SE463819B - Pyridylmetoxianilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition - Google Patents

Pyridylmetoxianilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Info

Publication number
SE463819B
SE463819B SE8600913A SE8600913A SE463819B SE 463819 B SE463819 B SE 463819B SE 8600913 A SE8600913 A SE 8600913A SE 8600913 A SE8600913 A SE 8600913A SE 463819 B SE463819 B SE 463819B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
pyridylmethoxy
compound
formula
aniline
quinolylmethoxy
Prior art date
Application number
SE8600913A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8600913D0 (sv
SE8600913L (sv
Inventor
O B T Nielsen
I Ahnfelt-Roenne
Original Assignee
Leo Pharm Prod Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858506094A external-priority patent/GB8506094D0/en
Priority claimed from GB858525153A external-priority patent/GB8525153D0/en
Application filed by Leo Pharm Prod Ltd filed Critical Leo Pharm Prod Ltd
Publication of SE8600913D0 publication Critical patent/SE8600913D0/sv
Publication of SE8600913L publication Critical patent/SE8600913L/sv
Publication of SE463819B publication Critical patent/SE463819B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

463 819 z .I alkyl eller alkoxi; eller där R5 och R6 bildar-enbensenring, vilken är kondenserad med pyridylringen och kan vara substituerad med en eller flera av följande substituenter: halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, karboxi, hydroxi, alkyl, alkoxi; varvid R1 och R2 icke samtidigt kan beteckna väte; och varvid R2 icke kan och R betecknar klor och R be- beteckna n-propyl, när både R5 6 1 tecknar'Wüß.
Bland de föredragna föreningarna enligt uppfinningen är de föreningar med formeln I, där RS och R6 bildar en aromatisk ring kondenserad med pyridinringen, dvs föreningar innehållande en kinolinring eller en isokinolinring. I dessa föreningar är Rs f CHZO- belägna i meta-ställning i förhållande till varandra. Av sär- dessutom grupperna -NR1R2 och företrädesvis skilt värde bland dessa föreningar är de föreningar med formeln R 5><\ I CH O- RSLMT 2 lylmetoxigrupp, och R1 betecknar väte. Dessa exempel är emel- I, där Qfuppen är en 2-kino- lertid icke begränsande för uppfinningen.
Salterna av föreningarna med formeln I kan bildas med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror, såsom klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavelsy- ra, salpetersyra, p-toluensulfonsyra, metansulfonsyra, myrsyra, ättiksyra, propionsyra, citronsyra, vinsyra och maleinsyra.
Dessa exempel är dock icke begränsande för uppfinningen.
I nâgra fall kan det vara fördelaktigt att framställa lämpliga bioreversibla derivat av föreningarna enligt uppfin- ningen, dvs framställa s k "prodrugs", företrädesvis derivat vars fysikalisk-kemiska egenskaper leder till förbättrad lös- lighet vid fysiologiska pH-värden och/eller till förbättrad ab- sorption av föreningen i fråga.
Dylika derivat kan t ex vara estrar av N-hydroximetyl- derivat av föreningar enligt uppfinningen. Sådana föreningar framställes genom att den sekundära aminogruppen i föreningar enligt uppfinningen omsättes med formaldehyd (1,2,3,4), varef- ter omsättning genomföres med en lämplig sur förening eller ak- tiverade derivat av dylika föreningar, t ex med bisulfit (5), N,N-dimetylglycin, N,N-dietyl-B-alanin eller fosforsyra (6). w di' 3 463 819 .f .I Andra lämpliga syror som bildar lätthydrolyserbara estrar med önskvärda fysikalisk-kemiska egenskaper kan emellertid lika väl användas.
Siffrorna 1-6 ovan avser följande litteraturhänvis- ningar. (1) R G Kallen och W P Jencks, J Biol Chem, 241, 5864, (1966). (2) C J Martin och M A Marini, J Biol Chem, 242, 5736 (1967). (3) M Levy och D E Silberman, J Biol Chem, 118, 723 (1973). (4) S Lewin och D A Humphany, J Chem Soc B, 1966 210. (5) B C Jain, B H Iyer och P C Guha (Indian Inst Sci, Bangalo- re). Science and Culture 11, 568-569 (1946). (6) S A Varia, S Schuller, K B Sloan och V J Stella, J Pharm Sci, 73(8), 1068-1073 (1985) och därefter följande artiklar.
De ovan angivna exemplen är icke avsedda att vara be- gränsande för uppfinningen, utan andra lämpliga metoder för förbättring av föreningarnas fysikalisk-kemiska egenskaper och _löslighet kan också användas.
Metaboliter av arakidonsyra innefattar prostaglandiner och leukotriener. Båda dessa tvà grupper av metaboliter är vik- tiga vid inflammatoriska och allergiska reaktioners patofysio- logi. Många medel som hämmar prostaglandin-syntes är kända, och dessa medel användes såsom antiinflammatoriska medel (7). Däre- mot känner man för närvarande till relativt få medel som hämmar leukotrien-syntes (8), och dessa medel är vanligen icke kliniskt godtagbara. Siffrorna 7 och 8 avser följande litteraturhänvis- ningar. (7) R J Flower, S Moncada och J R Vane, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ed A G Gilman, L S Goodmann och A Gilman), s 682-728, Macmillan, New York (1980). (8) M A Bray, A W Ford-Hutchinson och M J H Smith, SRS-A and Leukotrienes (Ed P J Piper), s 253, Wiley, New York (1981). 463 819 4 .I Det första steget vid den biokemiska syntesen av alla leukotriener är peroxidation vid kolatom 5 i arakidonsyra. Den- na reaktion katalyseras av enzymet 5-lipoxygenas, som huvudsak- ligen är närvarande i leukocyter. Leukotrien B4 är är ett av de kraftigaste kemiskt attraherande medlen för polymorfonukleära leukocyter, och denna substans förorsakar samtidigt aggregation och degranulering av dessa inflammatoriska celler. Substansen är sålunda ett kraftigt pro-inflammatoriskt hormon. Leukotri- enerna C4, D4 och E4 innefattar tillsammans det medel som tidi- gare var känt under namnet "lángsamt reagerande anafylaxisubs- tans" (SRS-A). Detta medel har en tre tiopotenser kraftigare verkan än histamin när det gäller att framkalla bronkokonstrik- tion, och det reglerar också sammandragningsförmàgan och perme- abiliteten hos mikrovaskulära glatta muskler. Medlet är därför en mediator vid astmatiska, allergiska och inflammatoriska reaktioner.
Hämning av 5-lipoxygenas leder sålunda till en minskad bildning av alla dessa inflammatoriska och allergiska mediato- rer. Detta har mycket viktiga kliniska konsekvenser, eftersom specifika 5-lipoxygenas-inhibitorer är av potentiellt intresse vid terapi av astma, allergi, reumatoid artrit, ateroskleros, psoriasis och andra proliferativa hudsjukdomar, ulcerös kolit och andra kroniska inflammationstillstånd, kärlkramp förbunden med angina pectoris, etc. Framställning av specifika 5-lipoxy- genas-inhibitorer kommer därför att få mycket stora konsekven- ser för behandling av flera olika kliniska sjukdomar.
Såsom ovan har angivits har man överraskande funnit, att föreningarna enligt uppfinningen uppvisar en dylik specifik 5-lipoxygenas-hämmande verkan.
Den biologiska verkan av föreningarna enligt uppfin- ningen har bestämts både in yitr9'och in yiyg. Följande metod användes för att bestämma 5-lipoxygenas-aktiviteten in yitrg.
Peritoneala råttceller uppsamlades genom att bedövade råttor gavs intraperitoneala injektioner om 10 ml Hanks balanserade saltlösning (GIBCO, kat nr 4025, USA) innehållande 12,5 enheter natriumheparin per ml (Leo, Danmark). Den resulterande cellsus- pensionen, vilken huvudsakligen innehöll makrofager, överfördes till ett provrör och tvättades två gånger genom centrifugering p» 5 463 819 .v (200 g; 10 min). Cellerna suspenderades därefter pà nytt i Hanks balanserade saltlösning innehållande 0,5% oxserumalbumin (Sigma Chem Co, USA). Cellerna från sex råttor suspenderades slutligen i Hanks balanserade saltlösning innehållande 5 uCi (1-14C)-arakidonsyra (The Radiochemical Centre, Amersham, Stor- britannien), varpå suspensionen inkuberades vid 30°C under 90 min. På detta sätt àstadkoms märkning av cellmembranfosfolipi- derna, eftersom radioaktiv arakidonsyra införlivades i 2-ställ- ningen av glyceroldelen. överskott av arakidonsyra avlägsnades sedan genom att cellerna tvättades tvâ gånger på ovan beskrivet sätt. Cellerna suspenderades slutligen i samma lösning i en koncentration av 107 celler/ml. 475 ul av cellsuspensionen för- inkuberades vid 37°C under 5 min med antingen 5 ul DMSO (kon- trollrör) eller 5 ul av en lösning av provförening i DMSO. Där- efter tillsattes 20 ul av en blandning av lika stora volymer av en 10_4M lösning av kalciumjonofor A 23187 i etanol (Calbio- chem, USA) och en 0,4M vattenlösning av CaCl2. Den slutliga koncentrationen av A 23187 var sålunda 2 x 10-6M, och den slut- liga koncentrationen av Ca2+ var 8mM. Efter inkubering under 5 minuter överfördes rören till ett isbad och centrifugerades un- der 10 min vid 3 000 g (4°C). Ett prov av den överstående väts- kan räknades genom vätskeskintillationsspektrometri för beräk- ning av det totala radioaktiva frigörande som framkallades av A 23187 i närvaro av provförening. En minskning av det radioak- tiva frigörandet utgjorde en indikation på fosfolipas-A2-häm- ning. Den överstående vätskan extraherades därefter två gånger med etylacetat (2 ml). Efter inställning av pH-värdet på 3 med 1N HCl extraherade man på nytt med etylacetat (2 x 2 ml). De förenade extrakten indunstades till torrhet i vakuum, och åter- stoden löstes i en liten volym metanol och anbragtes med hjälp av en Desage Autospotter på en silikagel-belagd tunnskiktsplatta försedd med en polär koncentrerande zon (Merck Art 11798, Darm- stadt, Västtyskland). Plattorna framkallades i det organiska skiktet av en lösningsmedelsblandning bestående av etylacetat, ättiksyra, isooktan och vatten i volymförhållandet 55:10:25:50.
Radioaktiva fläckar påvisades med hjälp av autoradiografi (AGFA- GEVAERT, Osray-RPI röntgenfilm, Belgien), och förändringar i arakidonsyras metaboliska mönster framkallade av provförening 463 819 .v kvantifierades med hjälp av en laserdensitometer (LKB, Ultrø- scan 2202, Bromma, Sverige) i kombination med en integrerande dator (SP 4100, Spectra-Physics, San José, Kalifornien, USA).
Dessa celler producerade mätbara mängder av radioaktiv 6-keto-prostaglandin F , tromboxan B2, prostaglandin D2 och hydroxiheptadekatriensvga (HHT), vilka alla är cyklooxygenas- -produkter, samt 5-hydroxieikosatetraensyra (5-HETE) och leuko- trien B4, som båda är 5-lipoxygenas-produkter.
