DE1937195A1 - Acetale oder Ketale von 16alpha,17alpha-Dihydroxysteroiden und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

22. Juli 1969

UoZ₀; B 532 (Vo/kä)
Case 748 194 - S

£_eRo SQUIBB & SONS, INC.»
New York, NoYo₉ V₉St₀Ae

" Acetale oder Ketale von 16 λ _P17 0(-Dihydroxysteroiden "und Verfahren zu ihrer Herstellung "

Priorität? 29* Juli 1968, V,St.Ao_P Nr, 748 194

Die Erfindung betrifft neue Acetale oder Ketale von I6er₉ hydroxysteroiden der allgemeinen Formeln I und II

CH₂OR¹

und

in. der R ein Wasser st off atom oder einen Acylrest, R ein Was-

■κ
serstoffatom oder einen Acylrestp R' ein Wasserstoffatom_f einen

Acylx-est oder eine 2~Tetrahydropyranylgruppe_> R eine Hydroxyl-

5 4 5

oder Acyloxygruppe _t R ein Wasserstoffatom oder R und R zusam» men ein Carbonylsauersto-Cfatoaip X ein Halogenatom, ζ.Β« ein Fluor--- {.«dor Ohloi.'atoüiß S ain Waßsers'eoffatom» einen niederen Al·=

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BA*

kylrest oder dessen Halogen» oder Carboxyderivat ₍. z_eB„ ein Salz oder Ester_n ein monocyclischer Cycloalkyl--, monocyclischer Aryl-, monoeyoliseher Ai'yl-nieder-alkyl-j. monocyclischer heterocyclic scher oder mtmoeyclisehen: Hete^oc.yclisch-nieder-alkylrest und Q die gleiche Bedeutung wie P mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder P und Q ausaramen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl- oder mcnocyalisohen heterocyclischen Rest bedeuten und die I₁.2■-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist.,

Die bevorzugten Aeylrest* leiten 8ich -ion Kohl env/ass er st off carbonsäuren mit weniger als 12 C-Atomen abc Beispiele für diese Carbonsäuren sind η 1 ftde~·β aMphatieche Carbonsäuren _t wie Essigsäure;, Propionsäure, Buttersäure und tert,-Pentancarbonsäure;: niedere -olefinisch ungesättigte aliphatische Carbonsäuren, monoc^cli30he aromatische Carbonsäuren- wie Benzoesäure und Toluylsäure_? niedere aliphatische Carbonsäuren, die durch einen monocyclischen aromatischen Rest aubstituiert sind, wie Phenylessigsäure und ß-Phanylpropionsäure_? Cyaloalkanoarbonsäuren und Cycioalkencarbonsäuren,

Die Erfindung stellt insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I

z\iT Verfugung ρ in der ϊΡ ein. Wasserstof fat^m oder einen Aoylreß"

r einen Acylrest

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2
R sin Wasserstoff atom xier einen Acylrest,, X ein Ha' cgenafcom,, P

ein Wasseratoffatonif oder P und Q einen niederen Alkylrest, einen niederen Halogenalkylrest_f einen niederen Carboxyalkylrest ader _t dessen Salz oder Eeter_? einen monocyelischen Cycloalkylrest, einen monocyclischen Arylrest, einen niederen Alkylrest, der durch einen monocyclischen Arylrest substituiert ist_f einen monocyclischen heterocyclischen Rest oder einen niederen Alkylrest, der durch einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiert ist, oder P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sindp einen Cycloalkylrest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest bedeuten_f und die 1,2-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist ο

Die Erfindung betrifft ferner Verbindungen der allgemeinen Formel II

CH₂OR₅ C=O

(II)

in der R e.tn Wasser stoff atom, einen Asylrest, oder die 2-Tetra-·

4 ^
hydropyranylgruppe-'R und R' zusammen ein Carbonylsauerstoffatom und X ein Ilfilo^enatoin bedeuten und P und Q die obige Bedeutung haben und die X_f2- Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist=

Die Erfindung betrifft sohl iesslich Verbindungen der allgemeinen Formel III

909885/1727

HO

(Ill)

ic

in der Ir ein Wa'saerstoffatoDij, einen Acylrest öder die 2-Tetrahydropyrany!gruppe _? R .eine Hydroxyl™ oder Aeyl'oxygruppe- und X ein Halogenatom bedeuten, und P und Q die obige Bedeutung haben, und die 1,.2-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist»

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, das durch folgendes Reaktionsschema erläutert wirdi

9 0 9 S β 5/1727

CH₂OH

HO

C^=O

HO.

