TW442482B - Use of 1-benzyl-3-(substituted hetaryl)-fused pyrazole derivatives - Google Patents

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TW442482B
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Ulrich Niewoehner
Thomas Jaetsch
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Description

^42482 Α7 Β7 五、發明説明（^ ) 本發明係相關於1-苄基-3-(經取代雜芳基)稠合之吡唑衍生 物（其部份係已知）作為醫藥品的新穎用途，以及相關於 新穎之活性化合物，特別是在彼等作為血管擴張劑之用 途’若適當，可與有機硝酸鹽及NO供體結合，且若需要， 可與抑制cGMP降解之化合物結合》 業已知，1-芋基-3-(經取代雜芳基)稠合之此畦衍生物，於 活體外可抑制受激發血小板之聚集（比較EP-667 345 A1 ; C.-C.吳(Wu)等人，英國藥理學雜誌(Br. J. Pharmacol.) 1995 ; 116 ; 1973-1978 : F.-N·柯(Ko)等人，血液雜誌 (Blood) 1994 ; 84 ; 4226-4233 ; S--U.余(Yu)等人，血液 雜誌(Blood) 1996 ; 87 ; 3758-3767 ) 令人驚訝地現今索已發現，芊基·3-(經取代雜芳基)稠合 之此咬衍生物之通式(I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2 R3 '
其中R1代表氫、鹵素、羥基或C卜C3-烷基或氣基， 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公釐） % 442482 A7 B7 五、發明説明（2 ) R2代表式
(诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 其中 R5代表氫、產素、羧基、C卜C3-烷基、C1-C3-烷 氧羰基或式-CH2-〇R6之自由基， 其中 R6代表氫或(^<：3-烷基， R3及R4—起形成式
Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0Χ297公釐） ^42482 A7 ___B7五、奋明説明（3 ) 或 3~r7之自由基 經濟部t央橾隼局員工消費合作社印裝 其中 R7代表氫、素、羥基、C1-C3-烷基或C1-C3·烷 氧基， 以及其異構形式和鹽類， 除其弱抗聚集性質所產生顯著的血管擴張作用之外，尤其 有血壓的降低。因此彼等適合於治療心血管系统之特定障 礙，尤其是在於治療各種形式的狹心症、心肌梗塞、心贜 功綣不足'動脈硬化、休克及高血壓β 根據本發明具通式(I)之化合物亦可以其鹽類形式呈現。於 此所述者，通常係含有有機或無機鹼或酸之鹽類。 於本發明内容中，生理上可接受之鹽類為較佳。生理上可 接受之鹽類可為根據本發明含有無機酸、羧酸或磺酸之鹽 類物質。特別較佳之鹽類為，例如該等含有鹽酸、氫溴酸、 硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二 磺酰、乙酸、丙酸、乳狻、酒石酸、獰檬酸、反丁烯二酸、 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
A 4 4248 2 Α? Β7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明（4 ) 順丁烯二酸或苯甲酸。 同樣地，若其具有自由羧基時，則生理上可接受之鹽類可 為根據本發明化合物之金屑或銨鹽。特別較佳之鹽類為1 例如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，及衍生自氨，或有機胺，諸如乙 胺、二-或三乙胺、二-或三乙醇胺，二環己胺、二甲胺基 乙醇、精胺酸、賴胺酸或伸乙二胺之銨鹽。 於本發明之内容中，C1C3-烷基係代表具有1至3個碳原 子之直鏈或支鏈之羥基。於此可提及之實例有：甲基、乙 基、丙基及異丙基。 於本發明之内容中，C1-C3-烷氧基係代表具有1至3個碟 原子之直鏈或支鏈之烷氧基。於此可提及之實例有：甲氧 基、乙氡基、丙氧基及異丙氧基。 於發明之内容中，Q-C3-烷氧羰基係代表具有1至3個 碳原子之直鏈或支鏈之烷氧羰基。於也可提及之實例有： 甲氧羰基、乙氧羰基、丙氣羰基及異丙氧羰基 較佳地，根據本發明具通式(I)之化合物 其中 Rl代表氫、氟、氣、Ci-Cs-烧基或CpC3-烷氧基， ---—ii JJ tu— H ί - - ^ - n I - - n ^ I ------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 442482 A7 B7 五、奋明説明（5 R2代表式
之自由基 其中 R5代表氫、氣、羧基、Ci-C3-烷基' Ci-C3-烷氧 羰基或具式-CH2-OR6之自由基， 其中 R6代表氫或甲基* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R3及r4 一起形成具式
之自由基 其中 7 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（2丨OX”7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁>