När OT 3447 (exempel 2C) sattes till den ovan beskrivna reaktionsblandningen i slutliga koncentrationer från 10_6M och uppåt, erhölls en signifikant och specifik minskning i produk- tionen av leukotrien B4 och 5-HETE. Samtidigt påverkades icke synteserna av cyklooxygenas-produkterna HHT, prostaglandin D2 och tromboxan B2, och syntesen av 6-keto-prostaglandin F , den stabila metaboliten av prostacyklin, accelererades. Dettåuverk- ningsmönster är ett tecken på en verkligt specifik 5-lipoxygenas- -hämning.
Två in vivg-metoder användes för att bedöma den verkan som oral eller parenteral administrering av föreningarna enligt uppfinningen till försöksdjur har på frigörandet av leukotri- ener. Vid den första metoden injicerades kalciumjonofor A 23187 i peritonealhàlan hos adrenalektomiserade och bedövade råttor. 5 min senare tvättades peritonealhålan, och leukotrienerna ext- raherades med etanol och löstes därefter i vatten eller buffert.
Den mängd leukotrien D4 som frigjordes genom inverkan av A 23187 bestämdes genom bioanalys, varvid man såsom indikator använde sammandragningen av en ileumremsa isolerad från marsvin. Leuko- trienerna C4 och B4 mättes med hjälp av kommersiellt tillgängliga utrustningar för radioimmunoanalys (New England Nuclear, Drei- eich, Västtyskland respektive The Radiochemical Centre, Amersham, Storbritannien). Vid alla tre analyserna observerades en avse- värd hämning av leukotrien-bildningen vid administrering av OT u* 3447 (exempel 2C) före den intraperitoneala injiceringen av A 23187.
Vid den andra metoden mättes den till följd av leuko- trien-frigörande i lungorna uppträdande astmatiska attacken.
Marsvin överkänsliga för ovalbumin bedövades och ventilerades mekaniskt med en konstant luftvolym enligt Konzett-Rösslers me- 7 463 819 .v .I tod. Djuren förbehandlades med mepyramin, indometacin och pro- pranolol för undvikande av störningar från endogen produktion av histamin, prostaglandiner respektive B-adrenergiska mekanis- mer. Djuren gavs sedan en intravenös injektion av ovalbumin, och ökningen av motståndet i luftvägarna mättes med hjälp av överströmningen av andningsluft. Förbehandling av djuren med OT 3447 (exempel 2C) minskade signifikant den astmatiska reaktio- nen, vilket visar att administrering av föreningarna enligt upp- finningen hämmar det endogena frigörandet av leukotrien.
Förutom att hämma leukotrien-syntesen utövar några av föreningarna enligt uppfinningen också en annan verkan, nämli- gen en antagonismverkan mot leukotrien-förmedlade effekter pà receptornivå. Denna dubbla verkningsmekanism är uppenbarligen av potentiellt stort intresse när det gäller att förhindra leu- kotrien-förmedlade reaktioner.
Leukotrien-antagonister kan identifieras genom att man observerar de sammandragningar som åstadkommes genom tillsätt- ning av rent leukotrien D4 till preparat av ileumremsor från marsvin suspenderade i fysiologiska buffertar. Ileumremsorna anslutes till isotoniska omvandlare, och sammandragningarna registreras kontinuerligt på en flerkanalskrivare.
Före tillsättning av leukotrien D4 sättes atropin och indometacin till bufferten för att blockera eventuella koliner- giska eller prostaglandin-förmedlade sammandragningseffekter.
Provföreningar, vars leukotrien-antagonismverkan skall studeras, löses i dimetylsulfoxid (DMSO) och sättes till organbadet 2 min före tillsättning av leukotrien D4 i en slutlig koncentration 9 M. Den slutliga koncentrationen av DMSO är O,1%, och av 10- man har visat att denna koncentration icke påverkar ileumremsor- nas reaktion på leukotrien D4. Provföreningarna kan tillsättas i olika koncentrationer, varvid man ofta börjar med en koncent- 6 ration av 10' M och sedan minskar koncentrationen om antago- nismverkan erhålles.
När föreningarna enligt föreliggande uppfinning sattes till ileumpreparatet före tillsättningen av leukotrien D4, er- hölls en signifikant hämning av den specifika leukotrien D4- framkallade kontraktionen. I flera fall inträffade denna häm- ning vid koncentrationer i det submikromolära omrâdet, t ex vid 463 819 e J a prov med föreningarna enligt exemplen 39, 11(A), 11(C), 18, 23, 22 och 78(C).
De kontraktioner som framkallas med histamin i en kon- centration av 10-6 M hämmades däremot icke av dessa föreningar ens vid mikromolära koncentrationer.
Produkter bildade av det enzym som är ansvarigt för det första steget i leukotrien-syntesen, dvs 5-lipoxygenas som san- nolikt är målenzymet för föreningarna enligt föreliggande upp- finning, spelar en roll såsom förmedlare vid degranulering av mastceller. En av verkningarna av degranulering av mastceller är frigörande av histamin. 5-lipoxygenas-inhibitorer kan sålun- da undertrycka frigörandet av histamin från mastceller.
För att undersöka denna möjlighet studerades celler er- hållna vid tvättning av peritonealhålan hos råttor. Dessa peri- tonealtvättlösningar innehåller huvudsakligen makrofager och mastceller. Mastcellerna sensibiliserades passivt med IgE-anti- kroppar mot ovalbumin, varefter frigörande av histamin fram- kallades genom att cellerna bragtes i kontakt med antigenet, dvs ovalbumin. Alternativt exponerades de osensibiliserade mast- cellerna för en jonofor, nämligen förening 48/80, som är kon- densationsprodukten av N-metyl-p-metoxifenetylamin och formal- dehyd, vilket framkallade frigörande av histamin oberoende av immunologiska mekanismer. Histamin frigjort i mediet efter degranulering av de peritoneala mastcellerna mättes enligt en fluorometrisk metod.
Flera av föreningarna enligt föreliggande uppfinning hämmade frigörandet av histamin från mastceller; se försöksre- sultaten i nedanstående tabell I. 9 465 819 Tabell I Verkan av föreningar enligt uppfinningen på frigörande av histamin från peritoneala mastceller fràn råtta.
Förening(a) Procentuell hämning av histaminfrigörande enligt framkallat av Antigen Förening 48/80 Ex 10(C) 51 19 Ex 39 100 95 Ex 38 91 85 Ex 22 100 75 Ex 68 45 17 Ex 78(C) 96 95 Ex 79(C) 100 95 Ex 70 100 45 Ex 77 100 92 Ex 66 100 65 (a): Föreningarna studerades i en koncentration av 10 nM.
Av försöksresultaten framgår, att histaminfrigörandet hämmades kraftigare när det framkallades av antigen än när det framkallades av föreningen 48/80. Detta överensstämmer med den roll som man antager att 5-lipoxygenas-produkter spelar vid im- munologiskt förmedlad degranulering av mastceller. Dessa obser- vationer är ett ytterligare bevis på att föreningarna enligt uppfinningen har förmåga att undertrycka anafylaktiska reak- tioner.
Föreliggande uppfinning avser också förfaranden för framställning av de nya föreningarna.
Enligt en utföringsform framställes en förening med formeln I, där R1 betecknar väte, genom att en amin med formeln R6 Rs RA R3 CH 0 (11) /0 463 819 där R3, R4, R5 och R6 sättes med en förening med formeln har de ovan angivna betydelserna, om- R2Y (III) där R2 har den ovan angivna betydelsen förutom väte, och Y har förmåga att bilda en grupp som är lätt avspjälka, varvid Y be- , tecknar exempelvis en halogenatom, såsom klor, brom eller jod, eller en alkyl- eller arylsulfonyloxigrupp. Andra avspjälkbara grupper kan emellertid också användas, såsom en alkylsulfat- grupp, en klorsulfonyloxigrupp, en alkylsulfitgrupp, en mono- eller dialkylfosfatgrupp eller en nitratgrupp.
Reaktionen genomföres i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, såsom metanol, etanol, dimetylformamid eller hexametylfosforotriamid. Även andra lösningsmedel kan användas.
Reaktione: genomföres vid en temperatur omkring eller över rums- temperat r, upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt. I några fall kan det emellertid vara lämpligt att kyla reaktions- blandningen till en temperatur under rumstemperatur, beroende pà naturen av den använda föreningen med formeln III. Reaktio- nen genomföres dessutom lämpligen i närvaro av en organisk bas, såsom pyridin, trietylamin, natriummetanolat eller natriumeta- nolat, eller i närvaro av en lämplig oorganisk bas, såsom en 'alkalimetallhydroxid, ett alkalimetallkarbonat eller ett alka- limetallvätekarbonat. Andra baser kan dock också användas. De orena reaktionsprodukterna med formeln I uppsamlas genom filtre- ring, eventuellt efter utspädning med exempelvis vatten, eller de extraheras från reaktionsblandningen med ett lämpligt lös- ningsmedel, såsom dietyleter, etylacetat, diklormetan eller kloroform. Produkterna renas genom exempelvis omkristallisatíon eller kromatografi, eventuellt efter omvandling till salter med lämpliga oorganiska eller organiska syror enligt ovan.
Enligt en annan utföringsform omvandlas en amin med formeln II till en förening med formeln I, där RT betecknar väte, genom reducerande alkylering, t ex genom omsättning med en karbonylförening med formeln C=O (IV) 11 465 819 .v där R7, R8 och karbonylgruppen tillsammans kan bilda en subs- tituent R2 enligt ovan. Därefter genomföres hydrering i närvaro av en lämplig katalysator eller reduktion med exempelvis en al- kalimetallborhydrid. Hydreringen eller reduktionen kan even- tuellt genomföras samtidigt med omsättningen med karbonylföre- ningen, dvs utan isolering av mellanprodukten, som är en s k Schiff-bas.
Reaktionen genomföres i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, såsom metanol eller etanol, men andra lösnings- medel kan också användas. Reaktionen genomföres företrädesvis vid rumstemperatur, men i några fall är det lämpligt att kyla reaktionsblandningen till en temperatur under rumstemperatur eller upphetta reaktionsblandningen till en temperatur över rumstemperatur, upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt, beroende på naturen av de använda reaktionskomponenterna med formlerna II och IV. Isoleringen och reningen av produkterna kan genomföras på ovan beskrivet sätt.
Om man önskar framställa en förening med formeln I, där R1 har en annan betydelse än väte, kan en förening med formeln I, där R1 betecknar väte, alkyleras ytterligare genom omsätt- ning med en förening med formeln R1Y (V) där R1 och Y har de ovan angivna betydelserna förutom att R1 icke kan beteckna väte. Lösningsmedlen och reaktionsbetingelser- na är företrädesvis sådana som ovan har angivits.
Införandet av substituenterna R1 och R2 kan genomföras samtidigt, t ex när R1 = R2, men också när R1 och R2 är olika, varvid reaktionen kan genomföras utan isolering av den monoal- kylerade mellanprodukten.
