,0 g), natriumbicarbonaat (ItO g) en methylcellosolve, (350 ml) wordt bij 95-100°C gedurende ongeveer kQ uur geroerd. Het gekoelde mengsel wordt 25 gefiltreerd, en het filtraat in vacuum ingedampt» Het achterblijvende materiaal wordt met water gewassen en daarna gerekristalliseerd uit ethanol en geeft de titelverbinding met een smeltpunt van i+7-^9°C.
B. 2,3-Dichloor-^-hydroxyl-H-n-butylaniline
Aan een geroerde oplossing van 2,3-dichIoor-U-methoxy-N-butylani-30 line (8,5 g) in 1,1,2,2-tetrachloorethaan (80 ml) wordt watervrij aluminium-chloride (8,5 g) toegevoegd en het mengsel gedurende ongeveer U8 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het verkregen mengsel wordt in ijs/water (ongeveer 500 ml) geschonken en het neergeslagen materiaal tweemaal met methyleen- -36- chloride geëxtraheerd. De gecombineerde extracten worden gedroogd en onder vacuum ingedampt en geven de t it elverbinding als een zware olie.
C. 2,3-Dichloor-l-(k'-pyridylmethoxy)-N-n-butylaniline
Door de procedure van voorbeeld LIV te volgen maar U-hydroxy-N-me-5 thylaniline te vervangen door 2,3-dichloor-l-hydroxy-N-n-butylaniline en 2-chloormethylchinoline hydrochloride door U-chloormethylpyridine-hydrochlo-ride wordt de titelverbinding verkregen, identiek (IR, analyse, TLC) aan de verbinding als bereid en beschreven in voorbeeld XXIX.
Voorbeelden LIX-LXV
10 Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen en het geschikt ge substitueerde alkylhalogenide te gebruiken worden de verbindingen volgens tabel B verkregen.
TABEL B: Zie formule 9 van het formuleblad
Nr. voor- R Smelt- Opmer- 15 beeld__punt_kingen_ LIX CH2XG2Ii(C2H5)2 217°C 3 HC1,
LX CH2(CH2)5-K(C0)2-C6Hu 112-111°C
LXI CH2CH2N(CH3)2 272°C 3-HC1, 2 HgO
LXII CH2CH2CH2N(CH3)2 210°C 3 HC1, H20 20 LXIII CHgCHgOH 221°C 2 HC1 LXIV CHgCHgCOOCgHj · 193-195°C 2 HC1, 0,5 Hg0
LXV CH2CH2C00H 159-161°C
Voorbeeld LXVI * i+-(2'-Chinolylmethoxy)-N-1''-(6'1-amino-N-hexyl)aniline 25 Aan een geroerde oplossing van U-(2'-chinolylmethoxy)-N-1*'-(6''- ftaloyl-n-hexyl)aniline (10,05 g, bereid als beschreven in voorbeeld LX) in een mengsel van isopropanol (50 ml) en water (U ml), wordt natriumboorhy-dride (0,Uk g) toegevoegde en de verkregen oplossing bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 16 uur geroerd. Vervolgens wordt azijnzuur (2,3 ml) 30 zorgvuldig toegevoegd en het mengsel gedurende 2 uur onder terugvloeikoe-ling gekookt. Na toevoeging van ^N zoutzuur (5 ml) wordt de oplossing ingedampt en wordt het verkregen neerslag uit ethanol gekristalliseerd. Na re- -37- kristallisatie uit ethanol wordt de titelverbinding verkregen als een hy-draat van het trihydrochloride met een smeltpunt van 22ΐ+°0.
Voorbeeld LXVII
2- (2' -Chinolylmethoxy) -li-benzylaniline 5 Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen maar k-(2*-chinolyl methoxy) aniline te vervangen door 2-(2'-chinolylmethoxy)aniline en n-butyl-jodide door benzylbromide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 8U-85°C.
Voorbeeld LXVIII
10 3-(2,-Pyridylmethoxy)-üi-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen maar U-(2'-chinolyl-methpxy)aniline te vervangen door 3-( 2'-pyridylmethoxy) aniline en n-butyl-jodide doo^enzylbromide wordt de titelverbinding verkregen als een dihy-draat van het dihydrochloride met een smeltpunt van 161-1Ö3°C.
15 Voorbeelden LIX-LXXVI ‘
Door de procedure van voorbeeld XXII te volgen maar de geschikte uitgangsmaterialen te gebruiken worden de verbindingen volgens tabel C verkregen .
