DE1935386B2 - Optisch aktive innere Hemiacylale von cis-33-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Racematen - Google Patents

Description

anschließend das erhaltene Lacton der cis-3,3-Dimethyl - 2 - (alkoxy - hydroxymethyl) - cyclopropan-1-carbonsäure der allgemeinen Formel

HjC-

CH₁

CIS

-CH

OR'

in der R" einen niederen Alkylrest bedeutet, in an sich bekannter Weise in einem wäßrigen neutralen, schwach sauren oder schwach basischen Medium hydrolysiert und das Reaktionsprodukt in üblicher Weise isoliert.

2. Optisch aktive innere Hemiacylale von cis-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäure.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver innerer Hemiacylale von cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäuren der Formel

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, entweder

a) mit einem Alkalialkoholat in dem zugehörigen Alkohol, wie Nalriummethylat in Methanol, in nichtwäßrigem Medium behandelt oder

b) in an sich bekannter Weise mit einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, unter Rückflußbedingungen hydrolysiert, das erhaltene Alkalisalz in üblicher Weise CH,

co —	H	CH
		I
		JH

(V)

CIS

60 sowie optisch aktive Hemiacylale der Formel V gemäß den Patentansprüchen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der racemischen oder optisch aktiven inneren Hemiacylale von cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-I-carbonsäuren der oben angegebenen Formel V ist in dem beigefügten Reaktionsschema I (einschließlich ihrer Weiterverarbeitung) sowie dem Reaktionsschema III zusammengefaßt.

Bei der ersten Veifahrcnsvariantc, bei der der ein

niedere Alkylester der trans-3,3-Dimelhyl-2-formylcyclopropan-1 -carbonsäure der allgemeinen Formell II

CH.,

COOR

CH,

(III)

IO

in der R die oben angegebene Bedeutung besiizt, gemäß dem Verfahren a) der Einwirkung eines Alkalialkoholats unterworfen wird, erhält man zunächst das r, Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(alkyloxyhydroxymethyl)cyclopropan-l -carbonsäure der allgemeinen Formel IV

(IV)

30

in der R" einen niederen Alkylrest, insbesondere den Methylrest, bedeutet, und aus diesem durch Hydrolyse die cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure, die in Form eines inneren Hemiacylals der Formel V

(V)

vorliegt, wobei diese Verbindung als Racemat vorliegt oder die Konfiguration (1 S, 2 R) oder (1 R, 2 S) aufweist, je nachdem, ob die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Ii selbst racemisch ist oder die Konfiguration (1 S, 2 S) oder (1 R, 2R) aufweist.

Das Ausgangsprodukt kann auch eine Mischung aus racemischen und optisch aktiven Verbindungen mit trans- oder sogar mit trans- und cis-Konfiguration sein, z. B. eine Mischung aus Estern der dl-cis- und -trans-Chrysanthemummonocarbonsäuren. In letzterem Falle liegen dann die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln I_A und I_B in Form der racemischen wi cis-Formen vor.

Die erste Verfahrensvariante zur Herstellung der Verbindungen der Formel V, wobei man von Verbindungen der allgemeinen Formel II ausgeht, besteht aus vier aufeinanderfolgenden Stufen, von denen eine b> besonders charakteristisch ist.

Es handelt sich um die überführung der Verbindung der allgemeinen Formel III mit trans-Struktur in die Verbindung der allgemeinen Formel V mit cis-Slruktur durch Umkehr der Konfiguration des Zentrums 2 und Beibehaltung der Konfiguration des Zentrums 1.

Das Problem des Ersatzes der ungesättigten Kette in der Chrysanthemummonocarbonsäurereihe durch eine Aldehydgruppierung war, soweit bekannt, bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst.

Die Oxydation in zwei Stufen mit Hilfe zweier nacheinander einwirkender Oxydationsmittel führt zur Bildung einer Diol- oder Ketolgruppe, dann zur Aldehydfunktion (vgl. M. Matsui u. H. Yos h i ο k a, Agr. Bioi. Chem. Jap. Band 28 Nr. 1, Seite 32 [1964]) oder die Oxydation und anschließende schonende Reduktion der erhaltenen Verbindung unter Beibehaltung der gebildeten Aldehydgruppierung (vgl. S. H. H a r ρ e r u. H. W. B. R e e d, J. Sei. Food. Agr. 2, 414 [1951]| scheint tatsächlich nur wenig bessere Ausbeuten zu liefern und nur schwierig in ein industrielles Verfahren überführbar zu sein.

Dieses Problem wurde nun dadurch gelöst, daß man die Ozonolyse eines niederen Alkylesters der trans-Chrysanthemummoriocarbonsäure bei tiefer Temperatur in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol, und anschließend die reduktive Zersetzung des gebildeten Ozonids mit Hilfe eines Dialkylsulfids durchführte. Die Verwendung von Ozon in methanolischem Milieu zusammen mit einem Dialkylsulfid für die Reduktion — dieses Vei fahren war ebenfalls bekannt in bezug auf die Wirkung von Dimethylsulfid (vgl. James J. P a ρ ρ a s u. Mitarb., Tetrahedron Letters, 36, 4273 [1966]) — ermöglichte die Herstellung der niederen Alkylester, der trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäuren in einer sehr hohen Ausbeute in der Größenordnung von 90% für den Fall des Methylesters, wobei man von den niederen Alkylestern der entsprechenden d-, 1- oder racemischen trans-Chrysanthemummonocarbonsäuren ausging.

Im einzelnen wird diese Stufe wie folgt durchgerührt:

Zur Ozonolyse läßt man eine Mischung aus Sauerstoff und Ozon bei tiefer Temperatur einperlen. Die Temperatur von -75 bis -8O⁰C scheint die Umsetzung zu begünstigen. Die zur Durchführung dieser Ozonolyse bevorzugt verwendeten Lösungsmittel sind niedere Alkanole und insbesondere Methanol; man kann auch ein organisches Lösungsmittel, z. B. Äthylacetat, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Mischung mit einem niederen Alkanol verwenden.

Die Reduktion der durch Einwirkung von Ozon gebildeten Oxydationsverbindung kann nach verschiedenen Methoden erfolgen. Man kann insbesondere als Reduktionsmittel Zinkpulver in wäßrigem Milieu analog zu dem Verfahren von M.Julia u. Mitarb., Bull. Soc. Chim France 1965, S. 1007, die Ozonolyse von Pyrethrinsäure betreffend, Natriumsulfit oder Natriumbisulfit, Kaliumferrocyanid, ein Trialkylphosphit, insbesondere Trimethylphosphit (vgl. W. S. Knowles et Q.E. Thompson, J. Org. Chem. 25, 1031 [I960]) oder auch Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Calciumcarbonat mit 5% Palladium entsprechend dem Verfahren von S. H. H a r ρ e r u. H. W. R e e d, J. Sei. Food. Agr. 2, 414 (1951) verwenden. Die hier bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, ein Dialkylsulfid, insbesondere Dimethylsulfid, zur Durchführung dieser reduktiven Zer-

sei/ung zu verwenden. Die Reduktion wird dann bei einer Temperatur von etwa -40 C durchgeführt: sie führt zu einem Produkt, das vor allem in dem lalle, daß die Ozonolyse in alkoholischem Milieu durchgeführt wurde, aus dem Dialkylketai eines niederen -, Alkylesters einer raeemischcn oder optisch aktiven Irans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure der allgemeinen Formel II' besteht, die im allgemeinen eine bestimmte Menge am niederen trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbon- in säurcalkvlcster der allgemeinen Formel III enthält, der durch partielle Hydrolyse der Verbindung der allgemeinen Formel II' gebildet wird. Diese Hydrolyse wird durch Einwirkung von Essigsäure bewirkt. Man erhält so racemischc oder optisch aktive niedere π trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäurealkylester. Alle diese Reaktionen, in deren Verlauf sich Verbindungen mit freien Aldehydfunktionen bilden, werden unter inerter Atmosphäre durchgeführt, um eine Oxydation möglichs.1 zu verhindern. ?n

Die Umwandlung einer so erhallenen Verbindung des Typs der allgemeinen Formel III mit trans-Struktur in eine epimere Verbindung mit cis-Struktur ohne Racemisierung für den Fall, daß man mit der optisch aktiven Reihe arbeitet, scheint zunächst keine leicht r> durchzuführende Operation zu sein. In der Tat weiß man, daß in der Chrysanthemummonocarbonsäure- Irans reihe die Verbindungen mit trans-Konfiguration thermodynamisch stabiler sind als die entsprechenden Verbindungen mit cis-Konfiguration und daß daher die Umwandlung eis —* trans begünstigt wird auf Kosten der umgekehrten Umwandlung. Es war zu erwarten, daß ein Epimerisierungsversuch am Asymmetriezentrum 2 der Verbindung III unter Verwendung der durch die Aldehydcarbonylgruppe induzierten Aktivierung gleichfalls zu einer vorläufigen Änderung der Struktur des asymmetrischen Kohlensloffatoms 1, das die enolisierbare Estergruppe trägt, und infolgedessen zur Racemisierung der optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel III führen würde.