CH₂OH

HO

.0x_c/iP -0^XNQ

In-den Formeln haben P," Q_s R¹, R², R⁵· X und Z die obige Bedeutung ο

903085/1727

Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Λ mit speziellen Reduktionsmitteln, wie Lithiumaluminluia-tri-tert,--butoxyhydrid;, erhält man das entsprechende j5ß-4Iydroxyderivat der allgemeinen Formel B₀ Dae Reduktionsprodukt kann hierauf acyliert werden_? Z₀B₀ durch. Behandlung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin»' Man erhält die entsprechenden?_f21~Diacylderivateo

Die Verbindungen der allgemeinen Formel E können nach zwei ver™ schiedenen Methoden hergestellt werden„■ Bei der einen Methode wird ein 9 W~Balögen-16/0t ~hydroxyhydrocorti8on-l6,17----aoötonM"21--·. ^»tetrahydropyranyl)™äther oder sein 1-Dehydroderivafc der allgemeinen Formel C mit einer Base^, wie IJatriumacetylid oder Kaliumterto-butoxyd in einem inerten organischen lösungsmittel_r wie Bensolj Xylol oder. Toluo3.j. behandelt. Nach der anderen Methode werden Ketale der allgemeinen Formel D unter milden Bedingungen_P 2SoB₀ in wässriger Essigsäure? bei Raumtemperatur verseift.

Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel E mit speziellen Reduktionsmitteln _s wie Lithiumaluminium—tri^tert-butoxyhydrid erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel JV Die entsprechenden 3₉21~Diacylderivate können durch Acylierung unter den verschiedensten Bedingungen? ZoB₀ durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid _t wie Essigsäureanhydrid„ ±n Gegenwart einer wasserfreien organischen Base, wie Pyridin^ hergestellt werden-

Geeignete Ausgangsverbindungen für die vorgenannten Verfahren sind IS₀Bo 9 oi^Fluor-löOi^hydroxyhydrocortison^iejlT^aaetonidp 9^='Fluor-l&>(-hydroxyprednisölon-l6_i17-acetonid_? ihre aoylierten Derivate und 21-{2'-CCetrahydropyranyl)-äther oder 5?3-^jA!.ihylendioxy= 9 a-halogen-llß _? 16&, 1Id₉ 21-te trahydroxypregna"5-en-20-ori-l6,17-^:

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acetonid und. die 21«Acylderivate sowie die l6,17~Acetal-Derivate₍

Bevorzugte Endprodukte der Erfindung ßind 9 0(-Halogen»3ß,llßsi

tl6<y,17 (X _t21"pentahydroxypregn»4-eR«»2C-on=-16_e17"acetonid_f 9 «-Halogen-, llß, 16 Qi ρ 17 <X _r21-pentahydroxypregna-l_?4~dien~20-on->16_f17~aoetonid und ihre Aoylderivate_P 9« -Halogen-llBjloof, 17 Λ,21-tetrahydroxypregn~"5-en-3, 2O~»dion-16,17-acetonid, 9 a-Halogen-!lß,16 <* ,17 tf ,-21-tetrahydroxypregna-l, 5~dien-3,2.0-dion~16_f17"acetonid und deren Acyld«rivate und Acetale, sowie 9 <X -Halogen-3ß,Hfl> 16 « _r 17 O( _P21-pentahydroxypregn-9-en^20-on- 16,17-acetonid, 9 α-Halogen-3ß_vllß,16 O(,17 a_P ai-pentahydroxypregna~l,5-dien-20 ™on-l6_t17-acetonid und ihre in 21-Stellung acylierten Derivate sowie ihre 16„17-Acetale=