442482 A7 B7 五、發明説明（6 ) R7代表氫、氟、氣、CH-C3-烷基或Ci-C3-烷氧基 以及其異構形式和鹽類 係用於治療特定心血管障礙。 特別較佳地，根據本發明具通式(I)之化合物 其中 R1代表氫、氟、氣或甲氧基 R2代表具式 ^R5 ,〇
或 之自由基 其中 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 R5代表氫、C1-C3-烷基或式-CH2-OR6之自由基 其中 本紙張尺度速用中國困家揉準（CNS ) A4规格（210 X妁7公釐> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
442482 A7 B7 五、奋明説明（7 ) R6代表氩或甲基， R3及R4 一起形成具式
其中 R7代表氫、氣、氟、甲基或甲氧基， 以及其異構形式和鹽類， 係用於治療特定心血管障礙。 此外，本發明亦相關於列於下表之新穎物質： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 442482 A7 B7 五、奋明説明（S ) 表：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 442482 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遙用中困國家揉率（CMS ) A4規格（210X297公釐） #42482 五、善明説明（l〇 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐} ^42482 A7 B7 五、奋明説明（n )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明具通式(!)之已知及新穎化合物，可藉由習用之 方法而製備得，例如根據EP-667 345 A1。 此外’本發明較佳地亦包括根據本發明具通式①之化合物 的組合物，以及含有有機硝酸鹽及NO供體之新穎物質的 組合物β 於本發明之内容中，有機硝酸鹽及NO供體，一般係指經 由釋放NO或NO物種而顯示其治療作南之物質。硝普鈉 (SNP)、硝化甘油、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇單一硝酸 酯、嗎斯酮胺及SIN-1以及相似物質為較佳。 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 另外’本發明包括含有抑制環烏苷酸(cGMP<化合物的組 合物。特別是該等磷酸二酯酶1、2及5之抑制劑；命名 係根據比佛(Beavo)及瑞福斯奈德(Reifcnyder) (1990) TIPS 1L第150-155頁。藉由此等抑制劑，根據本發明化合物之 作用則被強化並可提高所需之藥理效應。 13 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210X297公釐） 442482 A7 ___B7五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 根據本發明雨織使用具通式(I)之新穎且已知之化合物，可 產生意想不封的、有償值之藥理作用範圍。彼等包括，例 知血管舒張4導致血壓降低及冠狀血流之增加。 因此，彼等係適合於使用在治療心血管系統之特定障礙， 例如各穣形式的狹心症、心肌梗塞、心臟功耜不足、動腺 硬化'休克及高血壓》 為測定心血管作用，將進行底下之調查研究：於活體外對 血管來源細胞之探查，檢測含有及不含有NO供體時，對 於烏苷酸環化酶依賴之cGMP形成的影饗。血管舒張作用 係於兔子預經苯眘上腺素收縮之主動脈環上測定〇而低血 壓作用則係於經麻醉之大鼠上試驗。 初緣内皮細胞申處签酸瑷化鵃之剩激 1 藉由經縿原酶溶液處理，自豬的主動脈上將初級内皮細胞 單離與。然後將此等細胞於培養基中培養，直到完成鋪滿〇 為調查研究，將此等鈿胞傳代，接種至細胞培養平板並繼 代培養，直到舖滿完成。為刺激内皮烏苷酸環化酶，將培 養基抽氣，並以林格(Ringer)溶液將細胞洗蘇一次，並於含 與不含NO供體（硝普鈉，SNP，1 μΜ )之刺激緩衝液 下培養。隨後，將測試物質（最終濃度ΙμΜ)吸取至細 胞上。待經10分鐘之培養時間結束，吸取緩衝溶液，並於 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 442482 A7 _B7 五、發明説明（13 ) -20 °C下將細胞裂解達16小踌*>然後以放射免疫法測定細 胞内。
表A 實施例編號 %cGMP 增加（NOSYNTH) 1 >100 2 72 3 250 4 413 7 734 8 28 10 238 11 14 14(YC-1) EP 667 345 A1 >906 活«外i營舒張作用 將經單離得1.5毫米寬之兔子主動脈環，於37 °C之溫度， 預張緊下，個別地置入含充以碳氧混合氣之克雷布一漢色 萊特(Krebs-Henseleit)溶液之5毫升器官浴中。將收縮力擴 大且數位化，並平行地記錄於線塑記錄器〇為能產生收縮， 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ―—iiI .―..装------訂 1 ------^ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 442482 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（η ) 將笨賢上腺素累積地加入該浴中，以增加濃度》 待經數次之控制循環後，將各例中欲探究之物質，於增加 劑量下探究各別之進一步轉化，並與最後之前一次之轉化 所完成之收縮高度進行比較。自此而計算出濃皮，其係需 要減少控制數值高度之50 % (IC50)。標準投藥容量5微 升。