Es wurde nun jedoch gefunden, daß es möglich ist, zu dem gewünschten Resultat zu gelangen, wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Alkalialkoholat behandelt. Diese Behandlung führt, wahrscheinlich über ein Aldehydenolat, zu einer Um- 4^r> Wandlung des Zentrums 2, was zu einer Verbindung mit cis-Konfiguration führt, die sich durch Bildung eines Lactons der allgemeinen Formel !V stabilisieren kann. Um dieses überraschende Ergebnis zu erzielen, verwendet man vorzugsweise als basisches Reagens w ein Alkoholat und den entsprechenden Alkohol und arbeitet in einem nicht-wäßrigen Milieu.

In einer hier bevorzugten Ausführungsform verwendet man Alkalimethylat/Methanol, insbesondere Natriummethylat/Methanol. Unter diesen Bedingun- « gen scheint es, daß das gebildete Produkt, d. h. das verätherte Hemiacylai (Formel IV mit R" = — CH₃) von einer bestimmten Menge an freiem Hemiacylai der Formel V begleitet ist.

Diese Verbindung der Formel V wird in der folgen- f>o den Stufe erhalten, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem hydrolysierenden Milieu behandelt; diese Hydrolyse wird unter verhältnismäßig milden Bedingungen durchgeführt, um die cis-Struktur zu zerstören. Zu diesem Zweck kann μ man Wasser allein oder ein durch eine Mischung aus Wasser und einem anderen Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, einem cyclischen Äther oder einem Amid, wie Dimethylformamid, gebildetes wäßriges neutrales Milieu verwenden.

Man kann auch in leicht saurem wäßrigem Milieu arbeiten, beispielsweise in Wasser/Essigsäure oder in verdünnter Chlorwasserstoffsüurc oder in einem leicht basischen wäßrigen Milieu, indem man beispielsweise eine wäßrige verdünnte Lösung von Nalriumbicarbonat verwendet. Es scheint jedoch, daß von einem zu stark alkalischen Milieu, wie wäßriger Natronlauge, abzuraten ist. Eine hier bevorzugte Ausführungsform besteht darin, für diese Hydrolyse das Milieu Wasser,' Dioxan oder Wasscr/Kohlcndioxyd zu verwenden.

Bei der zweiten Variante des crfindungsgcmäßen Verfahrens, die auf dem Reaktionsschema III dargestellt ist, wird die Verbindung der allgemeinen Formel III in inerter Atmosphäre mit einem Alkalihydroxyd hydrolysiert und das erhaltene Alkalisalz mit wäßriger verdünnter Chlorwasscrstoffsäure angesäuert. Man erhält die freie racemischc oder optisch aktive trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsiiure der J^;ormel

CH.,

CO, H

UX)

Dicsc wird mit einem niederen Alkanol umgesetzt, das erhaltene Dialkylketai der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l -carbonsäure mit der gleichen Konfiguration in der 1- und 2-Stellung wie die entsprechende Ausgangsverbindung der Formel

CH₃

CO, H

CH₃ \/_H H
trans OAlkyl

l\

H OAlkyl

in der der Alkylsubstituent die oben angegebene Bedeutung besitzt, der Einwirkung von p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure unterworfen und anschließend das erhaltene Lacton des Hemialkylketals der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure der allgemeinen Formel r

C = O

(IV)

in der der Alkylsubstituent die oben angegebene Bedeutung besitzt, wie bei der ersten Verfahrensvarianten a) hydrolysiert.

Die zweite Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält einen besonders charakteristischen Schritt. Es handelt sich um die Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel X mit trans-Konfi-

guration in die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit eis-Konliguralion und anschließend in die Verbindung der Formel V mit cis-Konfiguration.

Fs ist in der Tat überraschend, daß das der Finwirkung von p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure unterworfene optisch aktive Dialkylketal einer Irans- 3.3- Dimethyl - 2- formyl -cyclopropan -1 -carbonsäure unter Abspalten von Alkanol zu dem inneren optisch aktiven Hemiacylal der cis-3.3-Dimethyl-2-fonnyl-cydopropan-l-carbonsäure mit einer Konfiguration in der 2-Siellung. die umgekehrt zu derjenigen des entsprechenden Dikelals ist und dann durch Hydrolyse unter Beibehaltung der Konfiguration zur optisch aktiven cis-3.3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-l-carbonsäure führt, die in Form des cyclischen Hemiacylals der Formel V vorliegt.

In diesen Ausführungsformen kann die Variante des erf'indungsgemäßen Verfahrens durch die folgenden Punkte charakterisiert werden:

Die Ozonolyse und die Reduktion der gebildeten Oxydationsverbindung können entsprechend den weiter oben angegebenen Methoden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführt weiden. Fs sei darauf hingewiesen, daß zur Fiilfemung von nichtcarbonylhaltigen Verunreinigungen nach der Fntfernung des Lösungsmittels eine Behandlung mit dem Reagens T (Chlorid von I rimethylaminoaceiohydrazid) in saurem Milieu durchgeführt werden kann.

Die Verseifung des Niedrigalkylesters der trans-3.3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäure der allgemeinen Formel VIII' (R'= Niedrigalkyl) mit einem Alkalihydroxyd wird zweekmäßigerweisc durchgeführt durch Finwirkung von Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Diese Verseilung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. /. B. eines Alkanols, durchgeführt werden. Die Verseifung und die ihr nachfolgenden Behandlungen müssen unter inerter Atmosphäre durchgeführt werden, um die Oxydation der Aldehydfunktion zu vermeiden.

Das niedere Alkanol. das man zur Herstellung des Dialkylketals der Formel X mit der lrans-3,3-DimethyI-2-formyl-eyclopropan-l-carbonsäure der Formel IX kondensiert, isl insbesondere Methanol oder Äthanol. Die Fntfernung des Wassers bei dieser Kondensation wird zweckmäßigerweise durch Destillation der Reaklionsmischung und Zurückführen des Destillats über ein Fnlwässerungsmillel. wie Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat. »Siliporit« (dehydratisiertes Alkalimclallaluminosilikat). »Silikagel« (Gel von dehydraiisiertem Sili/iiimdioxyd) oder »Drierit« (wasserfreies Calciumsulfat) erzielt. Bei der Kondensation von IX mit dem Alkohol kann die Fliminierung des Wassers ebenfalls durch kontinuierliche Destillation und gleichzeitige Zugabe von Alkanol in der Weise, daß das Reaklionsvolumen konstant gehalten wird, erzielt werden. Diese zuletzt genannte Methode isl mit Methanol nicht anwendbar, das keine azeolrope Mischung mit Wasser bildet.

Die F.nlfernung des durch Finwirkung von p-Toluolsulfonsiiure oder Benzolsulfonsäuren auf das Dialkylketal der lrans-3.3-Dimelhyl-2-formyl-cyclopropan-I-carbonsäure dei allgemeinen Formel X gebildeten Alkanols wird erzielt durch Destillation mit oder ohne gleichzeitige Zugabe eines drillen Lösungsmittels, das nut dem Alkanol eine azeolrope Mischung bildet.

Die Hydrolyse des l.aclons des Hemialkylkelals tier eis - 3.1 · Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäure der allgemeinen I ormel IV wird heinicmcrweise durch Frwärmen dieses Lactons in einem wäßrigen Milieu gegebenenfalls in Gegenwart eines dritten Lösungsmittels, wie eines Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines cyclischen Ätheroxyds oder eines ■> Amids. wie Dimethylformamid, erhalten. Man kann auch in einem schwach sauren wäßrigen Milieu arbeiten, beispielsweise in einem Wasser Fssigsäure-Milieu oder in einem schwach basischen wäßrigen Milieu unter Verwendung von beispielsweise einer

κι wäßrigen verdünnten Lösung von Natriumbicarbonat. Fs scheint, daß von einem zu stark alkalischen Milieu, wie z. U. wäßriges Nalriumhydroxyd, abzuraten ist. Diese Hydrolyse erfolgt vorteilhaft in einem Wasser Dioxan- oder Wasser Kohlendioxyd-Milieu bei IJm-

r> gebungstemperatur.

Um Verwechslungen zu vermeiden, werden hier die erfindiingsgemäßen Verbindungen durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in I- und 2-Stellungen definiert entsprechend der

n Nomenklatur von R. S. L a h n. Sir C I η g ο 1 d und V. P r e 1 ο Ii (vgl. Fxperienlia. 12. 81 [1956], Angew. Chemie. 78, 413 f 19661).

Bezüglich der Nomenklatur sei darauf hingewiesen, daß das Lacton der oben angegebenen eis-3.3-Dime-

'> thyl-2-(alkyloxyhydroxymcthyl)-cycloprapan-1 -carbonsäure der allgemeinen Formel IV auch als Laclon des Hemialkylkctals der cis-3.3-Dimcthyl-2-formyleyclopropan-1-carbonsäure und das innere Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-

i'i 1-carbonsäure auch als Laclon der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure bezeichnet werden kann. Schließlich werden die 3.3-Dimelhyl - 2 - (2' - methyl - Γ - propenyl) - cyclopropan-1 -carbonsäuren als Chrysanthemumcarbonsäuren und

r, die 3.3-Dimethyl-2-(2'-methoxyearbonyl-trans-l '-propenyl l-cyclopropan-l -carbonsäuren als seq.-lrans-Pyrelhrutricarbonsäuren bezeichnet.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe und die Weiterverarbeitung der Reaktionsprodukte, die nach-

i" stehend beschrieben wird, wird Schulz im Rahmen der vorliegenden F.rfindung nicht beansprucht.