-38- TABEL C: Zie formule 10 van het formuleblad
Er. voor- R1 Smelt- Opmer- beeld_punt_kingen_ LXIX CH2CH3 2k5°C 2 HC1 5 LXX CH2CH2CH3 2U0°C 2 HC1 LXXI CH(CH3)2 2^0°C 2 HC1
LXXII (CHg) i+CH3 200-202°C 2 HC1 HgO
LXXIII (CH2)5CH3 198-200°C 2 HC1 LXXIV cyclohexyl 208°C 2 HC1
10 LXXC CH2CH2C00C2H5 130°c 2 HC1 HgO
LXXVI CH2CH2C00H 210°C 2 HC1 1,5 HgO
Voorbeeld LXXVII
k-(2'-ChinOlylmethoxy)-E,E-di-n-propylaniline
Door de procedure van voorbeeld XXIX te volgen maar n-butyljodide te 15 vervangen door n-propyljodide en de reactie gedurende ongeveer kS uur onder gebruik van een overmaat van n-propyl jodide uit te voeren, -wordt de tit elverbinding verkregen als een hemihydraat dihydrochloride met een smeltpunt van 216°C.
Voorbeeld LXXVIII
20 2-Chloor-U-(k'-pyridylmethoxy)-E-benzylaniline A. 2- Chloort- (k' -pyridylmethoxy) ac eet anilide
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar U-aceetami-nofenol te vervangen door 2-ehloor-lj—hydroxyae eet anilide wordt de titel-verbinding verkregen als een hydraat met een smeltpunt van 126-128°C.
25 B. 2-Chloor-U-(U'-pyridylmethoxy)aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen maar (U'-pyridylmethoxy )aceetanilide te vervangen door 2-chloor-4-(V-pyridylmethoxy)-aceetanilide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 120-121°C.
30 C. 2-Chloor-U-(b'-pyridylmethoxy)-E-benzylaniline
Door de procedure van voorbeeld XL te volgen maar 3-(U*-pyridylmethoxy) aniline te vervangen door 2-chloor-U-(k'-pyridylmethoxy)aniline wordt -39- de titelverbinding verkregen als een hydraat van liet dihydrochloride met een smeltpunt van 23^°0.
Voorbeeld LXXIX
3-Chloor-k-( UT -pyridylmethoxy 5 -ïT-benzylaniline 5 A. 3-Chloor-l-(^’-pyridylmethoxy) aceetanilide
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar U-aceet-aminofenol te vervangen door 3—chloor-U—hydroxy aceetanilide wordt de titel— verbinding verkregen als een hydraat met een smeltpunt van 153-15^35°C.
B. 3-Chloor-^—(U'-pyridylmethoxy)aniline 10 De procedure van voorbeeld X, deel B te volgen maar h-(k'-pyridyl- methoxy) aceetanilide te vervangen door 3-chloor-U- (41 -pyridylmethoxy)-aceetanilide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 9ü-96°C.
C. 3-Chloor-^-(k'-pyridylmethoxy)-N-benzylaniline 15 Door de procedure van voorbeeld XL te volgen maar 3-(U’-pyridylme thoxy} aniline te vervangen door 3-chloor-k-(^’-pyridylmethoxy)aniline wordt de tit elverbinding verkregen als een hemihydraat van het dihydrochloride met een smeltpunt van 238°C.
Voorbeeld LXXX
20 2-Methyl-1- (^’ -pyridylmethoxy) -ÏT-methylaniline A. 2-Methyl-U-(V-pyridylmethoxy) aceetanilide
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar U-aceetami-nofenol te vervangen door 2-methyl-l-hydroxyac eet anilide wordt de titelver-binding verkregen.
25 3. 2-Methyl-l-(^1 -pyridylmethoxy) aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen nmar -pyridylmethoxy) aceetanilide te vervangen door 2-methyl-4-(^ ’-pyridylmethoxy)-aceetanilide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 1MD-1M°C.
30 C. 2-Methy 1-1-( U1 -pyridylmethoxy)-H-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld XIX te volgen maar 3- (’ -pyridylme- • * -1*0- thoxy) aniline te vervangen door 2-methyl-l*-(1*'-pyridylmethoxy)aniline wordt de t it elverbinding verkregen als een hydraat met een smeltpunt van 103 C.
Voorbeeld LXXXI
2-Methyl-!*- (2 ’ -chinolylmethoxy) -N-met hylaniline 5 A. 2-Methyl-l+-( 2'-chinolylmethoxy) aceetanilide
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar b-aceet-aminofenol te vervangen door 2-methyl-b-hydroxyaceetanilide, en U-chloor-methylpyridinehydrochloride door 2-chloormethylchinoline hydrochloride wordt de titelverbinding verkregen.