Enligt en annan utföringsform framställes den önskade föreningen med formeln I genom att en förening med formeln Ra R3 (VII) HO 463 819 12 .v där RT, R2, R3 och R4 har de ovan angivna betydelserna, omsättes med en förening med formeln CHZY (VIII) där R5, R6 och Y har de ovan angivna betydelserna.
Lösníngsmedlet och reaktionsbetingelserna är lämpligen sådana som ovan har angivits för alkyleringen av aminer med formeln II, men andra lösningsmedel och/eller reaktionsbe- tingelser kan också användas beroende på naturen av de omsatta föreningarna med formlerna VII och VIII.
Om R1, R2, R3, R4, R5 eller R6 är eller innehåller substutuenter som kan reagera under de ovan angivna betingel- serna, kan sådana grupper R1, R2, R3, R4, R5 och R6 skyddas på vanligt sätt innan reaktionen genomföres, varpå skyddsgrupperna avlägsnas efter reaktionen. 13 463 819 Föreningarna enligt uppfinningen är avsedda att använ- das i farmaceutiska kompositioner användbara vid behandling av astma, allergi, reumatoid artrit, ateroskleros, psoriasis och andra proliferativa hudsjukdomar, ulcerös kolit och andra in- flammatoriska tillstånd, kärlkramp, etc.
Den mängd av en förening med formeln I (kallas nedan aktiv beståndsdel) som erfordras för uppnående av den terapeu- tiska verkan beror naturligtvis på föreningen i fråga, på ad- ministreringssättet och på det däggdjur som skall behandlas. En lämplig dos av en förening med formeln I för ett däggdjur som lider av exempelvis en inflammationssjukdom enligt ovan är 0,5- 100 mg per kg kroppsvikt, varvid den mest föredragna dosen är 0,5-50 mg per kg kroppsvikt, t ex 5-25 mg/kg. Denna dos kan administreras en eller flera gånger per dygn.
Vid behandling eller profylax av inflammationssjukdomar i luftvägarna är en lämplig antiastmatisk dos av en förening med formeln I från 1 pg till 50 mg per kg kroppsvikt, varvid den mest föredragna dosen är från 1 ng till 10 mg per kg kropps- vikt, t ex från 1 ug till 5 mg/kg. Även om det är möjligt att administrera en aktiv bes- tåndsdel ensam såsom råkemikalie, föredrager man att använda den aktiva beståndsdelen i form av en farmaceutisk komposition. Den aktiva beståndsdelen utgör lämpligen från 0,1%-100% av komposi- tionens vikt. Doseringsenheter av en komposition innehåller lämpligen mellan 0,1 mg och 1 g aktiv beståndsdel. För topisk administrering utgör den aktiva beståndsdelen företrädesvis 1-2% av kompositionens vikt, men kompositionen kan innehålla så mycket som 10 vikt-% aktiv beståndsdel. Kompositioner lämpade för nasal eller nxàal administrering (såsom de nedan beskrivna sprejkompositionerna) kan innehålla 0,1-20 vikt-% aktiv bestånds- del, t ex ca 2 vikt-%.
Med termen "doseringsenhet" avses en odelad dos, dvs en enkel dos som kan administreras till en patient, som är lätt att hantera och förpacka, och som förblir i form av en fysika- liskt och kemiskt stabil enhetsdos innehållande antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fas- ta eller flytande farmaceutiska utspädningsmedel eller bärare. 463 819 “i .v a Både för humanmedicinsk och veterinärmedicinsk användning innehåller kompositionerna enligt föreliggande uppfinning en ak- tiv beståndsdel i kombination med en farmaceutiskt godtagbar bärare därför och eventuellt andra terapeutiska beståndsdelar.
Bäraren måste vara "godtagbar" i den meningen att den är kombi- nerbar med de andra beståndsdelarna i kompositionen och icke skadlig för mottagaren.
Kompositionerna kan föreligga i former lämpade för oral, oftalmisk, rektal, parenteral (inklusive subkutan, intramuskulär och intravenös), intraartikulär, topisk, nasal eller buckal ad- ministrering.
Kompositionerna kan lämpligen föreligga i form av do- seringsenheter, och de kan framställas enligt vilka som helst av de inom den farmaceutiska tekniken välkända metoderna. Vid alla metoder bringas den aktiva beståndsdelen i kontakt med bä- raren, som består av ett eller flera tillsatsmedel. Vanligen framställes kompositionerna genom att den aktiva beståndsdelen likformigt och intimt bringas i kontakt med en flytande bärare eller en finfördelad fast bärare eller bådadera, varefter pro- dukten eventuellt formas till den önskade kompositionen.
Kompositioner enligt föreliggande uppfinning lämpade för oral administrering kan föreligga i form av inbördes åtskilda enheter, såsom kapslar, små påsar, tabletter eller piller, var- dera innehållande en förutbestämd mängd av den aktiva bestånds- delen; i form av pulver eller granuler; i form av en lösning eller en suspension i en vattenhaltig eller icke-vattenhaltig vätska; eller i form av en emulsion av typen olja-i-vatten el- ler vatten-i-olja. Den aktiva beståndsdelen kan också administre- ras i form av ett stort piller, i form av mos eller pasta.
En tablett kan tillverkas genom sammanpressning eller formning av den aktiva beståndsdelen, eventuellt tillsammans med ett eller flera hjälpmedel. Sammanpressade tabletter kan framställas genom att den aktiva beståndsdelen i fririnnande form, såsom pulver eller granuler, eventuellt i blandning med ett bindemedel, ett smörjmedel, ett inert utspädningsmedel, ett ytaktivt ämne eller ett dispergeringsmedel, pressas till tab- letter i en lämplig maskin. Formade tabletter kan framställas genom att en blandning av pulverformig aktiv beståndsdel och en '5 465 819 lämplig bärare fuktad med ett inert flytande utspädningsmedel formas till tabletter i en lämplig maskin.
Kompositioner för rektal administrering kan föreligga i form av suppositorier, vilka innehåller den aktiva beståndsdelen och en bärare, såsom kakaosmör, eller i form av lavemang.
Kompositioner lämpade för parenteral administrering in- nefattar lämpligen ett sterilt, oljigt eller vattenhaltigt pre- parat av den aktiva beståndsdelen, vilket preparat företrädes- vis har samma osmotiska tryck som mottagarens blod.
Kompositioner lämpade för intraartikulär administrering kan föreligga i form av ett sterilt vattenhaltigt preparat av den aktiva beståndsdelen, vilken kan föreligga i mikrokristal- lin form, t ex i form av en vattenhaltig mikrokristallin sus- pension. Liposomala kompositioner eller biologiskt nedbrytbara polymersystem kan också användas för både intraartikulär och oftalmisk administrering av den aktiva beståndsdelen.
Kompositioner lämpade för topisk administrering inne- fattar flytande eller halvflytande preparat, såsom liniment, tinkturer och applikationer; emulsioner av typen olja-i-vatten eller vatten-i-olja, såsom krämer, salvor eller pastor; och lösningar eller_suspensioner, såsom droppar. För oftalmisk ad- ministrering kan den aktiva beståndsdelen exempelvis föreligga i form av vattenhaltiga ögondroppar, t ex en lösning med kon- centrationen 0,1-1,0%.
Kompositioner lämpade för administrering till näsan el- ler munhålan innefattar pulver och sprejpreparat, såsom aero- soler och andra finfördelningspreparat. Efter dispergering har dylika kompositioner företrädesvis en partikelstorlek inom in- tervallet 10-100 um.
Dylika kompositioner föreligger företrädesvis i form av ett finfördelat pulver för administrering till lungorna från en pulverinhaleringsanordning eller i form av ett sprejpreparat, där den aktiva beståndsdelen i form av finfördelat pulver kan utgöra upp till 99,9% av kompositionens vikt. Vid användning av sprejpreparat kan effekten uppnås antingen genom val av en ven- til med önskade sprutegenskaper (dvs förmåga att ge ett utspru- tat material med önskad partikelstorlek) eller genom att den ak- tiva beståndsdelen inblandas såsom ett suspenderat pulver med 463 819 16 .v .I reglerad partikelstorlek. Dessa sprejpreparat kan antingen vara kompositioner som avger den aktiva beståndsdelen i form av pul- ver eller kompositioner som avger den aktiva beståndsdelen i form av små droppar av en lösning eller suspension.
Pulveravgivande sprejpreparat innehåller företrädesvis dispergerade partiklar av fasta aktiva beståndsdelar och ett flytande drivmedel med en kokpunkt under 18°C vid atmosfärs- tryck. Det flytande drivmedlet kan vara vilket som helst driv- medel som är känt för att vara lämpligt för administrering av läkemedel, och det kan innefatta ett eller flera lågalkylkolvä- ten eller halogenerade lågalkylkolväten eller blandningar därav.
Särskilt föredrages klorerade och fluorerade lågalkylkolväten.
Kompositionen innehåller vanligen 50-99,9 vikt-% drivmedel och 0,1-20 vikt-% aktiv beståndsdel, t ex ca 2 vikt-%.
Den farmaceutiskt godtagbara bäraren i dylika sprejpre- parat kan innefatta andra beståndsdelar förutom drivmedlet, särskilt ett ytaktivt ämne eller ett fast utspädningsmedel el- ler bådadera. Ytaktiva ämnen är lämpliga, eftersom de förhind- rar agglomerering av partiklarna av aktiv beståndsdel och hål- ler den aktiva beståndsdelen i suspension. Särskilt användbara är flytande nonjoniska ytaktiva ämnen och fasta anjoniska yt- aktiva ämnen eller blandningar därav. Lämpliga flytande nonjo- niska ytaktiva ämnen är estrar och partiella estrar av fettsyror med alifatiska flervärda alkoholer, t ex sorbitanmonooleat och sorbitantrioleat, kommersiellt kända under namnen "Span@ 80" respektive "Span® 85". Det flytande nonjoniska ytaktiva ämnet kan utgöra 0,01-20% av kompositionens vikt, men företrädesvis utgör det under 1% av kompositionens vikt. Lämpliga fasta an- joniska ytaktiva ämnen är alkalimetallsalter, ammoniumsalter och aminsalter av dialkylsulfosuccinat, där alkylgrupperna in- nehåller 4-12 kolatomer. De fasta anjoniska ytaktiva ämnena kan utgöra 0,01-20% av kompositionens vikt, även om företrädesvis mindre än 1 vikt-% fasta utspädningsmedel lämpligen inblandas i dylika sprejpreparat, om den aktiva beståndsdelens densitet skiljer sig avsevärt från drivmedlets densitet. Dylika fasta ut- spädningsmedel hjälper också till att hålla den aktiva bestånds- delen i suspension. Det fasta utspädningsmedlet föreligger i form av ett fint pulver, företrädesvis med en partikelstorlek 463 819 .I .I av samma storleksordning som den aktiva beståndsdelens parti- kelstorlek. Lämpliga fasta utspädningsmedel är natriumklorid, natriumsulfat och socker.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan också föreligga i form av sprejpreparat, vari den aktiva beståndsde- len är närvarande i lösning. Dylika sprejpreparat kan innefat- ta den aktiva beståndsdelen, drivmedel och sam-lösningsmedel samt lämpligen en antioxidant såsom stabiliseringsmedel. Driv- medlet kan utgöras av ett eller flera av de ovan angivna driv- medlen. Man väljer sådana sam-lösningsmedel, som är lösliga i drivmedlet, som har förmåga att lösa den aktiva beståndsdelen, och som har den lägsta kokpunkt som är förenlig med de nämnda egenskaperna. Lämpliga sam-lösningsmedel är lågalkylalkoholer och etrar samt blandningar därav. Kompositionen kan innehålla 5-40 vikt-% sam-lösningsmedel, dock företrädesvis mindre än 20 vikt-%. Antioxidant-stabiliseringsmedel kan inblandas i dylika lösningskompositioner för att hindra förstöring av den aktiva beståndsdelen, och de utgöres lämpligen av alkalimetallaskorba- ter eller alkalimetallbisulfiter. Antioxidanterna är företrädes- vis närvarande i en mängd av upp till 0,25% av kompositionens vikt. _ Dylika sprejpreparat kan framställas enligt vilken som helst välkänd metod. Den aktiva beståndsdelen (antingen i form av partiklar enligt ovan suspenderade i en lämplig vätska eller i form av en lösning i ett godtagbart sam-lösningsmedel i en koncentration av upp till 20 g per 100 ml) blandas exempelvis med valfria andra beståndsdelar av en farmaceutiskt godtagbar bärare. Den resulterande blandningen kyles och införes i en lämplig kylbehållare, och drivmedel införes däri i flytande form, varpå behållaren tillslutes. Alternativt kan dylika sprej- kompositioner framställas genom att den aktiva beståndsdelen, antingen i form av partiklar enligt ovan eller i form av en alkohol- eller vattenlösning med en koncentration av 2-20 g per 100 ml, blandas med beståndsdelarna av den farmaceutiskt god- tagbara bäraren förutom drivmedlet. Den resulterande blandningen och eventuellt något drivmedel införes i en lämplig behållare, varefter drivmedlet under tryck insprutas i behållaren vid rumstemperatur genom en ventil, som utgör en del av behållaren 463 819 18 .v .v och användes för att reglera utsprutningen av kompositionen ur behållaren. Luft avlägsnas lämpligen ur behållaren genom att denna genomblåses med inert gas i ett lämpligt skede under fram- ställningen av sprejkompositionen. .