Die Endprodukte der Erfindung zeigen antiphlogistisehe Aktivität„ Sie können daher anstelle von Gertieon zur Behandlung von akuteh Entzündungen und allergischen Erkrankungen des Auges_; der Haut und der Schleimhaut verwendet werden„ Zu diesem Zweck können sie in Tageedoeen von etwa 0,05 bis 1,5 mg/kg oral, in Tagesdosen von etwa 0,1 Ms 4?5 mg/kg intramuskulär_P in Tagesdosen bis zu etwa 1,5 mg/kg intravenös oder 3.okal in Form einer 0,01 bis 2,5 #-igen Suspension, Salbe oder Creme, verabfolgt werden„

Die Beispiele erläutern die Erfindung,

Beispiel 1

20~dicn~l6,17-

acetonid

Eine Lösung von 100 mg 3? 3-Bi8-ä^J;hylendiuxy--9oi-fluor«l] B^lGiS₁. 17Of ^!-■feetrai-Aydr.-'sypregsi-'S-en^.i-:—y-Ί in IC π»Γ. 95 ?6-:.geT. ^Piui^ säure wird If? Stunden bei Raumierapera^.T. i'--ehenge?.psse:a- är:.if?x.'.i.

SO 0885/1727

ία»

mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahierte Der Chloroformextrakt wird gründlich mit Wasser gewaschen und anschliessend '■ unter vermindertem Druck eingedampfte Der Rückstand wird umkristallisiert. Man erhält das angegebene Produkte

Beispiel 2

„17a _B21-~pentahydroxypregn-5-en-20~on-

16,17-acetonid

Eine lösung von 100 mg 9CK-Fluor-llß_?l6cf yl7of _fi21-tetrahydroxy=· pregn~5~en-3? 20=dion-16₁₎17"acetonid in 10 ml frisch über Lithium aluminiumhydrid destilliertem Tetrahydrofuran wird mit 200 mg Lithiumaiuminium~tri~terto=butoxyhydrid versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Danach wird das Gemisch mit einigen ml gesättigter Ammoniumsulfatlösung versetzt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahierte Die Methylenchloridlösung wird gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampfte Nach ümkristallisation des Rückstandes erhält man das angegebene Produkt„

In ähnlicher Weise erhält man bei der Reduktion von 9 Qf-Fluor™ 2!-(2~tetrahydropyranyloxy J-llß _P16 (X ₁ 17 Of, trihydrexypregn~l, 5-dien-3_s20-dion-16_P17-acetonid bzw„ 9 O(—Pluor-=21«(2"tetrahydropyranyloxy )-llß _f 16ex _f 17 Oi ™trihydroxypregn-5-=en«3,20"dion=-l6_s 17-acetonid die entsprechenden 3ß-Kydroxyderivate_o

Beispiel 3

1ΜΆ1ΜΤ^&_^'7 ex _s 2I-pentanydroxypregi-4-en-»20~on-a6,17-acetonid und 9<>' -gluor"3ßrllßi.l6(y ,1? or ,21-pentahydroxypre^n»1.4 dien~gc ~βη-ΐ6»17

Gemäss Beispiel 2, .joaooh. uni-r "^ex-venäur-c -von 9a -FlMcr-l

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BA©

17(X , 21~tetraJiydroxypregn~4~en™3_i>20--dian-=l6,17'=acetonid bzw» 9Cf -Pluor-llß s, 16 Of , 17 a , 21-tetrahydroxy=pregna»l _p 4 -dien-3 „ 20= *dion-l6_e17~&oetonid worden die angegebenen VtafelBdimeen ®s°8&alfc®ra.