10 B. 2-Met hyl-1*-(2’-chinolylmethoxy)aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen maar 1*- (1*’ -pipe-ridylmethoxy)aceetanilide te vervangen door 2-methyl-l*-(2-chinolylmethoxy )aceetanilide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 103-105°C.
15 C. 2-Methyl-U-(2'-chinolylmethoxy)-N-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld XIX te volgen maar 3-(!*’ -pyridylmethoxy ) aniline te vervangen door 2-methyl-l*- (2' -chinolylmethoxy) aniline wordt de titel verbinding verkregen als een hydrant van een dihydrochloride met een smeltpunt van 218°C.
20 Voorbeeld LXXXII
l*-Carbethoxy-3- (2 * -chinolylmethoxy) -N-methylaniline A. U-Carbethoxy-3- (2' -chinolylmethoxy) aceetanilide
Door de procedure van voorbeeld I, deel A te volgen maar U-aceet-aminofenol te vervangen door U-carbethoxy-3-hydroxy-aceetanilide en U-chloor-25 methylpyridine hydrochloride door 2-chloormethyleinoline hydrochloride wordt de titelverbinding verkregen als een hydraat met een smeltpunt van 68-70 C.
B. U-Carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)aniline
Door de procedure van voorbeeld I, deel B te volgen maar 1*- (1+' -py-30· ridylmethoxy)aceetanilide te vervangen door l*-carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy) aceetanilide wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 1T8—l8l°C
-41- C. ^-Carbethoxy-3- (2 * -chinolylmethoxy) -N-methylaniline
Door de procedure van voorbeeld XIX te volgen, maar 3-(^’-pyridyl-methoxy)aniline te vervangen door U-carbethoxy-3-(2'-chinolylmethoxy)aniline wordt de titelverbinding verkregen.
5 Voorbeeld LXXXIII
3-(2' -Chinolylmethoxy) -ïi- (2 *1 -carboxyf enyl) aniline
Door de procedure van voorbeeld LIV te volgen maar k- hydroxy-M-methylaniline te vervangen door 3-hydroxy-iT-(2''-carboxyfenyl)aniline wordt de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 218-22Q°C.
1p' Voorbeelden LXXXIV-XCII
Door de procedure vermeid in tabel D te volgen en de geschikte uitgangsmaterialen te gebruiken worden de verbindingen volgens tabel D verkregen.
« V
-b2- TABEL Pt Zie formule 11 ran het formuleblad
Nr. roor- plaats van . Procedure R Smelt- Opmer- beeld binding beschreven 1 punt kingen in_ 5 LXXXIV k 19 CH3 220°C 2 HC1 LXXV k 22 (CH2)3CH3 239°C 2 HC1
LXXVI b 40 ΟΗ-Ο^Η- 117-119°C
2 5 5
LXXVII 6 5*+ CH3 1U5-1U7 C
LXXVIII 6 22 (CH2)3CH3 200°C 2 HC1 0,5 HgO
10 LXXXIX 6 bO CH-C^H- 1li|-1l60C
26 5 XC 8 5b CH3 101-103°C ïï2o XCI 8 22 (CH2)3CH3 212°C 2 HC1 · XCII 8 1;0 -CH2C6H5 200°C 2HC11,5H20
Voorbeeld XCIII
15 3-(2'-Chinolylmethoxy)-N-benzyl-N-hydroxymethylaniline-ester met N,N-dime-thylglycine A. 3- (21 -Chinolylmethoxy) -N-benzyl-N-hydroxymethylaniline
Een mengsel van 3-(2'-chinolylmethoxy)-N-benzylaniline (b,2 g bereid als beschreven in voorbeeld XXXIX), 37%'s waterige formaline (10 ml), ka-20 liumcarbonaat (6,0 g) en water (50 ml) wordt bij 60°C gedurende ongeveer 20 uur geroerd. Na koeling wordt het verkregen neerslag door filtratie verzameld en met water gewassen en geeft de t it elverbinding.