Ausgangsstoffe

Die in der vorliegenden Frlindung als Ausgangs-

·'■> produkte verwendeten raceniischcn trans-Chrysanthemummonocarbonsäureeslcr können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei man von dl-trans-( hrysanthemummonocarbonsäure ausgeht, insbesondere unter Anwendung des in der DT-PS 1 2 89 046 be-

"^>n sehriebenen Verfahrens.

Die Fster der d-trans(l R.2R)-Reihc können nach bekannten Verfahren durch Veresterung der natürlichen d-lrans-Chrysanlhemummonocarbonsäure hergestellt werden, die selbst bei der Hydrolyse der natür-

">> liehen Pyrcthrine oder bei der Aufspaltung der auf synthetischem Wege erhaltenen dl-trans-Chrysanthemummonoearbonsäure erhalten wird: diese Aufspaltung kann insbesondere nach dem von C a in ρ b e I I in .1. Sei. Food. 3. 189 (1952) beschriebenen Verfahren

"" oder nach dem in der Df-OS 17 6K 847 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden; dieses Verfahren beriihl auf der selektiven Unlöslichmachung des Dl )-Ihreo - I - ρ - Nilrophenyl - 2 - dimclhylaminopropan-1.3-diol-Salzes von d-lrans-Chrysanlhemummonoear-

¹¹'· bonsiiiire (I R. 2R) in einem Lösungsmittel oder einer Mischung aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Isopropvläther nut I 5"η Methanol.

Was die I slei der l-lransl I S. 2Sl-Reihe helrilTl. so

können sie nach bekannten Verfahren durch Veresterung von l-trans-C'hrysanthLmiimmonocarbonsaure erhalten werden, die ebenfalls durch Aufspaltung der dl-trans-C'hrysanthemumcarbonsäure durch selektive Unlösliehmaehung ihres L( + (-Ihreo-l-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-l,3-diolsalzes erhalten wird. So können durch Einwirkung von Diazomethan auf die entsprechende Säure oder durch Veresterung des entsprechenden Säurechlorids mit Methanol in Gegenwart von Pyridin die Methylester der d-, I- oder racemischen trans - Chrysanlhemummonocarbonsäuren hergestellt werden.

Die lert.-Butylester der d-, I- oder racemischen Chrysanthcmummonocar honsäuren können durch Umesterung erhalten weiden, indem man ein Alkalilert.-butylat auf die Methylesler der entsprechenden trans-C'hrysanthemummonoearbonsäuren einwirken läßt.

Weiterverarbeitung

Die nach dem erfindimgsgemäüen Verfahren erhältlichen inneren Hemiacylale der vorstehend angegebenen Formel V können /ur Herstellung von racemischen oder optisch aktiven Cyclopropancarbonsäuren der allgemeinen l-'ormel I verwendet werden

CH₁

cn,

II

COOH

Cl! C /

R,

in welcher der Substituent COOII an dem Kohlenstoffatom I und der Substituent

CH C

R,

an dem Kohlenstoffatom 2 sich in cis-Stellung zucinander belinden, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cyeloalkenylrest, einen heterocyclischen Rest, wobei diese Reste insbesondere durch niedere Alkyl- oder niedere Alkyloxygruppen substituiert sein können, oder eine Cyan-, Acyl-, Formyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Nitrogruppe und Z den Rest R,, der mit R₁ identisch oder davon verschieden isl und die gleiche Bedeutung wie R₁ hat, oder den Rest R, bedeuten, der einen Allyl-, Benzylrest, eine Cyan-, Acyl-, Formyl-, Alkyloxycarbonyl- oder eine Nitrogruppe bedeutet, oder in der R, und Z zusammen einen gesättigten oder ungesättigten homocyelisehen Kohlensloffring oder einen Heterocyclus bilden, wobei dieser C'yclus Substituenlen, z. B. niedere Alkyl- oder niedere Alkyloxygruppen oder z. B. Ketogruppcn tragen kann, oder die zusammen einen polycyclischcn aromatischen Rest, z. B. den Fluorenrcst, bilden.

Zur Herstellung der Cyclopropandcrivate der oben angegebenen Formel I gehl man von dem inneren Hemiacylal der eis-3,3-Dimelhyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure der oben angegebenen Formel V aus und läßt auf dieses ein carbanionisches Phosphor-

to

reagens der allgemeinen Formel Vl einwirken, das in basischem Milieu in Form eines Ylids der allgemeinen Formel Vl a

I' C

(Via)

in der R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder in Form eines Carhanions der allgemeinen Formel VIb vorlieuen kann

1" C

(VIb)

Ri

in der R, und R, die oben angegebenen Kedeulungen besitzen.

Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ist racemisch oder weist in der 2-Slellung eine Konliguralion auf, die entgegengesetzt zu derjenigen der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II ist.

Zu den aus der erfindimgsgemäH herstellbaren Verbindung der Formel V herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören insbesondere die Verbindungen, in denen R, R₂ - C^-H,,, d. h. eis-Chrysanthemumcarbonsäure der Formel I_A und insbesondere l-cis-Chrysanlhennimcarbonsäure (I S, 2R), die durch Epimerisierung des Zentrums I nach an sieh bekannten Verfahren, beispielsweise nach dem Verfahren von M. Juli a u. Mitarb., C. r., 248, 242 (I¹JS¹)). in die natürliche d-trans-Chrysanthemumcarbonsäure (IR, 2R) umwandelbar ist, sowie die Verbir düngen, in denen R₁- --CII₁UiHlR.," CO₂-AlkνI und insbesondere die cis-seti.-trans-Pyrelhruincarbonsäuren der Formel I», in denen R₁ - CII, und R, -CO₂CH,, insbesondere die 1-cis-Säure der Konfiguration (I S, 2R), wobei die zuletzt genannte Säure durch Epimerisierung des Zentrums 1 nachdem in der DT-PS 19 35 321 beschriebenen Verfahren in die natürliche d-trans-seq.-trans-Pyrelhrumcarbonsäure (1 R, 2R) umwandelbar ist. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, das l-eis-sec].-trans-Pyre-Ihrumcarbonsäurechlorid (I S, 2R) herzustellen, dieses durch Erwärmen zu epimerisieren und dann das epimerisierte Säurechlorid (IR, 2R) zu hydrolysieren (vgl. das Reaktionsschema II).

Aus dem erlindungsgemäß herstellbaren inneren Hemiacylal der Formel V können sowohl Säuren der eis-Konfiguration der Formel I, Säuren des Chrysanthemumcarbonsäuretyps, z. B. der Formel Ι_Λ, als auch Säuren des Pyrethrumearbonsäuretyps, z. B. der Formel I₁₁, hergestellt werden, für die selbst nur ein geringes biologisches Interesse besieht, die aber leicht nach verschiedenen Verfahren in die entsprechenden Säuren mit trans-Konfiguration umgewandelt weiden können, z. B. in die trans-Chrysanthemummonocarbonsäure der racemisehen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Rcihe(l R, 2R) und in die irans-scq.-trans-Pyrethrinsäure der racemischen Reihe oder insbesondere der natürlichen d-Rcihc (1 R,2R), die den Säurcanlcil der synthetischen oder natürlichen Ester der Familie der Pyrrthrinoide bilden, die bemerkenswerte insektizide Eigenschaften aufweisen,

Fs ist lerner möglich, optisch aktive Säuren der Formel Ι_λ und I₁, mit der Konfiguration (1 S, 2R) herzustellen, wobei als Ausgangsstoffe die niederen Alkylester der l-trans-Chrysanthemummonoearbonsäure der Formel Il mit der Konfiguralion (1 S, 2S) verwendet werden können. Diese [ister werden insbesondere durch Veresterung der l-trans-C'hrysanlhemummonocarbonsäure (I S, 2S) erhallen. Diese zuletzt genannte Säure der Antipode /ur natürlichen Chrysanthemummonocarbonsäure, deren Pyrethrinoid-Fsler eine insektizide Aktivität aulweisen, die unterhalb derjenigen der Lster der naliii liehen d-trans-Säure liegt, wird bei der Aufspaltung der dl-lrans-Chrysanlhemuninionocarbonsäurc erhallen, die selbst nach dem in der deutschen Patentschrift 12 K9 046 beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann.

Ausgehend von dem nach dein erlindungsgemäl.ien Verfahren erhältlichen Produkt ist es möglich, die wertvolle l-trans-C'hrysanthemummonocarbonsäure (I S, 2S) herzustellen, die bis auf den heutigen Tag ein wertloses Nebenprodukt bei der Chrysanthcnnimmonocarbonsäuiesynthese darstellte.

Dieses Verfahren umlal.tt die folgenden Stufen: Auf-

I". spaltung der dl-trans-C'hrysanlhemummonocarbonsäure. Isolierung der d-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure (IR, 2R) und der l-trans-Chrysanthemummonocarbonsüure (IS, 2S), Umwandlung der l-trans-C'hrysanthemummonocarbonsäure in den entsprechenden (I S, 2S)-F.ster, Umwandlung dieses trans-(I S,/S)-F.sters gemäß der vorliegenden Erfindung in Säuren, z.B. diejenigen der Formel I_x oder I₁, mit cis-(l S, 2R)-Konfiguration, Umwandlung dieser Säuren in natürliche Chrysanlhenmmmonocarbonsäuren oder Pyrethrumcaibonsäuren oder Pyrelhrincarbonsäuren der Konfiguration (IR, 2R) bezüglich der Chrysanthemummonocarbonsäurereihe nach bekannten Verfahren, z. B. dem von M. Julia, C. R. 248, 242 (1959) beschriebenen Verfahren, in der Pyrethrinsäurereihe nach dem in der DI-I¹S 19 35 321 beschriebenen Verfahren.