Beispiel 4

9 (X -ffluor~21° (2~t e trahydr opyranyl oxy )-llß, 16 Qf Λ7(Χ -trihy dr oxypregna-l,5"dien-3_a20-dion-l6,_;,17~aGetonid und 9(X -Ρ^ογ-2'1~(2-tetrahydropyranyloxy)-llß_i.l6 κ ,17,QC -triltydroxypregn«-5-en-3120-

Eine Lösung von 1^0 g 9 c<-Fluor-21-(2-tetrahydr opyranyl oxy )~l!-ß₉ 16 0( _f 17 or -trihydroxj^pregn=-! ₉ 4-dien~3»20»dion-l6,17=acet onid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 9 ml einer etwa 20 ?S-igen Suspension von Natriumacetylid in Xylol versetzte Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend langsam mit 300 ml Eiewasser eingegossen_o Das wässrige Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung gründlich mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft ο IHirch Umkristallisation des Rückstandes erhält man das 9 Of -Fluor-21~ (2~tetrahydropyranyloxy )~ilß, 16 or , 17 Of -trihydroxypregna-1 ₁ 5~dien~3 ₉ 20=-dion=-16,17~acetonid „

In ähnlicher Weise, jedoch unter Verwendung von 9Oi-Fluor-21— (2=tetrahydropyranyloxy )-llß ₁ 16 £X „ 17 o< =-trihydroxypregn=>4~en-3 ₉ 20-dion-loj^-aoetonid erhält man das 90(-Pluor=21-{2=tetrahydro·= pyranyloxy)-llß_al6ci _P17 cy-trihydroxypregn-S-en-S^O-dion »16^17·=» acetonido

Bei Verv/endung von 1,0 g festem Kalium™tert_o=Mtoxyd anstelle γοη NatriuBiacetylid in Xylol erhält man ebenfalls die genannten Verbindungen O

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9 « -gluor-llß, 16 « , 17 # _? 21-tetrahydroxypregn~4->en~20 - on -16.17 acetonid

Eine Lösung von 100 mg 9« "Jj¹IuOr-IlB₉IG (X _PX7CX ,21-fcetrahydroxypregn-5-en-3_f20=dion-l6₀17-acetonid in 10 ml Pyridin und 5 ml EsBigaäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen,, Danach wird das Gemisch mit Eiswaaser verdünnt und mit Chloroform extrahiert ο Dsr Chloroformextraltt wird zunächst mit Wasser_p dann mit 2n Salzsäure-= 5 ^-iger Natriumbioarbonatlösung und nochmals mit Wasser gev/aschen_Ρ und hierauf unter vermindertem Druck eingedampfte Durch Uinkristallisation des Rückstandes erhält man das 9 et ~J?luor»llß_?l6 cn ,17 ot, 21«-tetrahydroxy~ 5"en_p 3 _s 20-dion-16,17"acetonid-=-21-acetat ₀

In ähnlicher V/eise erhält man von den in Beispiel 2 und Beispiel 3 genannten Tit el verbindungen die entsprechenden 3_i21-Di· acetateο

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BABORlQtWAL

Claims (1)

1. Pat B_M η t a η s ρ r ü c h e

   Acetale oder Ketale von 16 Of ₁ 17<X~Dihydroxysteroiden der allgemeinen Formel I

   1 2

   in der R ein Wasserstoffatam oder einen Acylrest, R ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest_r X ein Halogenatom, P ein Wasserstoff atom oder P und Q niedere Alkylreste_f niedere Halogenalkylreste, niedere Garboxyalkylreste oder deren Salz oder Ester, monocyolische Cycloalkylreste, monocycllsche Arylreste, niedere Alkylreste_f die durch einen monocyclischen Arylrest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest substituiert sind, oder monocycllsche heterocyclische Reste bedeuten, oder P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind. einen Cycloalkylrest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest bedeuten^ die Acylreste Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 C-Atomen sind und die l_r2~Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist·

   2 c 9 or -Fluor »3ß_PXlß_f 16 ex ,17 or _f 21 pentahydroxypregn-4~en-20or,-16,17-acetonid-

   9« ~-]?lu<:r---?!*_;,Hß_r16 <X_f 37 α·, 2.'· ceTitsihydroxypregn-1,-

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   BA» ORIGINAL

   4ο 9 (X on=-l6 f. 17

   _c 16 fl „ 17 or ₁ 21~pentahydroxypregn~4--en-20- f 7\ 21-diaoetat _o

   5 ο 9 Oi -iluor-iß ,llß, 16 Of _r 17 3 _P 21-pentahydroxypregn=l, 4-dien-20=on-l6_P17-acetonid=3,21~diacetato ■ ' ■