En lämplig behållare för ett sprejpreparat är försedd med en manuellt manövrerbar ventil och är konstruerad av alu- minium, rostfritt stål eller armerat glas. Ventilen bör natur- ligtvis ha lämpliga sprutegenskaper, så att det utsprutade ma- terialet får önskad partikelstorlek. Lämpligen år ventilen av den typ som avger en bestämd mängd komposition vid varje manövrering av ventilen, t ex ca 50-100 mikroliter komposition.
Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan ock- så föreligga i form av en eventuellt steril vattenlösning eller utspädd alkohollösning av den aktiva beståndsdelen, vilken lös- ning är avsedd att användas i en finfördelningsanordning, vari en accelererad luftström användes för att bilda en fin dimma bestående av små droppar av lösningen. En buffert och ett yt- aktivt ämne kan också ingå i en dylik komposition, vilken dess- utom bör innehålla ett konserveringsmedel, såsom metylhydroxi- bensoat.
Andra kompositioner lämpade för nasal administrering är fina pulver med en partikelstorlek av 10-100 um. Ett dylikt pul- ver administreras på samma sätt som vid snusning, dvs genom snabb inandning genom näsan från en pulverbehållare som hålles alldeles under näsan.
Förutom de ovan angivna beståndsdelarna kan kompositio- nerna enligt föreliggande uppfinning också innehålla en eller flera ytterligare beståndsdelar, såsom utspädningsmedel, buf- fertar, smakämnen, bindemedel, ytaktiva ämnen, förtjockningsme- del, smörjmedel, konserveringsmedel, t ex metylhydroxibensoat (inklusive antioxidanter), emulgermedel och liknande.
Kompositionerna kan dessutom innehålla andra terapeu- tiskt verksamma föreningar som vanligen användes vid behandling av de ovan nämnda patologiska tillstánden, t ex glukokortikoider, antihistaminer, antikolinergiska medel, metylxantiner, B-adre- nergiska medel, salicylater, indometacin, flufenamat, naproxen, timegadin, guldsalter, penicillamin, serumkolesterol-minskande medel, retinoider, zinksalter och salicylazosulfapyridin 19 463 819 (Salazopyrinæ) .
Enligt uppfinningen administreras de nya föreningarna till en patient som lider av någon av de ovan angivna patolo- giska tillstånden i en dygnsdos (för vuxna individer) från 0,1 mg till 7 000 mg, företrädesvis 35-3 500 mg. Vid veterinärmedi- cinsk behandling är dygnsdoserna från 0,5 till 100 mg per kg kroppsvikt.
Uppfinningen illustreras genom följande, icke begrän- sande exempel.
Exempel 1 4-(4'-pvridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 4-(4'-pyridvlmetoxi)acetanilid En blandning av 30,5 g 4-acetaminofenol, 40 g 4-klor- metylpyridin-hydroklorid, 85 g kaliumkarbonat och 400 ml dime- tylformamid omröres vid rumstemperatur under ca 20 h och omröres därefter vid 60-80°C under ytterligare 3-4 h. Den resulterande blandningen utspädes med vatten för utfällning av produkten, vilken avfiltreras, tvättas med vatten och torkas i luft. Ett analytiskt rent prov har en smältpunkt av 165-167OC.
(B) 4-(4'-pyridvlmetoxi)anilin En blandning av 40 g 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid, 400 ml 4N saltsyra och 100 ml etanol kokas under återflöde i 3 h. Efter kylning neutraliseras den resulterande lösningen till pH 8 med en lösning av natriumhydroxid. Härvid utfälles pro- dukten, vilken avfiltreras, tvättas med vatten och torkas i luft. Produkten erhålles såsom ett hydrat med en smältpunkt av 130-131°c.
(C) 4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Till en lösning av natriummetoxid (framställd av 2,3 g natrium) i 30 ml metanol sättes 4,0 g 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin och därefter 0,85 g paraformaldehyd. Reaktionsblandningen om- röres vid rumstemperatur under 5 h. Därefter tillsättes 0,7 g natriumborhydrid, och den resulterande blandningen omröres vid rumstemperatur under ytterligare 12 h och kokas slutligen under återflöde i 1 h. Efter tillsättning av 30 ml 2N natriumhydroxid- 463 819 20 .1 .I lösning kokas reaktionsblandningen under áterflöde i 2 h, varpå den kyles och extraheras två gånger med etylacetat. Extraktet indunstas, och den resulterande produkten omkristalliseras i en blandning av aceton och vatten. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 129-131°C.
Exempel 2 4-(3'-pyridvlmetoxi)-N-metvlanilin (A) 4-(3'-pyridylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-klormetylpyridin- hydrokloriden med 3-klormetylpyridin-hydroklorid.
(B) 4-(3'-pyridvlmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 4-(3'-pyridylmetoxi)aceta- nilid. Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat med en smäitpunkt av 72-7s°c.
(C) 4-(3'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Titelföreníngen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 4-(3'-pyridylmetoxi)anilin. Produkten isoleras lämp- ligen såsom dihydroklorid, som har en smältpunkt av 212°C.
Exempel 3 4-(2'-pvridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 4-(2'-pyridvlmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar pà samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-klormetylpyridin- hydroklorid med 2-klormetylpyridin-hydroklorid.
(B) 4-(2'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) mer ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 4-(2'-pyridylmetoxi)aceta- 21 463 819 .1 nílid. Härvid erhålles titelföreningen såsom en olja.
(C) 4-(2'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'-pyridylmetoxi)anilin.
Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 135-137°C.
Produkten kan också isoleras såsom dihydrokloridsalt med en smältpunkt av 187-189°C.
Exempel 4 3-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 3-(4'-pvridylmetoxí)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol.
(B) 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanílid med 3-(4'-pyridylmetoxi)aceta- nílid. Härvid-erhålles titelföreníngen med en smältpunkt av 114-116°c.
(C) 3-(4'-pyridvlmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin.
Härvid erhålles titelföreningen, vilken isoleras såsom ett hemi- hydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 211-214°C.
Exempel 5 3-(3'-pvridvlmetoxi)-N-metvlanilín (A) 3-(3'-pvridylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol, och ersätter 4-klormetylpyridin-hydroklorid med 3-klormetylpyridin-hydroklorid. 463 819 22 (B) 3-(3'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 3-(3'-pyridylmetoxi)aceta- nilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 99-1oo°c.
(C) 3-(3'-pyridylmetoxi)-N-metvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 3-(3'-pyridylmetoxi)anilin. Produkten isoleras såsom dihydrokloridsalt med en smältpunkt av 179-182°C.
Exempel 6 3-(2'-ovridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 3-(2'-pyridylmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol och ersätter 4-klor- metylpyridin-hydroklorid med 2-klormetylpyridin-hydroklorid.
Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 160-163°C.
(B) 3-(2'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 3-(2'-pyridylmetoxi)aceta- nilid. Härvid erhålles titelföreningen såsom dihydrat med en smältpunkt av 96°C.
(C) 3-(2'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 3-(2'-pyridylmetoxi)anilin. Produkten isoleras såsom aihyarokloriasalt med en smältpunkt av 195-19s°c.
Exempel 7 2-(4'-pvridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 2-(4'-pyridvlmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på Q: 463 819 .v .v samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol.
(B) 2-(4'-pyridylmetoxi)anilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)~ acetanilid med 2-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid.
(C) 2-(4'-pyridvlmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 2-(4'-pyridylmetoxi)anilin.
Exempel 8 2-(3'-bvridvlmetoxi)-N-metylanilin (A) 2-(3'-pyridylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol och ersätter 4-klormetylpyridin-hydroklorid med 3-klormetylpyridin-hydroklorid.
(B) 2-(3'-pyridylmetoxi)anilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersätter 4-(4'-pyridylme- toxi)acetanilid med 2-(3'-pyridylmetoxi)acetanilid.
(C) 2-(3'-pvridylmetoxi)-N-metvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 2-(3'-pyridylmetoxi)anilin.
Exempel 9 2-(2'-pyridvlmetoxi)~N-metylanilin (A) 2-(2'-pvridylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-acetaminofenol och ersätter 4-klormetylpyridin-hydroklorid med ß! se 465 819 2-klormetylpyridin-hydroklorid.
(B) 2-(2'-pyridylmetoxi)anilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- acetanilid med 2-(2'-pyridylmetoxi)acetanilid.
(C) 2-(2'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 2-(2'-pyridylmetoxi)anilin.
Exempel 10 4-(2'-kinolvlmetoxi)-N-metylanilin (A) 4-(2'-kinolvlmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-klormetylpyridin-hydroklorid med 2-klormetylkinolin-hyd- roklorid. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 178-1so°c.
(B) 4-(2'-kinolvlmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 4-(2'-kinolylmetoxi)aceta- nilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 132-133°c.
(C) 4-(2'-kinolvlmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 4-(2'-kinolylmetoxi)anilin. Produkten isoleras såsom hemihydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 225°C.