Der technische Fortschritt der erlindungsgemäüen Heniiacylale der Formel V bei der Herstellung von Pyrethrinsäuren beruht in der einfach durchzuführenden Arbeitsweise und den vorteilhaften Ausbeuten, wie aus dem folgenden Schema hervorgehl.

CH₁ CH CIl C

CH, CII COOCII₁

CH₁

CII,

CIl, COOCH,

C C

CH, C II Il

CII., COOCII,

C C

CIl, C- Il Il

CH

Och.,

O
CH, C

C C

CII, C ll,,'^y

H CH

OH

CH., COOH

C-- C

CH, C- II Il
\
ClI

Il

11.,CC- COOCH.,

Stufe I: Ausbeute: 97.7"n
Stufe 2: Ausbeute: ¹JI..V¹,,

Sliil'e .'·: Ausbeule: 94.6" SiuIl 4. '.usbeiile: 50.8" Stufe 5: Ausbeule: 6^l>.2".„
Ciesamtausbeuie:39"n

13 14

Sofern die aus Agr.Hiol.Chem..Band 27(l<)63). 373. bekannleArlieitsweiseherange/ogenv» erden kann, ergibt sieh:

ClI,

ClI., CII CH C

CH,

!
cn, cn coon

CH,
CII, CII CIl C

..·■ ι

C I CHO

(H, cn coocicn.,),

(H,

(ii, cn cn c

C COO(II₁

CH, CW COOC(CH,),

cn,

CII Ui

(II,
(II, (Il COOC(CII,!,

cn, cn, cn cn c-

COOH

CU, CW COOC(CH,),

cn, cn cn c

CII, CW COOII

COOCH,

Slul'e I : Ausbeute: 71.5% Slule 3: Ausheule: 37% Stufe 5: Ausbeule: 54.6%

Stufe 2: Ausbeute: 41.2% Slule 4: Ausheule: W.2% (jesanilaushculo: ¹J.I %

Selbst wenn man noch die Herstellung des Ausgangseslers aus der freien Säure berücksichtigt, liegt die Gesamtausbeute beim erfindungsgemäüen Verfahren wesentlich höher als bei dem bekannten.

Der wesentliche Vorteil liegt jedoch darin, daß es nur mit Hilfe der beanspruchten inneren Hemiacylale gelingt, aus einer trans-C'hrysanthemummonocarbonsäure eine cis-Pyrethrinsäurc herzustellen, während das bekannte Verfahren als Endprodukt die transl'yrelhrinsäure liefert.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Ausgangsstoffe
Ausgangsstoff I

l-trans-C'hrysanlhemummonoearbonsäuremelhylesler (1 S, 2S)

!Formel Il mit R —CH.,]

Stufe A

l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäurechlorid
(IS.2S)

In 140ecm Petroläthcr (Kp. = 35 bis 70 C) gibt man 73,5 g l-lrans-C'hrysanthcmummonocarbonsäurc (IS. 2S). dann innerhalb einiger Minuten tropfenweise 35 ecm Thionylchlorid, rührt 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, entfernt durch Destillation unter vermindertem Druck die flüchtigen l^;raklionen. leklifi/iert dann unter höherem Vakuum und erhält KO g l-lrans-Chrysanlhernumrnonoearbonsäureehlorid (IS. 2S). Kp. 65 C 0.4 mm I Ig.

Stufe B
l-lrans-( 'hiysanlhemummonoearbonsäure-

nielhylester (I S. 2S)

In eine Mischung aus KO ecm l'elrolälheiMKp. 35 bis 70 C) und KO)J l-lrans-Chrysanlhemuniinonoeaibonsäureehloiid (1 S. 2S) gibt man tropfenweise unter Kühlen eine Mischung aus 55 ecm Methanol und 65 ecm Pyridin. rührt 4K Std. lang, trennt die organische Phase durch Dekantation ab. wäscht sie nachein-

i") ander mit einer wäl.irigen Lösung von Chlorwasseisloffsäure. mit Wasser, mit einer wäl.irigen Lösung von Natriumbicarbonal. mil Wasser, trocknet sie. engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. reklififiziert sie dann unter gutem Vakuum und erhält 75,6 g

■κι l-trans-Chrysanlhemummonocarbonsäuremelhylester (IS.2S), Kp. 56 CUI5 mm Hg. [ vl =-19 (c = 1.4%, Äthanol).

Auf analoge Weise erhall man, ausgehend von d-trans-Chrysanlhemummonoeaibonsäure (I R, 2R)

<n oder racemischer trans-Chrysanlhemummonoearbonsäure, den d-trans-Chrysanlhemumcarbonsäuremethylester (IR, 2R) bzw. den racemischen trans-Chrysanthemumcarbonsäuremetliylesler.

Durch Veresterung der dl-, d- oder l-lrans-Chrysan-

■iii Ihemummonocarbonsäurechloride mil von Methanol verschiedenen niederen Alkanolen erhält man auf analoge Weise die verschiedenen niederen Alkylesler der dl-, d- oder l-trans-Chrysanlhemummonoearbonsäuren.

Ausgangsstoff Il

dl-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuretert.-butylesler

Ci

l'oi'mel Il mil R

C CH,

cn.«

In 300 ecm Toluol gibl man unter Slicksloffalmosphäre 3Kg Kalium-leil.-hutylal und 26.6 μ dl-lrans-

Chrysanlhemummonocarbonsäuremclhvlester, rührt l'₄Std. lang, gibt, ohne -) 35 C /u überschreiten, 2(H) ecm einer wäßrigen 2n-('hl< >rwasscrstolTsä'urelösung zu, trennt die organische Phase durch Dekantation ab und erhält dann nach Extraktionen mit Alhcr und Entfernung der Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck 29,35 g rohes dl - trans - Chrysanthemummonocarbonsäurc - terl.-buUlat. das etwas Methylester enthält. LJm den Methylestcr zu entfernen, gibt man zu 29,35 g Rohpro- κι dukt 50 ecm Methanol. 20 ecm Wasser und 150 ecm einer 2-n methanolischen Natriumhydroxydlösung zu. Man erhitzt 1 Sld. lang unter Rückfluß, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, dann erhält man durch Extraktion mit Äther i> nach der Entfernung des Lösungsmittels und Rektifizierung 21 g des dl-lrans-Chrysanthcmummonocarbonsäure-tcri.-butylesters. Kp. 112 C, 15 mm Hg. »1
= 1.4530.

Auf analoge Weise stellt man durch Umesterung, ausgehend von dem entsprechenden Mclhylester, die anderen niederen Alkylestei der racemischcn oder optisch aktiven trans-Chrysanlhcmummonocarbonsäure her. [Dieses Verfahren ist besonders geeignet für die sekundären oder tertiären Alkohole.

Beispiel 1

Lucton der cis-3.3-Dimethyl-2-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure! 1 S.2R) oder inneres ^!" Hemiacylal der cis-3.3-Dimcthyl-2-formylcye!opropan-l-carbonsäure! I S. 2R)

[Formel V mit cis-(l S. 2 R (-Konfiguration]

Stufe A

Dimcthylkclal des trans-.IJ-Dimethyl^-formylcyclopropan-l-carbonsäuremethylestcrs(l S. 2S)

[Formel IF mil R CH.,. Alkyl = -C^-H.,
und trans-(l S. 2S)-Konfiguration]

Behandlung mit Ozon

4")

In eine auf —80 C abgekühlte Lösung von 70g 1 - trans - Chrysanthemummonocarbonsäurcmcthylester (IS. 2S) in 700 ecm Methanol leitet man etwa 3' 2 Std. lang einen Ozonslrom ein, verjagt dann das überschüssige Ozon durch einen Argonstrom, wobei -,<i man die Temperatur immer auf -80 C hält.