B. 3- (2' -Chinolylmethoxy) -N-benzyl-N-hydroxymethylaniline-ester met N,N-dimethylglycine 25 Een suspensie van 3-(2'-chinolylmethoxy)-N-benzy 1-N-hydroxymethyl- aniline (3Λ g) 5 dicyclohexylcarbodiimide (2,1 g) en N,N-dimethylglycine (1,1 g) in driig pyridine (50 ml) wordt bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer 2b uur geroerd. Het verkregen mengsel werd in vacuum ingedampt . en de resterende olie geëxtraheerd met dichloormethaan (150 ml). Na filtra-30 tie en drogen óp magnesiumsulfaat wordt het dichloormethaan in vacuum verdampt en wordt het residu aangewreven met diëthylether en geeft de t it elverbinding.
Voorbeeld XCIV
3-(2' -Chinolylmethoxy)-H-benzyl-N-hydroxymethylaniline dinat riumfos f stat ester -^3- i f A. 3- (2 * -Chinolylmethoxy) -N-benzyl-H-chloormethylaniline 5 Een oplossing van 3-(21 -chinolylmethoxy) -fr-benzyl-N-hydroxymethyl- aniline (8,¾. g) bereid als beschreven in voorbeeld XCIII deel A) en fos-fortrichloride (2,5 ml) in dichloormethaan (100 ml) wordt bij omgevingstemperatuur gedurende 2k uur geroerd, en wordt vervolgens een keer met water (100 ml) en twee keer met een 5/»*s waterige natriumcarbonaatoplossing 10 (200 ml) gewassen. De organische laag wordt gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuum verdampt onder vorming van de ruwe titelverbinding, die in de volgende trap zonder verdere zuivering wordt toegepast.
3. 3- (2 *-Chinolylmethoxy) -H-benzyl-H-hydroxymethylaniline dibenzylf os- faatester 15 Een mengsel van 3-(2'-chinolylmethoxy)-H-benzyl-IT-chloormethylaniline (20 mmol, bereid als beschreven in deel A en zilverdibenzylfosfaat (15 g) in benzeen (350 ml) wordt gedurende 2 uur onder terugloop behandeld, en terwijl het nog heet is, gefiltreerd. Het mengsel wordt vervolgens met een 5%'s waterige kaliumcarbonaatoplossing (300 ml) geëxtraheerd, waarna de or-20 ganische laag wordt gescheiden, op magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuum verdampt. Het achtergebleven materiaal wordt met diëthylether aangewreven onder vorming van de titelverbinding.
C. 3-(2'-Chinolylmethoxy)-H-benzyl-H-hydroxymethylaniline-dinatrium-fosfaatester 25 Een oplossing van 3-(21 -chinolylmethoxy)-ÏT-benzyl-N-hydroxymethylani- line dibenzylfosfaatester (6,0 g) in ethylacetaat (150 ml) wordt bij omgevingstemperatuur in aanwezigheid van palladium op geactiveerde koolstof (2,0 g) gehydrogeneerd. Ha 30-60 minuten is de theoretische hoeveelheid waterstof geadsorbeerd waarna de verdere opname is te verwaarlozen. De kata-30 lysator wordt door filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder vacuum wordt verdampt onder vorming van het ruwe 3- (21 -chinolylmethoxy) -H-b enzyl-H-hydroxymethylaniline fosfaatester. Dit materiaal wordt in methanol (50 ml) opgelost waarna de oplossing met een 1ΪΓ natriumhydroxyde-oplossing wordt geneutraliseerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd, waar-35 «a het residu met aceton wordt aangewreven, waarbij de titelverbinding wordt -i*U- gekristalliseerd.
Voorbeeld XCV Aerosol 3-(2'-chinolylmethoxy)-H-benzylaniline 5 (actieve stof) 1000 mg
Sorbitantrioleaat 700 mg
Monofluortrichlo ormethaan 585 g
Difluordichloormethaan 798 g
De actieve stof wordt in een staalmolen gemicroniseerd. De meeste 10 deeltjes moeten een diameter kleiner dan 5 micrometer bezitten.
Een geneesmiddelconcentraat wordt bereid door sorbitantrioleaat in een kleine hoeveelheid monotrifluortrichloormethaan op te lossen en de actieve stof toe te voegen. Het concentraat wordt zorgvuldig gehomogeniseerd. Het concentraat wordt in een afgesloten tank voorzien met een koelsysteem 15 overgebracht. De resterende stuwmiddelen worden onder roeren en koelen tot -50°C toegevoegd. Geschikte aerosolhouders worden gevuld met de betekende hoeveelheid van de samenstelling en onmiddellijk afgedicht met doseerklep-pen met geschikte bedieningsknoppen. Elke dag levert 50 microgram van de actieve stof af.