Exempel 11 3-(2'-kinolylmetoxí)-N-metylanilin (A) 3-(2'-kinolvlmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- 25 463 819 .1 .I ter 4-acetaminofenol med 3-acetaminofenol och ersätter 4-klor- metylpyridin-hydroklorid med 2-klormetylkinolin-hydroklorid.
Härvid erhålles titelföreningen såsom ett trihydrat med en smäitpunkt av 160-1s2°c.
(B) 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 3-(2'-kinolylmetoxi)aceta- nilid. Titelföreningen erhålles härvid såsom ett dihydrat med en smältpunkt av 98°C.
(C) 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-metvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin. Produkten isoleras såsom hemihydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 227°C.
Exempel 12 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-acetaminofenol med 3-klor-4-acetaminofenol. Titelföreningen erhålles härvid såsom hydrat med en smältpunkt av 126-128°C.
(B) 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 2-klor-4-(4'-pyridylme- toxi)acetanilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smält- punkt av 120-121°c.
(C) 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)anilin. 465 819 26 Exempel 13 3-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 3-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-klor-4-acetaminofenol.
(B) 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 3-klor-4-(4'-pyridylme- toxi)acetanilid. Titelföreningen erhålles härvid såsom ett di- hydrat med en smältpunkt av 94-96°C.
(C) 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)- anilin med 3-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)anilin.
Exempel 14 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metvlanilin (A) 2,3-diklor-4-(4'-pyridvlmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-acetaminofenol med 2,3-diklor-4-acetaminofenol_ Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat med en smältpunkt av 159-161°c.
(B) 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 2,3-diklor-4-(4'-pyridyl- metoxi)acetanilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smält- punkt av 123-124oC.
(C) 2,3-diklor-4-(4'-pvrídylmetoxi)-N-metvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(C) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)ènilin med 2,3-diklor-4-(4'-pyridylme- 27 463 819 .I .I toxi)anilin. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 160-1s2°c.
Exempel 15 4-(4'-pyridylmetoxi)-N,N-dimetylanilin Till en lösning av 10,0 g 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin (framställt på det sätt som beskrives i exempel 1,B) i 50 ml hexametylfosforotriamid sättes 12,5 g natriumvätekarbonat och därefter 14,2 g metyljodid. Den resulterande blandningen omröres vid rumstemperatur under 12 h. Produkten utfälles genom utspäd- ning med ca 500 ml vatten. Den utfällda produkten uppsamlas ge- nom filtrering, tvättas med vatten och torkas i luft. Efter om- kristallisation i en blandning av etanol och vatten har titel- föreningen en smältpunkt av 123-125°C.
Exempel 16 4-(3'-pvridylmetoxi)-N,N-dimetylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 15 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)ani- lin med 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin (framställt på det sätt som beskrives i exempel 4,B). Produkten isoleras såsom dihydroklo- rid med en smältpunkt av 211-213°C.
Exempel 17 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N,N-dimetylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 15 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 2,3-diklor-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin (framställt pà det sätt som beskrives i exempel 14,B). Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 95- 96°c.
Exempel 18 3-(2'-kinolylmetoxí)-N,N-dimetylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på 463 819 .v .v samma sätt som i exempel 15 men ersätter 4-(4'-pyridylme- toxi)anilin med 3-(2'-kinolymetoxi)anilin (framställt på det sätt som beskrives i exempel 11,B). Produkten isoleras såsom ett dihydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 155°C.
Exempel 19 3-(4'-pyridvlmetoxi)-N-metylanilin Till en kyld lösning av 2,0 g (10 mmol) 3-(4'-pyridyl- metoxi)anilin (framställt på det sätt som beskrives i exempel 4,B) i 10 ml hexametylfosforotriamid sättes 2,5 g natriumväte- karbonat och därefter 1,42 g (10 mmol) metyljodid. Den resul- terande blandningen omröres under ca 6 h vid en temperatur mel- lan -SOC och -10°C. Produkten utfälles genom utspädning med ca 50 ml vatten samt uppsamlas genom filtrering, tvättas med vat- ten och torkas i luft. Efter omkristallisation i en blandning av etanol och vatten erhålles titelföreningen, vilken med hjälp av IR-spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi visas vara identisk med den i exempel 4(C) framställda föreningen.
Exempel 20 4-(2'-kinolvlmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 19 men ersätter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'kinolylmetoxi)anilin (fram- ställd såsom beskrives i exempel 10,B). Den erhållna titelföre- ningen visas med hjälp av IR-spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 10(C) framställda föreningen.
Exempel 21 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 19 men ersätter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 11,B). Den erhållna titel- föreningen visas med hjälp av IR-spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 11(C) 29 465 819 framställda föreningen.
Exempel 22 4-(2'-kinolylmetoxi)-N-n-butylanilin Till en lösning av 2,5 g (10 mmol) 4-(2'-kinolylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 10,B) i 12,5 ml hexametylfosforotriamid sättes 3,5 g natriumvätekarbonat och därefter 2,0 g (11 mmol) n-butyljodid. Den resulterande blandningen omröres vid rumstemperatur under ca 24 h. Produkten utfälles genom utspädning med ca 150 ml vatten samt uppsamlas genom filtrering, tvättas med vatten och torkas i luft. Produk- ten löses i 25 ml etanol, och till den erhållna lösningen sät- tes ett överskott av 6N etanollösning av väteklorid. Härvid utfälles dihydrokloriden av titelföreningen, som erhålles så- som ett hydrat med en smältpunkt av 225°C.
Exempel 23 3-(2'-kinolvlmetoxi)-N-n-butvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 22 men ersät- ter 4-(2'-kinolylmetoxi)anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 11,B). Titelföreningen erhålles härvid såsom dihydroklorid med en smältpunkt av 218°C.
Exempel 24 4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-n-butvlanilin En blandning av 3,3 g 4-(4'-pyridylmetoxi)anilinhydrat (framställt såsom beskrives i exempel 1,B), 1,1 g n-butanal, 1,5 g natriumacetat och 40 ml etanol hydreras i närvaro av 50 mg PtO2. Efter ca 3-5 h har den teoretiska mängden väte absor- berats, och upptagningen blir försumbar. Katalysatorn avlägs- nas genom filtrering, och filtratet indunstas i vakuum. Det kvarvarande materialet fördelas mellan vatten och etylacetat, och det organiska skiktet avskiljes, torkas och indunstas i vakuum. Den resulterande produkten renas genom kromatografi på SiO2, varvid man eluerar med dietyleter. Efter behandling med 463 819 30 .1 .I etanolisk väteklorid på samma sätt som beskrives i exempel 22 erhålles titelföreningen såsom dihydroklorid med en smältpunkt av z34°c.
Exempel 25 4-(3'-pyridvlmetoxi)-N-n-butylanilin Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(3'-pyridylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 2,B). Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 81-82°C.
Exempel 26 4-(2'-pvridvlmetoxi)-N-n-butvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 3,B). Den härvid bildade titelföreningen isoleras såsom dihydroklorid med en smältpunkt av 209-21o°c.
Exempel 27 3-(4'-pvridvlmetoxi)-N-n-butvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)ani- lin med 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 4,B). Produkten isoleras såsom ett dihydrat av dihyd- rokloriden med en smältpunkt av 165oC.
Exempel 28 3-(3'-pvridvlmetoxi)-N-n-butylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-(3'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 5,B). Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 46-48°C. 31 463 819 Exempel 29 2,3-diklor-4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-n-butylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 2,3-diklor-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 14,B). Här- vid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 80-82°C.
Exempel 30 4-(2'-kinolylmetoxi)-N-n-butylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 10,B). Den härvid erhåll- na titelföreningen visas med hjälp av IR-spektrum, elemen- taranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 22 framställda föreningen.
Exempel 31 3-(2'-kinolvlmetoxi)-N-n-butylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 11,B). Den härvid erhåll- na titelföreningen visas med hjälp av IR-spektrum, elemen- taranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 23 framställda föreningen.
Exempel 32 4-(4'-pyridylmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter n-butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 97-98oC. 463 819 32 Exempel 33 4-(3'-pyridvlmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(3'-pyridylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 2,B) och er- sätter n-butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföre- ningen med en smältpunkt av 88-90°C.
Exempel 34 4-(2'-pvridvlmetoxi)-N-bensvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyrídylmetoxi)anilin med 4-(2'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 3,B) och ersätter n- butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 109-11o°c.
Exempel 35 3-(4'-bvridvlmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar pá samma sätt som beskrives i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-(4'-pyridylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 4,B) och er- sätter n-butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföre- ningen med en smältpunkt av 85-87°C.
Exempel 36 3-(3'-pvridvlmetoxi)-N-bensvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylme- toxi)anilin med 3-(3'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 5,B) och ersätter n-butanal med bensalde- hyd. Produkten isoleras såsom dihydroklorid med en smältpunkt av 2oo°c. 33 463 819 Exempel 37 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 24 men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 2,3-diklor-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 14,B) och er- sätter n-butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföre- ningen med en smältpunkt av 119-120°C.
Exempel 38 4-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 24 men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'-kinolylme- toxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 10,B) och ersätter n-butanal med bensaldehyd. Härvid erhålles titelföre- ningen med en smältpunkt av 96-98OC.
Exempel 39 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 24 men ersätter 4-(4'pyri- dylmetoxi)anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 10,B) och ersätter n-butanal med bensaldehyd. Produkten isoleras såsom ett hemihydrat av dihyd- rokloriden med en smältpunkt av 212°C.
Exempel 40 3-(4'-pyridylmetoxi)-N-bensylanilin En blandning av 2,0 g 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin (fram- ställt såsom beskrives i exempel 4,B), 1,6 g bensaldehyd och 25 ml metanol omröres vid rumstemperatur under 20 h och kokas sedan under återflöde i ytterligare 1 h. Efter kylning till- sättes 2,0 g natriumborhydrid i portioner på en tid av ca 1 h, varvid reaktionsblandningens temperatur hålles mellan 15 och 20°C genom yttre kylning. Blandningen omröres vid rumstempe- 463 819 34 .1 .I ratur under ytterligare 5 h, varefter ett överskott av 4N salt- syra försiktigt tillsättes. Den surgjorda blandningen omröres vid rumstemperatur under ytterligare 16-20 h. Den resulterande blandningen extraheras två gånger med etylacetat, och de före- nade extrakten torkas och indunstas i vakuum. Den resulterande produkten omkristalliseras i en blandning av etanol och vatten.
Den härvid erhållna titelföreningen visas med hjälp av IR- spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 35 framställda föreningen.
Exempel 41 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensvlanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 40 men ersätter 3-(4'-pyri- dylmetoxi)-anilin med 3-(2'-kinolylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 11,B). Produkten isoleras såsom hemi- hydrat av dihydrokloriden. Produkten visas med hjälp av IR- spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara iden- tisk med den i exempel 39 framställda föreningen.
Exempel 42 4-(2'-pyridvlmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 40 men ersätter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 4-(2'-pyridylmetoxi)anilin (fram- ställt såsom beskrives i exempel 3,B). Den härvid erhållna ti- telföreningen visas med hjälp av IR-spektrum, elementarana- lys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 34 framställda föreningen.