Reduktion mit Dimcthylthioälhcr

Die oben erhaltene methanolische Lösung wird γ-, auf -40 C gebracht. Man gibt unter Rühren 79 ecm Dimethyllhioäther zu. Man läßt die Temperatur auf etwa 20 C" ansteigen und hält die Reaktionsmischung einige Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff. Man entfernt das Methanol durch Destillation «i unter vermindertem Druck, nimmt mit Melhylenchlorid auf. wäscht mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat. dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 75.9 g eines Öls. das den Methylester des Di- hi methyIketals der truns-3.3-I)imethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure! I S. 2 S) ent hält. Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

trans^^-Dimelhyl^-formyl-cyelopropanl-carbonsäurcmethylestcr('l S.2S)

[Formel III mit R = -CH, und
trans(I S,2S)-Konfiguration]

75,9 g des Öls, welches das Dimethylketal des trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäurcmethylesters(lS, 2S) enthält, werden in 560 ecm einer wäßrigen 30%igen Essigsäurelösung durch Erwärmen auf 80"C unter Stickstoff gelöst. Nach 15 Minuten bei 80 C kühlt man ab, extrahiert mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie unter Vakuum ein und erhält 53,5 g der irans-3.3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäure(lS,2S) in Form einer gelben Flüssigkeit, Kp. 96"C/14 mm Hg; 2,4- Dinilrophcnylhydrazon, F. 172 C.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)
Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 79 bis 82 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

einem Signal bei 147,8 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen in 1- und in 2-Stellung
(Dublett),

einem Signal bei 224MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Esterfunktion,

einem Signal bei 573 MHz entsprechend dem Wasserstoffatom der Aldehydfunktion (Dublett).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Lacton der cis-3,3-Dimcthyl-2-(melhoxyhydroxy-

mcthyl)-cyclopropan-l-carbonsäure(l S, 2R)

oder Lacton des Hemimethylkctals der

cis-S^-Dimcthyl^-formyl-cyclopropan-

1-carbonsäure^ I S,2R)

[Formel IV mit R" = CH., und cis(lS.2R)-Konfiguration]

In 570 ecm Methanol gibt man unter Stickstoffalmosphärcin Fraktionen 16,9 g Natrium, dann, wenn das Natrium vollständig verbraucht ist, 57,2 g trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäuremethylester-(lS,2S), bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 3 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, säuert mit 200 ecm einer vorher auf 0 C abgekühlten wäßrigen 4 n-Chlorwasscrstoffsäurelösungan, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält so 52,4 g eines öligen Rückstands, der das Lacton der cis-3,3-Dimcthyl - 2 - (mcthoxyhydroxymcthyl) - cyclopropan 1-carbonsäure-!I S. 2R) enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

809 527/46

Stufe D

Lacton der cis-3,3-Dimelhyl-2-(dihydroxymclhyl)-cyclopropan-l-carbonsäure-(lS,2R) oder

inneres Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-

cycl opropan-1 -cai bonsäure-( 1S, 2 R)
[Formel V mit cis-(IS,2R)-Konfiguration]

Die in der Stufe C des Beispiels 1 erhaltenen 52,4 g des öligen Rückstands, der das Lacton der cis-3,3-Dimethyl - 2 - (methoxyhydroxymethyl) - cyclopropan-1-carbonsäure^IS,2R) enthält, werden mit 260 ecm Wasser und 130 ecm Dioxan behandelt. Man kocht die Mischung 2 Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, engt durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein, löst den Rückstand in einer Mischung aus Äther und Methylenchlorid, trocknet die Lösung, behandelt sie mit Tierkohle und engt durch Destillation unter vermindertem Druck ein. Man kristallisiert den Rückstand in Isopropylather und erhält 25 g Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäure-()R,2R), F. U6"C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther umkristallisiert, F. 116¹C, [>]·? = +103'^J (c = 0,9%, Äthanol).

Analyse Tür C₇H₁₀O₃ (142,15):
Berechnet ... C 59,14, H 7,09%;
gefunden .... C 59,3, H 7,3%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Weiterverarbeitung

I) zur Herstellung

von cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-

1 '-propenyO-cyclopropan-l-carbonsäure-O S, 2R)

oder l-cis-seq.-trans-pyrethrinsäure (IS,2R)

[Formel I_B mit cis-(lS,2R)-Konfiguration

oder Formel I mit R, = —CH₃,Z = —COOCH,

und cis-(lS,2R)-Konfiguration]

a) Umsetzung

In 36 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Slickstoffatmosphäre 3 g Natriumamid (Gehalt 92%), dann bei 0⁰C eine Lösung von 16,2 g Ο,Ο-Diäthyl-l-methoxycarbonyl-äthylphosphonat, das durch Anwendung der Methode von H. W. C ο ο ν e r et Coll., Am. Soc. 79, 1963 (1957), in 24 ecm Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Man rührt die Reaktionsmischung bei 75° C 2 Std. lang, gibt dazu 1,8 g Natriumamid, dann eine Lösung von 6 g des Lactons der cis-3,3-Dimethyl-2 - (dihydroxymethyl) - cyclopropan -1 - carbonsäure-(1S,2R) in 42 ecm Tetrahydrofuran und rührt 2 Std. lang bei +5° C. Man gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung aus Eis und 100 ecm einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung. Nach Extraktion mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels erhält man 8,06 g rohes Produkt.

b) Herstellung des rechtsdrehenden x-Phenyl-

äthylamin-Salzes der cis-seq.-trans-Pyrethrin-

säure(lS,2R)

Dieses Rohprodukt wird in 14,3 ecm Äthanol mit 10% Wasser gegeben, man erwärmt auf 60° C, gibt zu der Lösung 6,9 g rechtsdrehendes »-Phenyläthylamin zu, läßt langsam kristallisieren, isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag, trocknet und er-

hall 10,2 g rechtsdrehendes \-Phenyläthylaminsalzdcr eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - \T - melhoxycarbonyl - trans-I '-propenyl)-cyclopropan-1 - carbonsäure - (1S, 2 R), F. 142'C, [%] : = +22".

Soweit bekannt, ist das (d)-\-Phenylälhylamin-Salz der cis-seq.-trans-Pyrethrinsäure-(lS,2R) in der Literatur nicht beschrieben.

c) Hydrolyse des \-Phenyläthylamin-Salzes

In einer Mischung aus 51 ecm einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung und 10 ecm Äthylälhcr löst man bei Umgebungstemperatur 10,2 g rechtsdrehendes \-PhenyIüthylaminsalzdercis-3.3-Dimethyl - 2 - (2' - methoxycarbonyl - trans - Γ - propenyl)-cyelopropan-l-carnonsäure-(l S, 2R), extrahiert die Lösung mit Äther, wäscht die ätherischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie, entfernt das Lösungsmittel und erhält 5,85 g l-cis-3,3-Dimclhyl-2-(2'-methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclopropan -1 - carbonsäure-(IS,2R), [*]■/;= -12,5" (c = 1%, Tetrachlorkohlenstoff).

Eine Probe des Produkts wird durch zwei Kristallisationen des rechtsdrehenden \-Phenyläthylaminsalzes und anschließend saure Hydrolyse gereinigt, F. 76"C, [\]? = —12,5 (c = 1%, Tetrachlorkohlenstoff).

Analyse für C₁₁H₁₆O₄ (212,24):
Berechnet ... C 62,25, H 7,60%;
gefunden C 62,5, H 7,5%.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der »cis«-Konfiguration des Ringes und der »trans«-Konfiguration j-, der olefinischen Kette überein. Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 77 und 80,5 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

Signalen bei 115 und 116,5MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Seitenkette,

einem Signal bei 226 MHz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methyl-Gruppe der Esterfunktion,

Signalen bei 418,5 und 426 MHz entsprechend dem Wasserstoffatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublett),

einem Signal bei 634 MHz entsprechend dem Wasserstoffatom der Carbonylgruppe in !-Stellung.

Soweitbekannt,istdie 1 -cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl - trans - Γ - propenyl) - cyclopropan-1 -carbonsäure-(l S, 2 R) oder l-cis-seq.-trans- Pyrelhrinsäure-(I S, 2R) in der Literatur nicht beschrieben.

II) zur Herstellung von — cis-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-l'-propenyl)-cyclopropan-l-carbon-
säure-(l S, 2R) oder 1-cis-Chrysanthemummono-

carbonsäure-(l S, 2R)

[Formel I_A mit cis-(lS, 2R)-Konfiguration

oder Formel 1 mit R₁ = Z = -CH,

und cis-(l S, 2R)-Konfiguration]

a) Umsetzung

In 200 ecm Dimethoxyäthan gibt man 15,6 g einer 40%igen Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl

und 45 g Triphenylisopropylphosphoniumjodid. Man erwärmt die Reaklionsmischung unter Rückfluß, hält sie 4 Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt 10 g des Lactone der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymethylj-cyclopropan-l-carbonsäure-flS,2R) zu, bringt das Gemisch erneut zum Rückflußsieden, hält es 1 Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Methanol zu, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit einer wäßrigen gesättigten Lösung von Natriumchlorid, entfernt die Methylenchloridextrakte, vereinigt die wäßrige Hauptphase und die wäßrigen Waschwasser, säuert die erhaltene wäßrige Lösung an, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein. Das Triphenylisopropylphosphoniumjodid kann durch Anwendung der von Georg W i 11 i g und Dietmar Wittenberg, Annalen 606, 1 (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden.

b) Abtrennung der 1-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure-( 1S, 2S)

9,9 gdes zurückbleibenden Öls werden in der Wärme in einer Lösung von 14,3 g L( + )-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-l,3-diol in 27,5 ecm Methanol gelöst. Man gibt 11 ecm Isopropyläther zu, kühlt langsam auf etwa +5⁰C ab, läßt kristallisieren, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 14,16 g rohes Salz der 1-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure-(lS,2S). Die Mutterlaugen, eine Mischung aus Methanol und Isopropyläther, werden zur Herstellung der 1-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure (Mutterlaugen A) aufbewahrt.