表B 1實施例編號 主動脈 Κ：50(μ]ν^Π 1 4.1 3 16 4 9.2 14 (YC-1) EP667 345 A 10 受麻醉大鼠之A·壓測量 以硫喷妥（100毫克/公斤腹膜内注射）麻醉具有體重 300-500克之雄性威斯特(Wister)大鼠。待經氣管切開術 後，將導管插入股動脈以測量血壓。將欲測試之物質以各 種劑量作成存於甲基孅維素(Tylose)溶液之懸浮劑·，而藉由 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） —裝------訂------Λ (請先閲讀霄面之注意事項再填寫本頁) 442482 經濟部中央標準局員工消費合作社印取 A7 B7 -明説明（15 ) 胃管蟫口投藥。
表C 實施例編號 劑量 最大也壓減少 時間 1 10毫克/公斤 30毫克/公斤 -14毫米Hg -18毫米Hg 60分鐘 60分鐘 14 (YC-1) EP 667 345 A1 10毫克/公斤 30毫克/公斤 •10毫米Hg -18毫米Hg 60分鐘 60分鐘 本發明所述冬化合物，亦為用於控制特微為NO/cGMP系 統陳礙之中樞經系統病變的活性化合物。特別是，彼等 亦適合於消除認知不足、改善學習及記憶障礙，以及治療 阿茲海默(Alzheimer)病。彼耸亦適合於治療中椹神經系統 之障礙，例如焦慮、緊張及沮喪狀態、性機能障礙及由中 樞神經系統所引起的睡眠障礙，以及調節對於食物、半美 食及添加藥物攝取之病理障礙。 此外，此等活性化合物亦適合於大腦镥壤之調節，論此為 用於控制偏頭痛之有效試劑。 它們同時亦適合於預防及控制大腦梗塞（大腦卒中）之後 遺症，例如休克、大聪局部缺血及藤與腦的創傷°根據本 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） · - - k I ! HI 1 ! ! — -HI - I - * I— —I. <n - - -, '3^ i請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 五、發明説明（16 ) Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 發明之化合物同樣地可用於疼癌狀態之控制。 本發明包括瞽藥製劑其，除了非秦性、惰性之醫藥上適合 之賦形劑外，係包含一或更多種根據本發明之化舍物，或 其係由根據本發明之一或更多種活性化合物所組成，以及 生產此等製劑之程序。 本活性化合物亦可視需要，以存於上述一或更多種賦形劑 中之微膠囊形式呈現。 治療之活性化合物應按全部混合物重量之大約0.1至 99.5，較佳為大約0.5至95 %而存於上述之醫藥製劑中。 除了根據本發明之化合物之外，上述醫藥製劑亦可包括另 外之醫藥活性化合物β 總括地說，現已證實得其為有利於人類及獸醫之醫藥品， 而可用於投予每24小時總量約為體重之〇·5至500，較佳 為5至1〇〇毫克/公斤之根據本發明的活性化合物，若需 要’可按數次單獨劑量形式使用，以達到所需之結果。單 獨劑量係包括根據本發明之活性化合物，按鱧重，較佳為 大約1至大約80，特別是為3至30毫克./公斤之含量。 18 本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） H- 1---· If— 1= - - - i f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ
J ^424 8 A7 B7 五、#明説明（l7 ) 製傕實施钿 實施例1 氟竿基)-3-(5-幾甲β夫鳴
t锖先閱讀背面之注f項再填寫本寅) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 將〇_8克（2.5毫莫耳）之K2-氟芊基)-3<5-甲醢-2-呋喃 基)-吲畦懸浮於40毫升之丙醇中，並於Ot下，將0.8克 NaBH4缓慢加入。待經於室溫下攪拌1小時後，將此澄清 溶液加入水中，以乙酸乙酯萃取此混合物，將有機相以硫 酸鈉乾燥並於真空下蒸發，再將殘餘物於矽凝膠上，使用 甲苯/乙酸乙酯混合物作為溶析液進行層析。 得到620毫克（77 %理論值）結晶。 Μ.ρ·(熔點）：83 °C Rf ( Si〇2，甲笨/乙酸乙酯2 : 1 ) : 〇,5〇 表1、2及3中之實施例係以類似之方式而製備得： 19 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 訂 泉- 442482
7 7 A B 五、發明説明（IS )
IJ_ Ί--M J-----""裝------訂 床 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇 X 297公釐） 442482 A7 B7 五、發明説明（19 )表2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 R® R9 產率（¾理論值）~ 熔黠°c 4 H · 43 0.50 112 (TEA1:1) 5 OMe H SO 109 6 H 6 7 F C^ch, F 65 8 CKO F 40 95 9 F 9 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ' ίψ— tn nn J—ί ftTt 一OJ1^1 mu nn 1/1^^1 n^i ^nn tjv^p 4 442482 c A7 B7 五、奋明説明（20 ) 表3 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 |實施例 編珑 结構 、產率（¾理論值）& 鎔.&°c 10 0 92 0.40 63 (H:EA3 1) Π ό ΟΗ 12 89 0.33 136 (H:EA1:1) 13 fxS m 83 0.44 141 (REA 1:1) 22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗛-