Exempel 43 3-(4'-pyridvlmetoxi)-N-(3"-klorbensvl)anilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar pà samma sätt som beskrives i exempel 40 men ersätter bensaldehyd med 3-klorbensaldehyd. 35 465 819 Exempel 44 4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-(4"-metoxibensyl)anilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 40 men ersätter 3-(4'-pyridylme- toxi)anilin med 4-(4'-pyridylmetoxi)anilin (framställt såsom beskrives i exempel 1,B) och ersätter bensaldehyd med 4-metoxi- bensaldehyd.
Exempel 45 4-(2'-kinolylmetoxi)-N-metvlanilin En blandning av 3,5 g 4-hydroxi-N-metylanilin, 4,3 g 2-klormetylkinolin-hydroklorid, 4,2 g kaliumkarbonat och 100 ml dimetylformamid omröres vid 80-100°C under 20 h och hälles se- dan i ca 400 ml isvatten. Den utfällda reaktionsprodukten löses i etylacetat, och den erhållna lösningen omröres under ca 2 h med en blandning av aktivt kol och SiO2. Det efter filtrering erhållna filtratet torkas och indunstas i vakuum. Det resulte- rande materialet löses i 30 ml etanol, varefter ett överskott av 6N etanolisk väteklorid tillsättes för utfällning av dihyd- rokloriden av titelföreningen. Föreningen erhålles såsom hemi- hydrat, och den visas med hjälp av IR-spektrum, elementar- analys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i ex- empel 10(C) framställda föreningen.
Exempel 46 4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel45 men ersät- ter 2-klormetylkinolin-hydroklorid med 4-klormetylpyridin- -hydroklorid. Den erhållna föreningen visas med hjälp av IR- spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara iden- tisk med den i exempel 1(C) framställda föreningen. 463 819 36 Exempel 47 4-(3'-oyridvlmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 45 men ersät- ter 2-klormetylkinolin-hydroklorid med 3-klormetylpyridin-hyd- roklorid. Den erhållna föreningen visas med hjälp av IR-spekt- rum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara identisk med den i exempel 2(C) framställda föreningen.
Exempel 43 4-(2'-pvridylmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 45 men ersät- ter 2-klormetylkinolin-hydroklorid med 2-klormetylpyridin- -hydroklorid. Den erhållna föreningen visas med hjälp av IR- spektrum, elementaranalys och tunnskiktskromatografi vara iden- tisk med den i exempel 3(C) framställda föreningen.
Exempel 49 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-n-butylanilin (A) 2,3-diklor-4-metoxi-N-n-butylanilin En blandning av 19,2 g 2,3-diklor-4-metoxianilin, 22,0 g n-butylbromid, 40 g natriumvätekarbonat och 350 ml metylcello- solv omröres vid 95-100°C under ca 48 h. Den kylda blandningen filtreras, och filtratet indunstas i vakuum. Det kvarvarande materialet tvättas med vatten och omkristalliseras därefter i etanol. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 47-49°c.
(B) 2,3-diklor-4-hydroxi-N-n-butvlanilin Till en omrörd lösning av 8,5 g 2,3-diklor-4-metoxi- -N-n-butylanilin i 80 ml 1,1,2,2-tetrakloretan sättes 8,5 g vattenfri aluminiumklorid, och den erhållna blandningen kokas under återflöde i ca 40 h. Den resulterande blandningen hälles i ca 500 ml isvatten, och det utfällda materialet extraheras två gånger med metylenklorid. De förenade extrakten torkas och indunstas i vakuum, varvid titelföreningen erhålles såsom en 463 819 37 tung olja.
(C) 2,3-diklor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-n-butvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 54 men ersät- ter 4-hydroxi-N-metylanilin med 2,3-diklor-4-hydroxi-N-n-butyl- anilin och ersätter 2-klormetylkinolin-hydroklorid med 4-klor- metylpyridin-hydroklorid. Den härvid erhållna föreningen visas med hjälp av IR-spektrum, elementaranalys och tunnskiktskroma- tografi vara identisk med den i exempel 29 framställda före- ningen.
Exempel S0-56 Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 22 och an- vända lämpliga substituerade alkylhalogenider framställes de i nedanstående tabell II angivna föreningarna.
Tabell II \\ N/ / _ xempel R1 Smältpunkt Anmärkning S0 cH2cH2N2 217°c 3 Hcl, H20 51 cH2(cH2)5-N(co)2-c6H4 112-114°c 52 cH2cH2N(cH3)2 272°c 3 Hcl, 2 H20 53 cH2cH2cH2N 54 cH2cH20H 221°c 2 Hcl 55 cH2cH2co0c2H5 193-19s°c 2 Hcl, 0,5 H20 56 cH2cH2c0oH 159-161°c 463 819 'se Exempel 57 4-(2'-kinolylmetoxi)-N-1"-(6"-amino-n-hexyl)anilin Till en omrörd lösning av 1,05 g 4-(2'-kinolylmetoxi)- -N-1“-(6"-ftaloyl-n-hexyl)anilin (framställt på det sätt som beskrives i exempel 60) i en blandning av 25 ml isopropanol och 4 ml vatten sättes 0,44 g natriumborhydrid, och den resulterande lösningen omröres vid rumstemperatur under ca 16 h. Därefter tillsättes försiktigt 2,3 ml ättiksyra, och den resulterande blandningen kokas under återflöde i 2 h. Efter tillsättning av 5 ml 4N saltsyra indunstas lösningen, och den resulterande fällningen kristalliseras i etanol. Efter omkristallisation i etanol errálles titelföreningen såsom ett hydrat av trihydro- kloriden med en smältpunkt av 224°C.
Exempel 53 2-(2'-kinolvlmetoxi)-N-bensvlanilin Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 22 men ersätter 4-(2'-kinolylmetoxi)anilin med 2-(2'-kinolylme- toxi)anilin och ersätter n-butyljodid med bensylbromid. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 84-85°C.
Exempel 59 3-(2'-pvridylmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar pà samma sätt som i exempel 22 men ersätter 4-(2'-kinolylmetoxi)anilin med 3-(2'-pyridylmetoxi)anilin och ersätter n-butyljodid med bensylbromid. Titelföreningen erhål- les härvid såsom ett dihydrat av dihydrokloriden med en smält- punkt av 161-163°C.
Exempel 60-57 Geom att arbeta på samma sätt som beskrives i exempel 22 och använda lämpliga utgàngsmaterial framställes de i nedan- stående tabell III angivna föreningarna. \_ / cflzo~®~vnal -39 Tabell III 4653 8'l9 Exempel R1 Smältpunkt Anmärkning eo c 2cH3 245°c 2 Hcl 61 cH2cH2cH3 24o°c 2 Hcl 62 cH(cH3)2 24o°c 2 Hcl 63 (cH2>4cH3 2oo-2o2°c 2 Hcl, H20 64 65 cyklohexyl 2os°c 2 Hcl 66 0 cH2cH2cooc2H5 13oOc 2 Hcl, H20 67 cH2cH2cooH 210 c 2 Hcl, 1,5 H20 Exempel 68 4-(2'-kinolylmetoxi)-N,N-di-n-propvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 22 men ersätter n-butyljodid med n-propyljodid och genomför reaktionen vid 60°C under ca 48 h med användning av ett överskott n-propyljodid.
Titelföreningen erhålles härvid såsom ett hemihydrat av dihyd- rokloriden med en smältpunkt av 216°C.
Exempel 69 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-bensylanilin (A) 2-klor-4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-klor-4-hydroxiacetanilid.
Titelföreningen erhålles härvid såsom ett hydrat med en smält- 463 819 40 punkt av 126-12s°c.
(B) 2-klor-4-(4'-Dyridylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som beskrives i exempel 1(B) men ersätter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 2-klor-4-(4'- -pyridylmetoxi)acetanilid. Titelföreningen erhålles härvid med en smältpunkt av 120-121°C.
(C) 2-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)'N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 40 men ersät- ter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 2-klor-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin. Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 234°C.
Exempel 70 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-bensylanilin (A) 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-acetaminofenol med 3-klor-4-hydroxiacetanilid. Titel- föreningen erhålles härvid såsom ett hydrat med en smältpunkt av 153-1s4,s°c.
(B) 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 3-klor-4-(4'-pyridyl- metoxi)acetanilid. Titelföreningen erhålles härvid med en smältpunkt av 94-96°C.
(C) 3-klor-4-(4'-pyridvlmetoxi)-N-bensylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 40 men ersät- ter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 3-klor-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin. Titelföreningen erhålles härvid såsom ett hemihyd- rat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 238°C. 465 819 41 Exempel 71 2-metyl-4-(4'-pyridylmetoxi)-N-metylanilin (A) 2-metyl-4-(4'-pyridvlmetomi)àcetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-metyl-4-hydroxiacetanilid.
(B) 2-metyl-4-(4'-pyridylmetoxi)anilin Man arbetar pà samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 2-metyl-4-(4'-pyridyl- metoxi)acetanilid. Titelföreningen erhålles härvid med en smältpunkt av 140-141°c.
(C) 2-metyl-4-(4'-pvridylmetoxi)-N-metvlanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 19 men ersät- ter 3-(4'-pyridylmetoxi)anilin med 2-metyl-4-(4'-pyridylme- toxi)anilin. Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat med en smältpunkt av 103°C.
Exempel 72 2-metyl-4-(2'-kinolylmetoxi)-N-metylanilin (A) 2-metyl-4-(2'-kinolylmetoxi)acetanilid Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersätter 4-acetaminofenol med 2-metyl-4-hydroxiacetanilid och ersätter 4-klormetylpyridin- -hydroklorid med 2-klormetylkinolin-hydroklorid.
(B) 2-metyl-4-(2'-kinolvlmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 2-metyl-4-(2'-kinolyl- metoxi)acetanilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smält- punkt av 103-1os°c.
(C) 2-metyl-4-(2'-kinolylmetoxi)-N-metylanilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 19 men ersät- ter 3-(4'-pyrídylmetoxi)anilin med 2-metyl-4-(2'-kinolylme- 463 819 '42 toxi)anilin. Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat av dihydrokloriden med en smältpunkt av 218°C.
Exempel 73 4-karbetoxi-3-(2'-kinolylmetoxi)-N-metylanilin (A) 4-karbetoxi-3-(2'-kinolylmetoxi)acetanilid Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(A) men ersät- ter 4-acetaminofenol med 4-karbetoxi-3-hydroxiacetanilid och ersätter 4-klormetylpyridin-hydroklorid med 2-klormetylkinolin- -hydroklorid. Härvid erhålles titelföreningen såsom ett hydrat med en smältpunkt av 68-7000.
(B) 4-karbetoxi-3-(2'-kinolylmetoxi)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 1(B) men ersät- ter 4-(4'-pyridylmetoxi)acetanilid med 4-karbetoxi-3-(2'-kino- lylmetoxi)acetanilid. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 178-1s1°c.
(C) 4-karbetoxi-3-(2'-kinolylmetoxi)-N-metylanilin Titelföreningen framställes genom att man arbetar på samma sätt som i exempel 19 men ersätter 3-(4'-pyridylme- toxi)anilin med 4-karbetoxi-3-(2'-kinolylmetoxi)anilin.