Das rohe Salz wird in einer Mischung aus Isopropyläther und Methanol (2/1) kristallisiert und man erhält 10,2 g des L( + )-threo-l-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan-l,3-dioI-Salzes der 1-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure-(l S, 2S). Dieses Salz gibt man in eine wäßrige 2n-ChIorwasserstoffsäurelösung. Man rührt die Mischung ^l/₂ Std. lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält die 1-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure-(l S,2S), [*] f,° = - 18° (c = 1 %, Äthanol).

c) Herstellung der 1-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-(lS, 2R)

Die oben unter Abschnitt b) erhaltenen Mutterlaugen A werden unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in eine wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt V₂ Stunde lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridextrakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 4,20 g rohe l-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-il S, 2R) (B). Diese rohe Säure kann auf zweifache Weise gereinigt werden:

1. Reinigung der l-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-(lS,2R) mit Hilfe des (l)-Chininsalzes

Man verwendet 1,054 g der rohen 1-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure (B), die man in der Wärme in einer Lösung von 2 g linksdrehender Chininbase in 4 ecm Äthanol löst. Man gibt 1 ecm Wasser und 3 ecm Isopropyläther zu, kühlt dann langsam auf etwa 5'· C ab. Man läßt die Kristallisation sich entwickeln, saugt ί ab, trocknet und erhält 2,06 g des 1-Chininsalzes der 3,3 - Dimethyl - 2 - (2' - methyl -Γ - propenyl) - cyclopropan- 1-carbonsäure^IS,2R), F. 110°C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,152 g des Chininsalzes, F. 110°C.

ίο Die erste und die zweite Fraktion des oben erhaltenen Chininsalzes werden vereinigt und in eine wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt ^l/₂ Std. lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Ex-

l-i trakte mit Wasser, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 0,66 g3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-l '-propenyl) - cyclopropan - I - carbonsäure - (1S, 2R) oder

1 - eis - Chrysanthemummonocarbonsäure - (1S,2R), F. 40"C, [x]i" = -36^J (c = 1%, Äthanol).

2. Reinigung der l-cis-Chrysanlhemummono-

carbonsäure-(lS,2R) mit Hilfe des (d)x-Phenyl-

äthylamin-Salzes

Man verwendet 2,085 g rohe 1-cis-Chrysanthemum-

2> monocarbonsäuren S,2R) (B), die man in der Wärme in einer Lösung von 1,5 g rechtsdrehendem x-Phenyläthylamin in 10 ecm Äthanol löst. Man kühlt langsam auf + 5" C ab, läßt die Kristallisation in Gang kommen, saugt ab, trocknet und erhält 1,935 g \-Phenyläthylaminsalz der 3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-l'-propenyl)-cycloprcpan-l-carbonsäure-(lS,2R), F. 130⁰C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,265 g, F. 130" C.

Diese beiden Fraktionen des x-Phenyläthylaminsalzes werden vereinigt und in eine wäßrige 2n-Chlorwasserstoffsäurelösung gegeben. Man rührt '/2 Std. lang bei Umgebungstemperatur, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 1,21 g3,3-Dimethyl-

2 - (T - methyl -Γ - propenyl) - cyclopropan - 1 - carbonsäure-(lS, 2R) oder 1-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-(lS,2R), F. 40°C, [λ]?,° = -39° (c= 1%, Äthanol).

Das 1-Chininsalz der 1-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-(l S, 2R), das ( + )\-Phenyläthylamin-Salz der l-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-O S, 2R) und die l-cis-Chrysanthemummonocarbonsäure-OS, 2R) sind identisch mit den von I. G. M. C a m ρ b e 11 et S. H. H a r ρ e r, J. Sei. Food. Agr. 3, 189 (1952), erhaltenen Verbindungen.

Beispiel 2

Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymethyi)-cyclopropan-l-carbonsäure-(lR,2S) oder inneres
Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-l-carbonsäure-(l R, 2S)

[Formel V mit cis-(lR,2S-Konfiguration]
Stufe A

Dimethylketal des trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-

cyclopropan-1 -carbonsäuremethylesters-( 1R, 2 R)

[Formel IΓ mit trans-(l R, 2R)-Konfiguration

mit R = -CH₃ und Alkyl = -CH₁]

Analog zu Stufe A des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 106 g d-trans-Chrysanthemummonocar-

bonsäuremethylestcr-(l R,2R), 116 g eines Öls, das das Dimethylkclal des lrans-3,3-Dimcthyl-2-rormyleyclopropan-l-carbonsäuremethyleslcrs-(l R,2R) enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Weiterverarbeitung

in

I)

Stufe B

trans^S-Dimcthyl^-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäurcmclhylcslcr-(I R, 2R)

[Formel III mit trans-(l R,2R)-Konfiguration
mit R = -CH.,]

Analog zu Stufe B des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 116 g des das Dimethylkclal des trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäuremclhylesters-(lR,2R) enthaltenden Öls, 85 g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan -1 -carbonsäuremethylester-(l R, 2R).

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

stufe c:

Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(mclhoxyhydroxymcthyl)-cyclopropan-l-carbonsäurc-(] R, 2S) oder
Lacton des Hemimethylkctals der cis-3,3-Dimethyl- j₍₁ ein.

2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure-! 1 R, 2 S)

[Formel IV mit R" = -CH₃ und cis-(lR,2S)-

Konfiguration]

Analog zu Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 127 g trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäuremethylcster-(l R,2R), lOOgcincs öligen Rückstands, der das Lacton der cis-3,3-Dimcthyl-2-(methoxyhydroxymcthyl)-cyclopropan-l-car- bonsäure-(l R, 2S) enthält.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

III) zur Herstellung von cis-3,3-Dimethyl-

2-(2'-mclhoxycarbonyl-trans-l '-propcnylj-cyclo-

propan-l-earbonsäure-{l R, 2S) oder d-eis-scq.-irans-

Pyrethrinsäur,j-(1R,2S)

[Formel I₁, mit cis-(lR,2S)-Konfiguration

oder Formel I mit R₁ = -CH.,, Z = -CO₂CH., und cis-(l R,2S)-Konfiguration]

In 120 ecm Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphärc 10 g Nalriumamid (Gehalt 95%), dann bei —5 C eine Lösung von 46 g Ο,Ο-Dimethyl-1-methoxycarbonyläthyl-phosphonat in 80 ecm Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur 3'/2 Sld. lang, gibt 5 g Natriumamid, dann eine Lösung von 20 g Laclon der eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - (dihydroxymcthyl) - cyclopropan-1-carbonsäure-! 1 R,2S) in 120 ecm Tetrahydrofuran zu und rührt 3 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Man engt die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man gibt zum Rückstand eine Mischung aus Wasser und Eis zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Älhyläther, entfernt diese ätherischen Extrakte, säuert die wäßrige Phase an, sättigt sie mit Natriumchlorid, extrahiert sie mit Äthyläther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie zur Trockne

Stufe D

Lacton der eis-3,3-Dimcthyl-2-(dihydroxymcthyl)-cyclopropan-l-carbonsäurc-(l R,2S) oder inneres
Hemiacylal der cis-3,3-DimcthyI-2-formyl-cyclo-

propan-l-carbonsäurc-(l R,2S)
[Formel V mit cis-(l R,2S)-Konfiguralion]

Analog zu Stufe D des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 100 g des ölrückslands, der das Lacton der eis - 3,3 - Dimethyl - 2 - methoxyhydroxymethyl)-cyclopropan-l-carbonsäurc-(l R, 2S)cnthält, 57,7 gdes Luctons der cis-3,3-Dimclhy!-2-(dihydroxymcthyl)-cycloprapan-l-carbonsäurc-d R,2S), F. 116 C.

Eine Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther kristallisiert, F. 116 C, [>] = -102 (c=l,l%, Äthanol).

Analyse für C₇H₁₁₁O., (142.15):
Berechnet ... C 59,14, H 7,09%:
gefunden C 58,8, Il 7.2%.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

Der Rückstand wird in eine Mischung aus 170 ecm Äthanol, 17 ecm Essigsäure und 17 g Reagens T oder Trimcthylaminoacctohydrazid-hydrochlorid eingeführt. Man bringt die Mischung zum Rückflußsieden, hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß, gießt sie dann auf eine Mischung aus Wasser, Eis und 25,5 ecm einer wäßrigen lOn-Natriumhydroxydlösung. Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt, das von seinen Carbonylvcrunrcinigungcn befreit wird, wird unter vermindertem Druck rektifiziert, und man erhält 7,3 g 3,3-Dimethyl-2-(2'-mcthoxycarbonyl - trans - Γ - propcnyl) - cyclopropanl-carbonsäurc-(lR,2S) oder d-cis-scq.-trans-Pyrethrinsäure-(lR,2S), Kp. 150X70,3 mm Hg, F. 70 C (unscharf), hK = + ' ',5 (c = 1,2%, Tetrachlorkohlenstoff).

Eine neue Rcklifizicrung der bei der ersten Rcklifizicrung entfernten Fraktionen ermöglicht die Herstellung einer zweiten Fraktion mit einer Qualität, die mit derjenigen der oben erhaltenen ersten Fraktion identisch ist.

Analyse für C_nH₁₆O₄ (212,24):
Berechnet ... C 62,25, H 7,60%; gefunden .... C 62,1, M 7,6%.

NMR-Spektrum (Dculcrochloroform)

Das NMR-Spektrum stimmt mit der »eis«-Konfiguration des Ringes und der »trans«-Kon(iguration Jer Olefinkette überein. Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 77,5 und 80,5 MII/entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung.

Signalen bei 116 und 117.5 MHz. entsprechend den WasserslolTatomcn der Melhylgruppe der Seitenkette,

einem Signal bei 226 MHz, entsprechend den Wasscrstoflatomcn der Methylgruppe der Lstcrfunktion,

Signalen bei 421 und 428 MHz, entsprechend dem WasserstofTatom der Doppelbindung der Seitenkette (Dublcll),

einem Signal bei 673 MHz, entsprechend dem Wasscrstoffatom der Carboxylgruppe in I-Stellung.