*1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 44248 A7 B7 五、I明説明（21 ) 表3 (續）
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. ------------- 〆本年月日 補充肌1.!5 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 專利申請案第86115207號 ROC Patent Appln. No. 86115207 修正之申請專利痣圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncL (I) (Submitted on January \ ζ, 2001) ι· 一種供治療可以血管擴張效應治療之心血管疾病的醫藥 組合物，其係包括通式(I)之1-苄基-3-(經取代雜芳基)销 合之吡唑衍生物或其異構形式或鹽類做為活性成份 '3〜
    R (I) 其中 R1代表氫 R2代表式 鹵素、羥基或crcr烷基或crc3-烷氧基
    ------------^' — 1*---— 1 訂 -----I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財#局員工消費合作社印製 或 《之自由基 其中 R5代表氫、鹵素、羧基、CVC3-烷基、CVC3-烷氧艘 基或式-CH2-OR6之自由基， 其中 -24 - 86520B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 442482 bI C8 D8 六、申請專利範圍 R6代表氫或CrC3-烷基， R3及R4—起形成式
    或 =^~r7 之自由基 〇〇3 其中 R7代表氫、鹵素、羥基、CrC3-烷基或CVCV烷氧 基。 2. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其係用於控制高血 壓。 3. 根據申請專利範圍第1項之組合物，其中通式(I)化合物 係更與有機硝酸鹽及NO供體結合。 4. 一種新穎化合物，其係選自 1-(2-氟苄基)-3-(5-羥曱呋喃-2-基)-吲唑， 1 -(4-氟苄基)-3-(5-羥曱呋喃-2-基)-吲唑， 3-(5-羥甲呋喃-2-基)-1-(3-甲氧苄基)-吲唑， 1-(3-氟苄基)-3-(5-羥甲呋喃-2-基)-吲唑， 3-(5-羥甲呋喃-2-基)-1-(2-甲氧苄基)-吲唑， 1-(3-氣苄基)-3-(5-羥曱呋喃-2-基)-吲唑， 6-氟-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥甲呋喃-2-基)-吲唑， 6-氟-3-(5-羥甲呋喃-2-基)-1-(3-甲氧苄基)-吲唑， -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表if.-----訂----I ----線 ·、 * ' · A8 _ λ： ^ £ B8 一 C8 D8 六、申請專利範圍 1-(3-氣苄基)-6-氟-3-(5-羥甲呋喃-2-基)-吲唑， 1-卞基-3-(5-甲π夫喃-2-基)-w引0圭， 1-+基-3-(5-經甲0塞吩-2-基)-4卜坐， 4- 氟-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥曱呋喃-2-基)-吲唑，及 5- 氟-1-(2-氟苄基)-3-(5-羥甲呋喃-2-基)-吲唑。 5. —種供治療可以血管擴張效應治療之心血管疾病之醫藥 組合物，其係含有根據申請專利範圍第4項之化合物做 為活性成份。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .衣.— 1 -----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- 〆本年月日 補充肌1.!5 A8 B8 CS D8 六、申請專利範圍 專利申請案第86115207號 ROC Patent Appln. No. 86115207 修正之申請專利痣圍中文本-附件(一） Amended Claims in Chinese - EncL (I) (Submitted on January \ ζ, 2001) ι· 一種供治療可以血管擴張效應治療之心血管疾病的醫藥 組合物，其係包括通式(I)之1-苄基-3-(經取代雜芳基)销 合之吡唑衍生物或其異構形式或鹽類做為活性成份 '3〜
    R (I) 其中 R1代表氫 R2代表式 鹵素、羥基或crcr烷基或crc3-烷氧基
    ------------^' — 1*---— 1 訂 -----I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財#局員工消費合作社印製 或 《之自由基 其中 R5代表氫、鹵素、羧基、CVC3-烷基、CVC3-烷氧艘 基或式-CH2-OR6之自由基， 其中 -24 - 86520B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
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