Exempel 74 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-(2"-karboxifenyl)anilin Man arbetar på samma sätt som i exempel 54 men ersät- ter 4-hydroxi-N-metylanilin med 3-hydroxi-N-(2"-karboxife- nyl)anilin. Härvid erhålles titelföreningen med en smältpunkt av 218-22o°c.
Exempel 75-33 Genom att följa de metoder som anges i nedanstående ta- bell IV och använda lämpliga utgångsmaterial framställes de i tabell IV angivna föreningarna. 463 819 43 Tabell IV 5 4 6 3 \\ cH2o HHRI 7 N,/ 2 s Exempel Bindnings- Metod R1 Smältpunkt Anmärkning position enligt exempel 75 ' 4 19 cH3 22o°c 2 Hcl 76 4 22 (cH2)3cH3 239°c 2 Hcl O 77 4 40 cH2c6H5 117-119oc 78 6 45 CH3 145-147 c 79 6 22 80 6 40 cH2c6H5 114-116°c 81 8 45 cH3 1o1-1o3°c H20 82 s 22 ' O 83 .8_ 4o cH2c6H5 200 c 2 Hcl, 1,5 H2 Exempel &4 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensvl-N-hvdroximetylanilin, ester med N,N-dimetvlglvcin (A) 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl-N-hydroximetylanilin En blandning av 4,2 g 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- anilin (framställt såsom beskrives i exempel 39), 10 ml 37%-ig vattenlösning av formaldehyd, 6,0 g kaliumkarbonat och 50 ml vatten omröres vid 60°C under ca 20 h. Efter kylning uppsamlas den resulterande fällningen genom filtrering. Titelföreningen' utvinnes efter tvättning av fällningen med vatten. 463 819 44 .v (B) 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensvl-N-hydroximetvlanilin, ester med N,N-dimetvlglycin En suspension av 3,4 g 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- -N-hydroximetylanilin, 2,1 g dicyklohexylkarbodiimid och 1,1 g N,N-dimetylglycin i 25 ml torr pyridin omröres vid rumstempe- ratur under ca 24 h. Den resulterande blandningen indunstas i vakuum, och den kvarvarande oljan extraheras med 150 ml diklor- metan. Efter filtrering och torkning över magnesiumsulfat av- dunstas diklormetanen i vakuum. Återstoden rives med dietyleter, varvid titelföreningen erhålles.
Exemoel 85 3-(2'-kinolvlmetoxi)-N-bensvl-N-hvdroximetvlanilin-dinatrium- fosfatester (A) 3-(2'-kinolvlmetoxi)-N-bensyl-N-klormetvlanilin En lösning av 8,4 g 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl-N- -hydroximetylanilin (framställt såsom beskrives i exempel 93,A) och 2,5 ml fosfortriklorid i 100 ml diklormetan omröres vid rumstemperatur under 24 h och tvättas sedan en gång med vatten (100 ml) och två gånger med 5%-ig vattenlösning av natriumkar- bonat (200 ml). Det organiska skiktet avskiljes, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Den härvid erhållna orena titelföreningen användes i följande steg utan ytterligare rening.
(B) 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensvl-N-hvdroximetvlanilin- -dibensvlfosfatester En blandning av 20 mmol 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- -N-klormetylanilin (framställt såsom beskrives under (A) ovan) och 15 g silverdibensylfosfat i 350 ml bensen kokas under åter- flöde i 2 h och filtreras därefter medan den ännu är varm.
Blandningen extraheras sedan med 300 ml 5%-ig vattenlösning av kaliumkarbonat, och det organiska skiktet avskiljes, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Det kvarvarande materialet rives med dietyleter, varvid titelföreningen erhålles. . 463 819 45 (C) 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl-N-hydroximetylanilin- -dinatriumfosfatester En lösning av 6,0 g 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl-N- -hydroximetylanilin-dibensylfosfatester i 150 ml etylacetat hydreras vid rumstemperatur i närvaro av 2,0 g av en katalysator bestående av palladium på aktivt kol. Efter 30-60 min har den teoretiska mängden väte absorberats, och upptagningen blir för- sumbar. Katalysatorn avlägsnas genom filtrering, och filtratet indunstas i vakuum. Härvid erhålles oren 3-(2'-kinolylme- toxi)-N-bensyl-N-hydroximetylanilin-fosfatester. Detta material löses i 50 ml metanol, och lösningen neutraliseras med 1N nat- riumhydroxidlösning. Lösningsmedlet avlägsnas i vakuum, och återstoden rives med aceton, varvid titelföreningen kristalli- serar.
Exempel 86 Aerosol 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- anilin (aktiv substans) 1 000 mg Sorbitantrioleat 700 mg Monofluortriklormetan 595 g Difluordiklormetan 798 g Den aktiva substansen finfördelas i en strålkvarn. Hu- vuddelen av partiklarna bör ha en diameter som är mindre än 5 um.
Ett läkemedelskoncentrat framställes genom att sorbi- tantrioleat löses i en liten mängd monofluortriklormetan, var- efter den aktiva substansen tillsättes. Koncentratet homogeni- seras noggrant. Koncentratet överföres sedan till en tillsluten behållare försedd med ett kylsystem. De kvarvarande drivmedlen tillsättes under omrörning och kylning till -50°C.
Lämpliga aerosolbehållare fylles med den beräknade mängden komposition och tillslutes omedelbart med mätventiler försedda med lämpliga manövreringsorgan. Varje manövrering av ventilen ger 50 ng aktiv substans. 463 819 46 Exempel 87 Kapsel i 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- f anilin (aktiv substans) 100 mg Finkristallin laktos 197 mg Magnesiumstearat 3 mg Den aktiva substansen blandas i en lämplig blandare med laktos till dess att en homogen blandning erhålles. Magnesium- stearatet tillsättes, och blandningen fortsättes under några få minuter. Med hjälp av en lämplig kapselfyllningsmaskin fylles hårda gelatinkapslar av storlek 0 med vardera 300 mg av bland- ningen.
Exempel 88 Tabletter 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- anilin (aktiv substans) 100 mg Laktos 75 mg Stärkelse 12 mg Metylcellulosa 2 mg Natriumkarboximetylcellulosa 10 mg (CMC-Na) Magnesiumstearat 1 mg Den aktiva substansen, laktosen och stärkelsen blandas i en lämplig blandare till dess att en homogen blandning erhål- les. Blandningen fuktas med en 5%-ig vattenlösning av metyl- cellulosa (15 cP). Blandningsproceduren fortsättes till dess att granuler bildas. Om så erfordras ledes det fuktiga granulerings- materialet genom en lämplig sikt, varefter granulerna torkas till en vattenhalt lägre än 1% i en lämplig torkapparat, t ex en fluidiserad bädd eller en torkugn. De torkade granulerna le- des genom en sikt med öppningen'1 mm och blandas till homogent tillstànd med CMC-Na. Efter tillsättning av magnesiumstearat fortsättes blandningsproceduren under en kort tidsperiod. 4613 819 47 Av granulerna framställes tabletter med en vikt av 200 mg med hjälp av en lämplig tablettmaskin.
Exempel 89 Suppositorier 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-n-butyl- anilin (aktiv substans) 100 mg Kakaosmör 1 900 mg Kakaosmör upphettas långsamt till bildning av en smälta, vars temperatur icke överstiger 40°C. Den aktiva substansen in- blandas i smältan, och suppositorier med en vikt av 2 g fram- ställes genom formning.
Exempel 90 Topisk komposition (I) 3-(2f-kinolylmetoxi)-N-bensyl- anilin (aktiv substans) 2 vikt-% (II) Cetostearylalkohol 10 vikt-% Flytande paraffin 10 vikt-% Vitt mjukt paraffin 5 vikt-% Polyoxietylensorbitanmonostearat 5 vikt-% (III) Metylparaben 0,2 vikt-% Glycerol 10 vikt-% Vatten till 100 vikt-% De under (II) angivna beståndsdelarna smältes tillsam- mans och upphettas till 70°C i ett kärl försett med en omrörare och en homogeniseringsanordning. I ett annat kärl framställes vattenfasen (III) genom upphettning till 70°C. Vattenfasen sät- tes långsamt till oljefasen under kontinuerlig omrörning och homogenisering. 463 819 48 Den aktiva substansen tillsättes därefter, och tempera- turen hàlles vid 70°C under 15 min. Kärlet kyles till 40°C under kontinuerlig omrörning och homogenisering. Kylningen fortsät- tes till en temperatur under 25°C under långsam omrörning.
Exempel 91 Injektionspreparat 3-(2'-pyridylmetoxi)-N-bensyl- anilin,2HCl (aktiv substans) 1% Natriumklorid q s Vatten för injektionsändamâl till 100% Den aktiva substansen löses i vatten för injektionsända- mål, och lösningen göres isotonisk med natriumklorid. Lös- ningen fylles i ampuller och steriliseras.
Exempel 92 Oftalmisk lösning ' 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-bensyl- anilin,HCl (aktiv substans) O,2% Mannitol 5% Hydroxietylcellulosa 0,5% Fenyletylalkohol 0,5% Vatten för injektionsändamál till 100% Man framställer ett 2%-igt koncentrat av hydroxietyl- cellulosa i vatten för injektionsändamål innehållande fenyletyl- alkohol genom att långsamt sprida ut cellulosan på vattenytan.
Koncentratet får stå för att cellulosan skall svälla fullstän- digt.
Den aktiva substansen och mannitolen löses i den kvar- varande mängden vatten.
Lösningarna blandas noggrant med varandra och sterili- seras. Den resulterande lösningen fylles under aseptiska be- tingelser i lämpliga sterila behållare. W

Claims (9)

49 4E53 8'I9 P a t e n t k r a v
1. Förening med formeln Re Rs "4 R: CH o. R (1\ 2 1 I *\ N N/' ~\R2 där R1 och R2, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, rakkedjig eller förgrenad, mättad eller omättad, osubstituerad eller substituerad C1-C8- -alkyl, aryl eller ar-C1-C4-alkyl, där aryl och ar står för osubstituerad eller substituerad fenyl, varvid substituenterna är en eller flera av följande: halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, karboxi, hydroxi, alkyl, alkoxi; och där R3, R4, R5 och R6, som kan vara lika eller olika, betecknar väte, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, amino, -karboxi, hydroxi, alkyl eller alkoxi; eller där R5 och R6 bildar en bensenring, vilken är kondenserad med pyridylringen och kan vara substituerad med en eller flera av följande substi- tuenter: halogen, trifluormetyl, cyano, f nitro, amino, karboxi, hydroxi, alkyl, alkoxi; varvid R1 och R2 icke samtidigt kan beteckna väte; och varvid R2 icke kan beteck- na n-propyl, när både R5 och R6 betecknar klor och R1 betecknar väte; samt farmaceutiskt godtagbara salter och lätthydrolyserbara esträr därav. _
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att Rs och R6 i formeln I bildar en-_ bensenring kondenserad med pyridinringen, och att grupperna -NR1R2 och R§]:§?f_¿H 0 R f 2 6 N i formeln I är belägna i meta-ställning i förhållande till va- randra.