   6₀ Acetale oder Ketale von 160(_p 17 Of -Dihydroxy steroiden der allgemeinen Formel II

   GH₂OR⁵

   (II)

   R-

   in der R ein Wasserstoffatom„ einen Acylrest oder die 2-Tetra~

   4 5
   hydropyranylgruppe_r R und R zusammen ein Carbonylsauerstoffatom_r X ein Halogenatom und P ein Wasserstoffatom und P und Q niedere Alkylreste_t niedere Halogenalkylreste, niedere Carboxy-= alkylreste oder deren Salz oder Ester_P monocyclische Cycloalkyl oder Arylreste_r niedere Alkylreete, die durch einen monocyclischen Aryl- oder mcnocyclischen heterocyclischen Rest substituiert sind? oder monocyclische heterocyclisohe Reste bedeuten^ oder P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das öie gebun den sindp einen Cycloalkylrest oder einen monocyclischen hetero cyclischen Rest .bedeuten;, der Acylrest ein Rest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen ist, und die 1_P2=Steilung gegebenenfalls ungesättigt i.?.-¹-:-

   ο: _: 17

   -en.-

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   8ο· Acetale oder Ketale τοη 16 α ₉ 17Ol -Dihydroxysteroiden der allgemeinen Formel III

   HO

   in der R ein Wasserstoffatoms, einen Acylrest oder die 2-Tetrahydropyranylgruppe bedeutet _t der Acylrest der Rest einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen ist» R eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe, X ein Halogenatom und P ein Wasserstoff atom und P und Q niedere Alkylreste, niedere Halogenalkylreste, niedere Carboxyalkylreste oder deren Salz©.oder Ester■„ monocyclische Cycloalkyl- oder Aryl=» oder heterocyclische Reste oder niedere Alkylreste₉ die durch einen monocyclischen Aryl- oder monocyclischen heterocyclischen Rest substituiert sind, bedeutens oder P und Q zusammen mit dem Kohlenstoffatom_s an das sie gebunden sind_? einen Cycloalkylrest oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest darstellen, und die 1_?2-Stellung gegebenenfalls ungesättigt ist»

   9 ο 90 =KLuor~3ß, HB₈16 Oi ₁ 17 Ck , 21-pentahydroxypregn-5-en-20~

   16 0(,I?

   trahydroxypregn-1 _p 5~dien=>2Q-on«=l6,17-ace tonid ₀

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   U -

   llo 9 cf-iluor^l-Ce-tetrahydropyranyloxy^ßfllßilö <Y_P17 (V-tetrahydroxypregn=-5-en-=*20~on-16_>17-acetonid_e

   12 _β 9 <Χ-Fluor=-3ß,llß■, 16 <Χ _Ρ17 (X j 21-pentahydroxypregn-S-en-^O-on-16,17-acet onid-=-3 ί 21=diace tat ο

   13ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch ._? dadurch gekenn ze iohnet_g dass man ein Acetal oder Ketal eines 16 et, _P17oi —Dihydroxysteroids der allgemeinen Formel

   U)

   nit Lithiu*aluminiuii-tri-tert.-butoxyhydrid reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   (B)

   gegebenenfalls mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat acylierto

   14ο Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 6_f dadurch gekennzeichnet}, dass man einen

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   -45

   21-(2-Tetrahydropyranyl)-äther der allgemeinen Formel

   CH₀-C

   3 <c

   G=Q

   HO

   (O

   mit Natriumacetylid oder Kalium~tert„~butylat in einem inerten Lösungsmittel behandelt„ oder eine 3_f3~Äthylendioxy-Verbindung der allgemeinen Formel

   (D)

   mit wäspriger Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂OR-

   C=O

   (E)

   gegebenenfalls mit Lithiumaluminium-i;ri-tert.--biitoxyhydrid reduziert und das erhaltene Reduktlonsprodukt der al Ig eine inen foriael

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   gegebenenfalls mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat acylierto

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