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

IV) zur Herstellung von cis-3,3-Dimethyl-

2-(2'-mcthyl-l '-propcnylj-cyelopropan-l -carbonsäure oder d-cis-Chrysanthemummonocarbonsäurc-

(IR,2S)

[Formel Ι_Λ mit cis-(l R,2S)-Konfiguration

oder Formel I mit Z = R₁ = —CH,

und cis-(lR,2S)-Konfiguration]

a) Umsetzung

In 148 ecm Dimcthoxyäthan gibt man 11,5 g einer 40%igcn Suspension von Natriumhydrid in Vaselinöl und 33,4 g Triphcnylisopropylphosphoniumjodid. Man erwärmt die Reaktionsmischung zum Rückfluß, hält sie 4 Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gibt 7,4 g Lacton der cis-3,3-Dimethyl-2-(dihydroxymcthyl)-cyclopropan-l-carbonsäurc-(lR.2S) zu, bringt das Gemisch erneut zum Rückflußsieden, hält es I Std. lang unter Rückfluß, kühlt ab, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt Äthanol zu. um das überschüssige Natriumhydrid zu zerstören, gibt Wasser und Eis zu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mit Melhylenchlorid, wäscht die Mcthylenchloridextraktc mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, entfernt die Mcthylenchloridextraktc. vereinigt die wäßrige 1 lauplphasc und die Waschwässcr, säuert die erhaltene wäßrige Lösung an, extrahiert mit Methylcnchlorid, wäscht die Mcthylcnchloridcxlraktc mit Wasser, trocknet sie und engt sie zur Trockne ein.

b) Abtrennung und Reinigung
der d-cis-Chrysanlhcmummonocarbonsäurc-(l R,2S)

Man löst den erhaltenen Rückstand in 15 ecm Äthanol mit 10% Wasser (Lösung A). Man löst andererseits 15 g linksdrehender Chininbasc in 30 ecm Äthanol mit 10% Wasser (Lösung B). Man erwärmt die Lösungen A und B auf etwa 70 C und gibt die Lösung B in die Lösung A. Man kühlt die Mischung auf etwa ^ 5 C ab, läßt kristallisieren, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn. kristallisiert in Äthanol mit 10% Wasser und erhält 10.95 g l-( "hinin-Salz der d-eis-Chrysanthcmumearbonsäure-d R. 2S). I·'. 115 bis 120 C (unscharf).

Die 10.95 g des Chininsalzes werden in 20 ecm einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäurclösung gegeben. Man rührt IO Minuten lang, extrahiert die wäßrige l'hiise mil Melhylenchloiul. wäscht die Methylcnchloridextrakle mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 3,45 g 3.3-Dimethyl-2-(2'-methyl-r-propenyll-cyclopropan-l-ciiibonsäure-d R.2S)oderd-eis-(hrysanlhemumnionocaihnnsäiiie-l I R. 2S). F. unge

40 C, [>]:' = +36.4 (C= 1%, Äthanol). Line Probe dieses Produkts wird durch Kristallisationen des Chininsalzes, dann durch saure Hydrolyse gereinigt. Das so gereinigte Produkt schmilzt bei 42 C -, und sein Drehwert beträgt [>]: = 4 41 (r = 1%. Äthanol).

Die IR- und NMR-Spcktren dieses Produkts bestätigen die cis-Struktur.

in Circulardichroismus (Dioxan)

Max. bei 215 m₍i l· = +14.6.
Min. bei 253 π\μ I.= -1,2.

Die so erhaltene d-cis-Chrysanthemummonocari-, bonsäurc-(lR,2S) ist mit der von I. G. M. Campbell u. S. H. Harper in J. Sei. Food, 3,189(1952) beschriebenen Verbindung identisch.

_><) B c i s ρ i e I 3

Inneres Hemiacylal der cis-S^-di

cyclopropan-1-carbonsäure-! IS, 2R)

[Formel V mit cis-(l S,2R)-Konfiguration]

Stufe A

trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-

1-carbonsäure^ 1 S, 2S)
jo [Formel IX mit trans-(lS,2S)-Konfiguration]

In 250 ecm Methanol löst man 20 g I-trans-Chrysantheniummonocarbonsäure-(l S,2S), bringt die Temperatur auf -80C und läßt bis zum Auftreten einer

Γι blauen Färbung einen ozonisierten Sauerstoffstrom cinperlen. Anschließend läßt man 15 Minuten lang in das Reaktionsmilieu einen Sauerstoffstrom, dann 45 Minuten lang einen Stickstoffstrom einpcrlen. Man gibt langsam 10 ecm Dimethylsulfid zu, hält das Rcak-

4Ii tionsmilieu 30 Minuten lang auf etwa —35'C, dann I Std. lang bei 0"C und schließlich 1 Std. lang bei Umgebungstemperatur. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, gibt den Rückstand in eine Lösung von 17 g des Chlorids

Γ) von Trimclhylaminocssigsäurehydrazid (Reagens T) in 170 ecm Äthanol und 17 ecm Essigsäure. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden, hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß, kühlt sie ab, gießt sie in eine verdünnte Natriumhydroxydlüsung, extrahiert sie mit

V) Äther, um die aldchydfreic Fraktion zu entfernen, säuert mit einer wäßrigen verdünnten Chlorwasserstoffsäurclösung an, extrahiert die wäßrige saure Phase mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein, tcigl den Rück-

v, stand in Petroläthcr (Kp. 35 bis 75"C) an und erhält 5,80 g Irans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-1-carbonsä urc-(l S, 2S).

Auf analoge Weise stellt man. ausgehend von d-Irans-Chrysanthemummonocarbonsäure-(I R,2R|

ho oder raeemischer Irans-Chrysanthcmummonoearbonsäure die trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropanl-carbonsäure-(l R.2R) bzw. die raccmisehe Irans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäure her.

h^ri Soweit bekannt, sind die trans-3,3-Dimelhyl-2-formyl-eyclopropan-1-carbonsäure-!I S. 2S) und die entsprechende raeemisehc Säure in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B

Stufe D

Dimethylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-

cyclopropan-1 -carbonsä urc-( 1 S, 2 S)

[Formel X mit Alkyl = -CH.,]

In 100 ecm Methanol gibt man unter Slickstoffalmosphäre 13,8 g trans-3,3-[)imethyl-2-formyl-cyelopropan-l-carbonsäurc-(l S,2S), hält die Lösung22Std. lang unter Rückfluß, wobei man das Destillat über eine mit »Siliporit« (dehydratisiertes Alkalialuminosilikat) gefüllte Kolonne recyclisiert, engt zur Trockne ein, gewinnt die mit einer öligen Verunreinigung imprägnierten Kristalle, die man durch Absaugen entfernt, nimmt das Kristallisat mit Petrolätherauf(Kp.65 bis 75' C), saugt ab, trocknet und erhält 11,7 g Dimethylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure-) 1 S, 2S), F. 65 C.

Analyse für C₉H₁₆O₄ (188,22):
Berechnet ... C 57,43, H 8,57%;
gefunden C 57,6, H 8,5%.

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von der trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure-(lR,2R) oder der racemischen trans-3,3-Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbonsäure das DimelhylkeUil der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure-(l R,2R), F. 65 C, bzw. das Dimethylketal der racemischen trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure.

Soweit bekannt, sind die Dimethylketale der trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - 1 - carbon säure-(l R,2R) und der racemischen Säure in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C

Lucton des Hcmimethylketals der cis-3,3-Dimelhyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure-! 1 S, 2R)

[Formel IV mit Alkyl = -CH., und cis-(lS,2R)-

Konfiguration]

In 175 ecm Benzol gibt man unter Stickstoffatmosphäre 5 g Dimcthylketal der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure-(I S,2S) und 0,21 g p-Toluolsulfonsäure. Man bringt die Reaktionsmischung zum Rückflußsieden und hält sie unter Destillationsbedingungen, wobei man das Reaktionsvolumen durch kontinuierliche Zugabe von Benzol konstant hält. Nach 6 Stunden kühlt man ab, entfernt das Benzol durch Destillation, gießt die Reaktionsmischung in eine wäßrige, FJs enthaltende Nalriumbicarbonatlösung, dann erhält man durch Extraktionen mit Äther und Finengen zur Trockne 1,9g Lucton des Ilemimethylketals der eis-3,3-Dimethyl-2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäure - (IS,2R), Kp. 60 C 0,3 mm Hg.

IR-Spektrum (Chloroform)

Fs bestätigt die Abwesenheit von freier Hydroxylgruppe und enthält eine Bande bei 1764cm"¹, einsprechend der Carbonylgruppe eines ;-Lactons. Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Dime-Ihylketalen der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäuren-(IR,2R) oder der racemischen Säure die Lactone der Hcmimethylketale der eis-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäuren-! I R. 2 S) bzw. der racemischen Säure, Inneres Hemiacylal der eis-3,3-I)imelhyl-2-formyl-

cyclopropan-1-carbonsäure-!I S, 2R) [Formel V mit cis-(l S, 2R)-Konfiguration]

In eine Mischung aus 25 ecm Wasser und 12,5 ecm Dioxan gibt man 1,9 g Lucton des Hemimethylketals der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropyn-I-carbonsäure-(l S,2R), hält das Gemisch 1 Std. lang bei 60 C,

in engt es unter vermindertem Druck zur Trockne ein und erhält 0,55 g des inneren llemiacylals der cis-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäure-» I S, 2R), F. 114 C. Fine Probe dieses Produkts wird in Isopropyläther kristallisiert, F. 116 C, [\]

r> = hl03 (< = 1%, Methanol).