3. Förening enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a d a v 463 819 å” 'R att Rš:I::}-CH20 är en 2-kinolylmetoxigrupp och R1 betecknar väte. 6
4. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är ett salt av en förening med formeln I med en farma- ceutiskt godtagbar oorganisk eller organisk syra vald bland klorvätesyra, bromvätesyra, jodvätesyra, fosforsyra, svavelsyra, salpetersyra, p-toluensulfonsyra, metansulfonsyra, myrsyra, ät- tiksyra, propionsyra, citronsyra, vinsyra och maleinsyra.
5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är en ester av ett N-hydroximetylderivat av en förening med formeln I.
6. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 3-(2'-kínolylmetoxi)-N-bensylanilin, 3-(2'-kinolyl- metoxi)-N-metylanilin, 3-(2'-kinolylmetoxi)-N-n-butylanilin, 3-(2'-pyridylmetoxi)-N-bensylanilin eller 4-(2'-kinolylme- toxi)-N-1"-(6"-ftalimido-n-hexyl)anilin eller ett salt eller en lätthydrolyserbar ester av någon av dessa föreningar.
7. Förfarande för framställning av en förening med formeln I enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att (a) en amin med formeln "e “s “a R: 'tflzo (II) \\N NH2 där R3, R4, R5 och R6- har de i krav 1 angivna betydelserna, omsättes med en förening med formeln R Y (III) 2 där R2 har den i krav 1 angivna betydelsen förutom väte, och Y kan bilda en grupp som är lätt att avspjälka, varvid Y sålunda betecknar exempelvis en halogenatom, såsom klor, brom eller jod, eller en alkyl- eller arylsulfonyloxigrupp, en alkylsulfatgrupp,en klorsulfonyloxigrupp, en alkylsulfitgrupp, en mono- eller di- alkylfosfatgrupp eller en nitratgrupp, till bildning av en före- flífl9 med f°fmel0 I: Öäf R1 betecknar väte, varvid reaktionen 57 463 819 genomföras i ett lämpligt inert lösningsmedel vid en temperatur omkring eller över rumstemperatur upp till det använda lös- ningsmedlets kokpunkt, eventuellt i närvaro av en organisk eller oorganisk bas, varvid den resulterande produkten utvinnes och renas om så erfordras, eventuellt efter en alkylering till bild- ning av en förening med formeln I, där R1 har en annan betydel- se än väte, och/eller efter en omvandling till ett salt eller en lätthydrolyserbar ester; eller att (b) en amin med formeln II ovan omvandlas till en förening med formeln I, där R1 betecknar väte, genom reducerande alkylering, t ex genom omsättning med en karbonylförening med formeln C = O (IV) där R7, RB och karbonylgruppen tillsammans kan bilda en substi- tuent R2 med de i krav 1 angivna betydelserna, varefter man ge- nomför hydrering i närvaro av en lämplig katalysator eller ge- nomför reduktion med exempelvis en alkalimetallborhydrid, var- vid hydreringen eller reduktionen om så är lämpligt genomföras 'samtidigt med omsättningen med karbonylföreningen, varvid reak- tionerna genomföres i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel 'vid en temperatur som beror pá naturen av reaktionskomponenterna med formlerna II och IV, och varvid slutprodukten utvinnes och renas om så erfordras, eventuellt efter en alkylering till bild- ning av en förening med formeln I, där R1 har en annan betydel- se än väte, och/eller efter en omvandling till ett salt eller en lätthydrolyserbar ester därav; eller att (cl en förening med formeln p. “a "s (VII) HO RI där R1, R2, R3 och R4 har de i krav 1 angivna betydelserna, ' 463 819 :Q omsättes med en förening med formeln CHZY (v111) där RS, R6 och Y har de ovan angivna betydelserna, till bild- ning av den önskade föreningen med formeln I, vilken utvinnes och renas om så erfordras, eventuellt efter en omvandling till ett salt eller en lätthydrolyserbar ester därav.
8. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller en verksam mängd av minst en beståndsdel vald bland föreningar med formeln I enligt krav 1 och ogiftiga, far- maceutiskt godtagbara salter eller lätthydrolyserbara estrar därav, tillsammans med fasta eller flytande farmaceutiska bärare och/ 'eller hjälpmedel.
9. Komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a d a v att den dessutom innehåller en eller flera beståndsdelar valda bland glukokortikoider, antihistaminer, antikolinergiska medel, metylxantiner, B-adrenergiska medel, salicylater, indometacin, flufenamat, naproxen, timegadin, guldsalter, penicillamin, se- rumkolesterol-minskande medel, retinoíder, zinksalter och sali- cylazosulfapyridin.
SE8600913A 1985-03-08 1986-02-28 Pyridylmetoxianilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition SE463819B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858506094A GB8506094D0 (en) 1985-03-08 1985-03-08 Chemical products
GB858525153A GB8525153D0 (en) 1985-10-11 1985-10-11 Chemical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8600913D0 SE8600913D0 (sv) 1986-02-28
SE8600913L SE8600913L (sv) 1986-09-09
SE463819B true SE463819B (sv) 1991-01-28

Family

ID=26288945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8600913A SE463819B (sv) 1985-03-08 1986-02-28 Pyridylmetoxianilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4826987A (sv)
JP (1) JPH0764813B2 (sv)
AU (1) AU585586B2 (sv)
BE (1) BE904368A (sv)
CA (1) CA1276640C (sv)
DE (1) DE3607382A1 (sv)
DK (1) DK166582B1 (sv)
ES (1) ES8802610A1 (sv)
FR (1) FR2578540B1 (sv)
GB (1) GB2173788B (sv)
GR (1) GR860628B (sv)
IE (1) IE58870B1 (sv)
IT (1) IT1221079B (sv)
LU (1) LU86349A1 (sv)
NL (1) NL8600596A (sv)
NZ (1) NZ215347A (sv)
PT (1) PT82147B (sv)
SE (1) SE463819B (sv)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4826990A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US4889935A (en) * 1987-12-18 1989-12-26 American Home Products Corporation Aminoguanidine derivatives
US5248685A (en) * 1989-04-07 1993-09-28 Pfizer Inc. Substituted 1-[3-(heteroarylmethoxy)phenyl]alkanols and related compounds in the treatment of asthma
DE3927369A1 (de) * 1989-08-19 1991-02-21 Bayer Ag Substituierte n-(chinolin-2-yl-methoxy)benzyl-sulfonyl-harnstoffe
DE3935139A1 (de) * 1989-10-21 1991-04-25 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-thioharnstoffe
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5324747A (en) * 1992-07-15 1994-06-28 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted anilines, inhibitors of phospholipases A2
US5840318A (en) * 1993-05-11 1998-11-24 Immunom Technologies, Inc. Methods and compositions for modulating immune systems of animals
US7189834B2 (en) * 1993-05-11 2007-03-13 Marshall William E Oligoribonucleotides alert the immune system of animals to the imminence of microbial infection
US5508408A (en) * 1993-09-10 1996-04-16 Ciba-Geigy Corporation Quinoline compound
US5795900A (en) * 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
WO1999033846A2 (en) * 1997-12-31 1999-07-08 The University Of Kansas Water soluble prodrugs of secondary and tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
US7977359B2 (en) * 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) * 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW200920369A (en) * 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
BRPI0912267A2 (pt) * 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
TW201215607A (en) 2010-07-02 2012-04-16 Lundbeck & Co As H Aryl-and heteroarylamid derivatives as PDE10A enzyme inhibitor

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US31624A (en) * 1861-03-05 Tatting-frame
US2761865A (en) * 1954-07-07 1956-09-04 Hoffmann La Roche Pyridylalkyl sulfones
US4003906A (en) * 1974-01-22 1977-01-18 The Dow Chemical Company Substituted pyridinyl methylthio or (methylsulfonyl)benzeneamines
GB2069492B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Sulphur compounds
GB2069493B (en) * 1980-02-20 1984-02-29 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine derivatives
US4567184A (en) * 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
JPS5988835U (ja) * 1982-12-06 1984-06-15 ホシデン株式会社 スイツチ
US4486593A (en) * 1983-01-19 1984-12-04 The Upjohn Company 2-,3-, or 4-Pyridinylmethylamino arylic acids as thromboxane A2 synthetase and 5-lipoxygenase inhibitors
US4563463A (en) * 1983-03-18 1986-01-07 Usv Pharmaceutical Corp. 2-Oxo-1,3-oxazolo[4,5-h] quinolines useful as anti-allergy agents
US4554355A (en) * 1984-07-19 1985-11-19 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US5109009A (en) * 1985-03-08 1992-04-28 Leo Pharmaceutical Products Ltd. Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith

Also Published As

Publication number Publication date
AU585586B2 (en) 1989-06-22
GR860628B (en) 1986-06-26
ES8802610A1 (es) 1988-09-16
IE58870B1 (en) 1993-11-17
DE3607382A1 (de) 1986-09-11
PT82147A (en) 1986-04-01
US5157039A (en) 1992-10-20
DK96986D0 (da) 1986-03-04
NL8600596A (nl) 1986-10-01
PT82147B (pt) 1988-07-29
AU5444486A (en) 1986-09-18
SE8600913D0 (sv) 1986-02-28
US4826987A (en) 1989-05-02
JPS61207374A (ja) 1986-09-13
FR2578540B1 (fr) 1990-11-16
GB8604183D0 (en) 1986-03-26
DK96986A (da) 1986-09-09
JPH0764813B2 (ja) 1995-07-12
CA1276640C (en) 1990-11-20
GB2173788A (en) 1986-10-22
NZ215347A (en) 1990-02-26
IE860370L (en) 1986-09-08
DK166582B1 (da) 1993-06-14
IT1221079B (it) 1990-06-21
ES552805A0 (es) 1988-09-16
LU86349A1 (fr) 1987-04-02
IT8667183A0 (it) 1986-03-06
FR2578540A1 (fr) 1986-09-12
GB2173788B (en) 1988-08-10
SE8600913L (sv) 1986-09-09
BE904368A (fr) 1986-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE463819B (sv) Pyridylmetoxianilinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US5110819A (en) Substituted quinolines and medicinal use thereof
GB1562812A (en) 1-sulphonyl-2-(amino or acylamino)-benzimidazoles
EP0091795A1 (en) Olefinic benzimidazoles
US5109009A (en) Quinoline and pyridine compounds and inhibition of 5-lipoxygenases therewith
US20030096826A1 (en) Arylsulfonamide ethers, and methods of use thereof
US7230020B2 (en) 11β-hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JPS58113140A (ja) ナフトキシアルキル化合物、その製造法およびそれからなる抗炎症剤
AU617386B2 (en) Substituted quinolines
EP0654026B1 (en) Isoserine derivatives and their use as leukotriene antagonists
US5234932A (en) Substituted quinolines and leucotriene antagonism treatment therewith
CZ284006B6 (cs) Chinolinové sloučeniny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
EP0034462A2 (en) Imidodisulfamide derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DK170576B1 (da) Substituerede quinoliner, deres fremstilling og farmaceutiske præparater indeholdende samme
AU686820B2 (en) Quinoline derivatives as leukotriene antagonists
DE60205035T2 (de) Zur behandlung von autoimmunerkrankungen und allergien geeignete sulfonderivate

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8600913-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8600913-1

Format of ref document f/p: F