20 Voorbeeld XLVI Capsule 3-(2'-chinolylmethoxy)-N-benzylaniline (actieve stof) 100 mg
Lactose fijn kristallijn 197 mg 25 Magnesiumstearaat 3 mg
De actieve stof wordt in een geschikte menger met lactose vermengd tot een homogene toestand is bereikt. Het magnesiumstearaat wordt toegevoegd en de gemengde procedure wordt gedurende enkele minuten voortgezet. Door middel van een geschikte capsulevulmachine worden daarin harde gela-30 tiriecapsules met afmeting 0 gevuld, elk met 300 mg van het mengsel.
-45-
Voorbeeld XCVII Tablet 3-(2' -chinolylmethoxy) -ff-benzylaniiixie (actieve stof) TOO mg 5 lactose 75 mg
Zetmeel 12 mg
Methylcellulose 2 mg
Watriumcarboxymethylcellulose (CMC-Ha) 10 mg
Magnesiumstearaat 1 mg 10 De actieve stof, lactose en zetmeel worden in een geschikte menger tot homogene toestand geroerd en bevochtigd met een 5$'s waterige oplossing van methylcellulose 15 esp. Het mengen wordt voortgezet tot korrels worden gevormd. Zonodig worden de natte korrels door een. geschikte zeef gepasseerd en gedroogd tot een watergehalte van minder dan 1$ in een geschikte droger, bijvoorbeeld een wervelbed of droogoven. De-gedroogde kor-15 reis worden door een 1 mm zeef gepasseerd en in homogene toestand vermengd met CMC-Ha. Men voegt magnesiumstearaat toe en het roeren wordt gedurende een korte peruide voortgezet. Tabletten met een gewicht van 200 mg worden uit de korrels geproduceerd door een geschikte tabletteermachine.
Voorbeeld XCVIII Zetpil 20 3-(2'-chinolylmethoxy)-N-n-butylaniline (actieve stof) 100 mg
Cacaoboter 1900 mg
De cacaoboter wordt langzaam verhit tot een smelt bij een temperatuur van niet hoger dan 1*0°C. De actieve stof wordt in de smelt opgenomen en er worden daaruit zetpillen met een gewicht van 2 g gevormd.
25 Voorbeeld IC
Topische formulering I 3-(2*-chinolylmethoxy)-N-benzylaniline (actieve stof) 2$ w/w II Cetostearylalcohol 10$ w/w
Vloeibare paraffine 10$ w/w 30 Witte zachte paraffine 5$ w/w
Polyoxyethyleensorbitanmonostearaat 5$ w/w A . ” -16- III Methylparaben 0,2% w/w
Glycerol 10% w/w
Water tot 100% w/w
De onder II vermelde ingrediënten worden gesmolten en tot 70°C ver-5 hit in een vat uitgerust met een roerder en homogenisator. In een ander vat wordt de waterfase (lil) bereid door verhitting tot 70°C. De waterfase wordt langzaam aan de oliefase onder continu roeren en homogeniseren toegevoegd. De actieve stof wordt toegevoegd en de temperatuur wordt gedurende 15 minuten op 70°C gehouden. Het vat wordt onder continu roeren en homo-10 geniseren tot 10°C gekoeld. Het koelen wordt bij een temperatuur beneden 25°C onder’langzaam roeren voortgezet.
Voorbeeld C
Formulering voor injectie 3-(21-Pyridylmethoxy)-N-benzylaniline 15 2 HC1 (actieve stof) 1%
Natriumchloride q,.s.
Water voor injectie tot 100%
De actieve stof wordt in water voor injectie opgelost. De oplossing wordt isotoon gemaakt met natriumchloride. De oplossing wordt in am-20 pullen gevuld en gesteriliseerd.
Voorbeeld Cl
Oftalmische oplossing 3-(21-Chinolylmethoxy)-N-benzylaniline HC1 (actieve stof) 0,2% 25 Mannitol 5 %
Hydroxyethylcellulose 0,5%
Fenylethylalcohol 0,5%
Water voor injectie tot 100%
Een 2%'s concentraat van hydroxyethylcellulose in water voor injec-30 tie met inbegrip van - fenylethylalcohol wordt bereid door langzaam het cellulose op het wateroppervlak te verspreiden. Het concentraat laat men voor het volledig doen opzwellen van het cellulose staan.
De actieve stof en mannitol worden in de resterende hoeveelheid -U7- water voor injectie opgelost.
De oplossingen worden zorgvuldig met elkaar gemengd en gesteriliseerd. Onder aseptische omstandigheden wordt de oplossing afgevuld in geschikte steriele houders.