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Lactonen der 1 Iemimethylketale der cis-3,3-Dimethyl-2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäuren - (I R.2S) oder der racemischen Säuren, die inneren Ilcmi-

.'(I acylale der cis-3,3-Dimelhyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäuren (I R,2S), F. 116 C, [x] = -102 (c = I %, Äthanol) bzw. der racemischen Säuren.

J> B e i s ρ i e 1 4

Inneres Hemiacylal der cis-3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-1-carbonsäure-)I S, 2R)

[Formel V mit cis-(l S,2R(-Konfiguralion]

Stuie A

Dimethylketal des irans-3,3-Dimethyl-2-formylcyclopropan-l-carbonsäuremelhylesters-(l S, 2S)

[Formel VIII mit Alkyl = CH, und trans-(IS,2S)-Konliguration]

Behandlimii mit Ozon tu

In eine auf -80 C gekühlte Lösung von 70 gl-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuremethylester-( I S,2S) in 700 ecm Methanol liil.it man 3¹/, Stunden langeinen Ozonstrom einpcrlen, verjagt dann das überschüssige 4-, Ozon mit einem Argonstrom, wobei man die Temperatur immer auf -80 C hält.

Reduktion mit Dimelhylthioäther

„ι Die oben erhaltene methanolische Lösung bringt man auf -40 C und setzt ihr unter Rühren 79 ecm Dimethyllhioäther zu. Man läßt die Temperatur auf etwa 20 C ansteigen und hält die Reuktionsmischung einige Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff.

,-. Man entfernt das Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck, nimmt mit Methylenchloridauf, wäscht mit einer wäßrigen Nalriumbiearbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält so 75,9 g eines Öls, das den Methylester des Dimethylketuls der trans- 3,3 - Dimethyl - 2- formyl -cyclopropan -1 -carbonsüure-(lS,2S) enthält.

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Methylestern der trans-Chrysanthemummonoearbonsäuren-(l R, 2 Rj oder der racemischen Säure, die Methylester der Dimethylketale der lrans-3,3-Dimelhyl-2 - formyl - cyclopropan - i - carbonsäuren - (I R,2R) bzw. der racemischen Säure.

Stufe B

lrans-3,3-Dimcthyl-2-rormyl-cyclopriipan-l-carbon-

säurcmct hy lest cr-(l S, 2S)

[Formel VIII' mit R = -CH., und trans-(l S,2S)-Konfiguration]

Die 75,9 g des'öls, das den Met hy !ester des Dimethylketals der trans-3,3-[^imethyl-2-formyl-cyelopi()-pan-1 -carbonsäure-!I S, 2S) enthält, weiden in 560 ecm einer wäßrigen 3()%igen Essigsäurclösung durch Frwärmen auf KO C unter Stickstoff gelöst. Nach 15 Minuten bei 80 C kühlt man ab, extrahiert mit ΛIher, wäscht die ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit einer wäßrigen Nalriumchloridlösung, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält 53,5 g trans-3,3-Dimethyl-2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäuremethylcster-(I S, 2S) in Form einer gelben Flüssigkeit, Kp. 96 C 14 mm Hg, 2,4-Dinitrophenylhydrazon, F. 172 C.

NMR-Spektrum (Deuterochloroform) Es setzt sich zusammen aus:

Signalen bei 79 und 82 MHz, entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in 3-Stellung,

einem Signal bei 147,8 MHz, entsprechend den Wasserstoffatomen in 1- und 2-Stellung(Dublelt), einem Signal bei 224 MHz, entsprechend den Wasserstoffalomen der Melhylgruppe der Esterfunktion,

einem Signal bei 573MHz, entsprechend dem Wasserstoffatom der Aldehydfunktion (Dublett).

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Methylestern der Dialkylketale der trans-3,3-Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan - I - carbonsäuren-

-¹Il (I R,2R) oder der racemischen Säure, die Methylestcr der trans^^-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-l-earbonsäurcn-(l R,2R) bzw. der racemischen Säure.

Stufe C

lrans-3,3-Dimcthyl-2-rormyl-cyclopropanl-carbonsäure-(I S, 2S)

[Formel IX mit trans-(l S, 2S)-KonfigurationJ

in eine Mischung aus 100 ecm Methanol, 11 ecm einet" wäßrigen lOn-Natriumhydroxydlösung und 20 ecm Wasser gibt man unter inerter Atmosphäre IS^gtrans^^-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-l-carbonsäurcmethylesler-(lS,2S), bringt diese Reaktionsmischung zum Rückfluß und hält sie 1 Std. lang unter Rückfluß. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verdünnt man mit Wasser, extrahiert den nicht-verscifbaren Anteil mit Äther, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentrierten ChlorwasscrstolTsäurelösung an, extrahiert die freigesetzte Säure mit Äther, wäscht die ätherischen Lösungen, trocknet sie, engt sie zur Trockne ein und erhält 12 g trans^^-Dimethyl^-formyl-cyclopropan-1 -carbonsä urc-( 1 S, 2 S).

Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von den Methylestern der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäuren-(l R, 2 R) oder der racemischen Säure, die transO^-Dimethyl-^-formyl-cyclopropanl-carbonsäuren-(lR,2R) bzw. die racemische Säure.

Diese Verbindungen sind mil den in der Stufe A des Beispiels 3 erhaltenen Verbindungen identisch.

Anschließend setzt man die Herstellung des inneren Hemiacylals der cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure-(lS,2R) entsprechend den Stufen B, C und D des Beispiels 3 fort.

Reaktionsschema

trans

COOR

H CIl,

trans

CH,

CH C

COOR

OAIkyl

CU,

cii

OAlkyl

(II)

(ID

CH₁

eis

Il

ei Γ

OR"

trans

Il

C O

(IV)

29

P-C

eis CH,

P-C

	H	\	/	(IV;	-CH,
CH,			7	il)
/ CH,		Ή	COOH
		H

19	35 386
	O C
	(H
I H	i OH
(V)

30

CH, — p —C

\ oder

CU.,

COOCH.,

' I

O R,

CH,

CH, \j H

du)

P-C

/1 \

O COOAlkyl

COOH H

: = c—cn.,

COOAlkyl

COOH

eis CH, \2/ H

H CH C-Z

I mit Z = R₂ "tier R.₍

Rcaktionssclicma Il

CIS

COOII

Il

CW C COOAlkyl CII,

31

cn,

COCl

32

us CH, .:···' H

H CH = C —COOAIkyl

CHj

CH, COCM

Irans CH_} ^. j-j ^H

CH = C-COOAIkyl

CH,

COOH

trans (.W₇, V .. H

COOAIkyl

CH.,

Reaktionssdicnia III

CH,

trans CU,

COOR'

Y :

H ^H

C-C-CH,

I I

H CHj

(VII)

CH.,

trans CH.,

COOH

H » C=O

CH,

Irans CH,

trans

COOR'

O—Alkyl

(IX)

	H	O—Alky
(V	ID
CHj \		COOP /
	V'- H H
	C = O I
	I H
	')
VIII

trans

33

CH.,
CH,

COOH

OAlkyl

CH.,

C== — C'-OAlkyl

H OAlkyl

(X)

(IV)

CH,	H	y	C = O / \
> ds CH.,		ι	< \ X
		I H	/ -OH

(V)

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung racemischer oder optisch aktiver Hemiacyliile von cis-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure der Formel

10

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in inerter Atmosphäre einen niederen Alkylester einer racemischen oder optisch aktiven trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyll'-propenyl)-cyclopropan-l -carbonsäure (= dl, d- >o oder I -trans-Chrysanthemum-monocarbonsäure) der allgemeinen Formel

2^r>

H₁C

in der R einen niederen Alkylrest, wie Methyl, bedeutet, oder die freie Säure in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol, gegebenenfalls unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, bei -75 bis -80⁰C mit Ozon behandelt, das erhaltene Ozonid, vorteilhaft mit einem niederen Dialkylsulfid, wie Dimethylsulfid, bei etwa — 40" C, in üblicher Weise reduktiv zersetzt, das erhaltene racemische oder optisch aktive Dialkylketal des niederen Alkylesters der trans-3,3-DimethyI-2-formyl-cyclopropan-1 -carbonsäure bzw. der freien Säure in an sich bekannter Weise mit Essigsäure hydrolysiert, den erhaltenen niederen Alkylester der trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-1-carbonsäure bzw. die freie Säure der allgemeinen Formel

mit wäßriger verdünnter Chlorwasserstoffsijurelösung ansäuert, die erhaltene freie trans-3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure in an sich bekannter Weise mit einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, zweckmäßig in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie eines dehydralisierten Alkalialuminiumsilikats, unter Destillationsbedingungen umsetzt und das gebildete Dialkylketal mit p-Toluol- oder Benzolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels, das mit dem abgespaltenen Alkanol ein azeotropes Gemisch bildet, unter Destillationsbedingungen behandelt,