*

Claims (7)

1. Verbinding met formule 1 in welke formule I X 0, ί of 'fe* voorstelt; R^ en R , die gelijk of verschillend, kunnen zijn, waterstof, recht of vertakt, verzadigd of onverzadigd, ongesubstitueerd of gesubstitueerd C^-Cg alkyl, aryl of ar-C|-C^-alkyl voorstellen, waarin aryl en ar ongesubsti- 5 tueerd of gesubstitueerd fenyl zijn, welke bovenstaande substitutie wordt uitgevoerd met een of meer van de volgende substituenten: halogeen, pseudohalogeen, zoals trifluormethyl, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyl, alkoxy; R^, R^, R^, Rg gelijk of verschillend zijn en waterstof, halogeen, pseudohalogeen, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyl, alkoxy 10 voorstellen; of R^ en Rg een aromatische ring vormen die aan de pyridylring is gecondenseerd en welke aromatische ring gesubstitueerd kan zijn met één van de volgende: halogeen, pseudohalogeen, zoals trifluormethyl, cyano, nitro, amino, carboxy, hydroxy, alkyl, alkoxy; onder voorwaarde dat R^ en niet gelijk waterstof kunnen zijn en onder voorwaarde dat wanneer R^ of 15 Rg beide chloor zijn en R^ waterstof is, dan Rg geen n-propyl; mag zijn; alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten en bioreversibele derivaten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R,_ en Rg in formule. 1 een aromatische ring gecondenseerd aan de pyridinering vormen 20 en de -NR'R? en de ^ iL J CH.X- functie in'formule 1 op de meta-plaats ten opzichte van elkaar zijn bevestigd.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat X in formule 1 *5ir% zuurstof is, CïïgX- een 2-chmolylmethoxygroep is en R1 waterstof O N 25 is. ij·. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze een zout van een verbinding met formule 1 met een farmaceutisch aanvaardbaar anorganisch of organisch zuur is gekozen uit de groep bestaande uit chloorwater-stofzuur, broomwaterstofzuur, joodwaterstofzuur, fosforzuur, zwavelzuur, 30 salpeterzuur, p-tolueensulfonzuur, methaansulfonzuur, mierezuur, azijnzuur, propionzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur en maleinezuur.
4 -itS- O 0 0
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze een biorever- -^9- sibel derivaat in de vorm van een ester van een N-hydroxymethylderivaat van een verbinding volgens formule 1 is.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze een 3-(2f-chinolylmethoxy)-ïi-benzylaniline en de zouten en bioreversibele derivaten 5 daarvan is,
7· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3-(2/-chinolylmethoay)-ΪΓ-met hylaniline en de zouten en bioreversibele derivaten daarvan is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3-(2'- 10 chinolylmethoxy)-ir,Ii-butylaniline en de zouten en bioreversibele derivaten daarvan is.
9. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 3— (2 *— pyridylmethoxy) -R-benzylaniline en de zouten en bioreversibele derivaten daarvan is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze U-(2‘-chinolylmethoxy)-ÏI-1'*-(6rr-ftalimido-n-hexyl)aniline en de zouten en bioreversibele derivaten daarvan is.
11. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een amine met formule 2 waarin R^, R^,
20 R-, R,- en X de voomoemde betekenissen hebben, met een verbinding met for-7 O mule 3, waarin RQ de bovengenoemde betekenissen met uitzondering van waterstof heeft en Y in een "goed afsplitsbare groep" kan worden omgezet, waarbij Y aldus bijvoorbeeld een halogeenatoom, zoals chloor, broom of jood of een alkyl- of arylsulfonyloxygroep, een alkylsulfaatgroep, een chloor-25 sulfonyloxygroep, een alkylsulfietgroep en mono- of dialkylfosfaatgroepen of een nitraatgroep is, in reactie wordt gebracht ter vorming van een verbinding met formule I, waarin R^ waterstof voorstelt, welke reactie wordt uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel bij een temperatuur van ongeveer of boven kamertemperatuur tot aan het kookpunt van hefclioegepaste oplos-30 middel, desgewenst in aanwezigheid van een organisch of anorganische base, waarbij het verkregen produkt wordt gewonnen en zonodig gezuiverd, naar keuze na een alkylering om een verbinding met formule 1 te leveren, waarin R.j verschilt van waterstof en/of na omzetting in een zout of bioreversibel derivaat.
12. Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens formule 1 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een amine van formule 2 volgens conclusie 11 wordt omgezet in een verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof -50- voorstelt, door reductieve alkylering, bijvoorbeeld door reactie met een carbonylverbinding met de formule U, waarin R^, Rg en de carbonylfunctie tezamen in staat zijn een substituent Rg met de betekenissen volgens conclusie 1 te vormen, gevolgd door hydrogenering in aanwezigheid van een ge-5 schikte katalysator of door reductie bijvoorbeeld met een alkalimetaalboor-hydride, waarbij desgewenst de hydrogenering of reductie, gelijktijdig wordt uitgevoerd met de reactie met de carbonylverbinding, welke reacties worden uitgevoerd in een geschikt inert organisch oplosmiddel bij een temperatuur afhankelijk van de aard van de reactanten van formules 2 en k, 10 waarbij de eindprodukten worden gewonnen en zonodig gezuiverd, eventueel na een alkylering waarbij een verbinding van formule 1 wordt geleverd, waarin R1 verschilt van waterstof, en/of na een omzetting in een zout of bio- • * ' reversibel derivaat daarvan zoals gedefinieerd,
13· Werkwijze ter bereiding van een verbinding volgens conclusie 1 vol-15 gens formule 1, met hetkenmerk, dat een verbinding met formule 7 waarin R1, Rg, R en R^ de voomoemde betekenissen hebben en X zuurstof of zwavel voorstelt, in reactie wordt gebracht met een. verbinding volgens formule 8 waarin R<-, Rg en Y de voornoemde betekenissen hebben ter vorming van de gewenste verbinding van formule 1, die wordt gewonnen en'zonodig gezuiverd, 20 naar keuze na omzetting in een zout of een bioreversibel derivaat daarvan als gedefinieerd. 1U. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding volgens formule 1 volgens conclusie 1, (X is § of V ), waarin een verbinding volgens formule 1 (X zwavel) aan oxydatie wordt onderworpen. 25 15· Preparaat dat een effektieve hoeveelheid van tenminste een materiaal gekozen uit de groep bestaande uit een verbinding met formule 1 en niet-giftige, farmaceutisch aanvaardbare zouten of bioreversibele derivaten daarvan, als gedefinieerd in conclusie 1, tezamen met vaste of vloeibare farmaceutische dragers en/of hulpmiddelen bevat.
16. Preparaat volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat dit tevens éên of meer materialen omvat gekozen uit de groep bestaande uit glucocorticoiden, anti-histaminen, anticholinergische middelen, methylxanthinen, β-adrener-gische middelen, salicylaten, indomethacine, flufenamaat, naproxeen, timega-dine, goudzouten, penicillamine, serumcholesterol-verlagende middelen, re-35 tinoiden, zinkzouten en salicylazosulfapyridine (Salozapyrine) bevat.
17. Werkwijze voor het behandelen voor patiënten die lijden aan astma, allergie, reumatoide artritis, athereosclerose, psoriasis, en andere woe- -51- kerende huidziekten, ulveratieve colitis en andere ontstekingsaandoeningen, vasospasmen, waarbij een dosis van één of meer van de verbindingen volgens formule 1 van conclusie 1 of hun zouten of esters als gedefinieerd in conclusie 1 zodanig wordt toegediend dat de gewenste activiteit zonder gelijk-5 tijdige secundaire effekten wordt bereikt.
18. Werkwijze volgens conclusie 17* met het kenmerk, dat de verbindingen volgens formule 1 van conclusie 1 één of meer malen per dag in een hoeveelheid van 0,5-100 mg per kg lichaamsgewicht worden toegediend. e }· ^ R6 R5 R4 “3 k* λ-CH.X--- R, 2 w \Λ/ R6 R5 «4 RJ -J— ch2x—L· I 3 \^^nh2 R2y k R7"^ 5 Rg^C,0 RlY 8
7 R6 «5 r4 r3 kk >(< L j~‘v Hx IT 1 R1 Xs^^N\r 9 (X>. II A ’kAN2T \=/ R6 R5 R4 /3 8 ** XX ---CH^S-1— n oxidation v L.J 2 TX, Λ-> R2 Rr Re Ri R-Ï 1 I Λ \N^ XX'-'-X 1 ~ λ 00 59 6 ^r2 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab)
NL8600596A 1985-03-08 1986-03-07 Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten. NL8600596A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8506094 1985-03-08
GB858506094A GB8506094D0 (en) 1985-03-08 1985-03-08 Chemical products
GB8525153 1985-10-11
GB858525153A GB8525153D0 (en) 1985-10-11 1985-10-11 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8600596A true NL8600596A (nl) 1986-10-01

Family

ID=26288945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8600596A NL8600596A (nl) 1985-03-08 1986-03-07 Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten.

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4826987A (nl)
JP (1) JPH0764813B2 (nl)
AU (1) AU585586B2 (nl)
BE (1) BE904368A (nl)
CA (1) CA1276640C (nl)
DE (1) DE3607382A1 (nl)
DK (1) DK166582B1 (nl)
ES (1) ES8802610A1 (nl)
FR (1) FR2578540B1 (nl)
GB (1) GB2173788B (nl)
GR (1) GR860628B (nl)
IE (1) IE58870B1 (nl)
IT (1) IT1221079B (nl)
LU (1) LU86349A1 (nl)
NL (1) NL8600596A (nl)
NZ (1) NZ215347A (nl)
PT (1) PT82147B (nl)
SE (1) SE463819B (nl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4889935A (en) * 1987-12-18 1989-12-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivatives
US5248685A (en) * 1989-04-07 1993-09-28 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
DE3935139A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
US5840318A (en) * 1993-05-11 1998-11-24 Immunom Technologies, Inc. Methods and compositions for modulating immune systems of animals
US7189834B2 (en) * 1993-05-11 2007-03-13 Marshall William E Oligoribonucleotides alert the immune system of animals to the imminence of microbial infection
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
US5795900A (en) * 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1999033846A2 (en) * 1997-12-31 1999-07-08 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
BRPI0912267A2 (pt) * 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31624A (en) * 1861-03-05 Tatting-frame
US2761865A (en) * 1954-07-07 1956-09-04 Hoffmann La Roche Pyridylalkyl sulfones
US4003906A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyl methylthio or (methylsulfonyl)benzeneamines
GB2069492B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Sulphur compounds
GB2069493B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
JPS5988835U (ja) * 1982-12-06 1984-06-15 ホシデン株式会社 スイツチ
US4486593A (en) * 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US4563463A (en) * 1983-03-18 1986-01-07 Usv Pharmaceutical Corp. 2-Oxo-1,3-oxazolo[4,5-h] quinolines useful as anti-allergy agents
US4554355A (en) * 1984-07-19 1985-11-19 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith

Also Published As

Publication number Publication date
AU585586B2 (en) 1989-06-22
GR860628B (en) 1986-06-26
ES8802610A1 (es) 1988-09-16
IE58870B1 (en) 1993-11-17
DE3607382A1 (de) 1986-09-11
PT82147A (en) 1986-04-01
US5157039A (en) 1992-10-20
DK96986D0 (da) 1986-03-04
SE463819B (sv) 1991-01-28
PT82147B (pt) 1988-07-29
AU5444486A (en) 1986-09-18
SE8600913D0 (sv) 1986-02-28
US4826987A (en) 1989-05-02
JPS61207374A (ja) 1986-09-13
FR2578540B1 (fr) 1990-11-16
GB8604183D0 (en) 1986-03-26
DK96986A (da) 1986-09-09
JPH0764813B2 (ja) 1995-07-12
CA1276640C (en) 1990-11-20
GB2173788A (en) 1986-10-22
NZ215347A (en) 1990-02-26
IE860370L (en) 1986-09-08
DK166582B1 (da) 1993-06-14
IT1221079B (it) 1990-06-21
ES552805A0 (es) 1988-09-16
LU86349A1 (fr) 1987-04-02
IT8667183A0 (it) 1986-03-06
FR2578540A1 (fr) 1986-09-12
GB2173788B (en) 1988-08-10
SE8600913L (sv) 1986-09-09
BE904368A (fr) 1986-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8600596A (nl) Geneeskrachtige verbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen als actieve component bevattende preparaten.
EP0691966B1 (en) Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
CA1336602C (en) Substituted quinolylmethoxy anilines
AU646007B2 (en) 3-substituted-1-(aryl or arylalkyl)-2(1h)-quinolinones
JPS62212334A (ja) 高過敏性疾病の治療剤としてのアリ−ル及びヘテロアリ−ルエ−テル類
JPS63290821A (ja) 抗不整脈剤
US5109009A (en) Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
AU617386B2 (en) Substituted quinolines
US5945433A (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists
CA2134565A1 (en) Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists
EP0119449A1 (en) Aminopyrazoline derivatives
JPH05500060A (ja) 置換キノリン類
CA2159603C (en) Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
DK170576B1 (da) Substituerede quinoliner, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende samme
WO1997019925A9 (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists
HUT76443A (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists,pharmaceutical compositions containing them and process for producing them

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed