CN113511964B - 一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种用于定量定性分析的高含量2,2‑二氯‑1‑(1‑氯环丙基)乙酮的合成方法。该方法以环丙基乙酮或者氯代环丙基乙酮为原料经过氯代得到该目标化合物，可用于丙硫菌唑原料药杂质的分析，追踪杂质的来源，研究杂质产生的机理，根据结构推测其性质从而控制生成或者找到除去的方法，最终进一步提高丙硫菌唑原料药的品质，减少因农药丙硫菌唑的使用带来潜在的杂质对环境污染和人类身体健康的影响。

Description

一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基) 乙酮的合成方法
技术领域
本发明属于农药合成技术领域，具体涉及一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法。
背景技术
丙硫菌唑化学名称：(R,S)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-1H-1,2,4-三唑-3(2H)-硫酮，CAS登录号：178928-70-6，通用名：Prothioconazole。纯品为白色结晶至浅灰棕色色结晶粉末，熔点139℃～145℃。
丙硫菌唑是拜耳公司研制的一种新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，主要用于防治谷类、麦类、豆类作物等众多病害，丙硫菌唑毒性低，无致畸，致突变型，对胚胎无毒性，对人和环境安全。其作用机理是抑制真菌中甾醇的前体---羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾14位上的脱甲基化作用。
丙硫菌唑目前主要有四条生产合成路线，虽然本身属于低毒无公害农药，但生产过程中随合成路线和生产工艺的不同而会用到诸多有毒有害的试剂和溶剂中的一种或多种，同时也可能会产生很多种类的杂质。为减少对环境污染和人类身体健康的影响，对丙硫菌唑原料药杂质的定性定量研究有十分重要的意义。
分析丙硫菌唑的杂质，追踪其来源，研究其关键中间体的杂质十分重要，因为很多杂质来源于中间体的杂质。2-氯-1-(1-氯环丙基)乙酮是丙硫菌唑的一个重要中间体，对其进行工艺研究时，使用GC-MS检测得到其中一个杂质的MS数据m/e：39.02；48.98/50.98；74.99/76.99；102.99/104.99；150.97/152.97；185.94(弱信号)。通过谱图研究进行了结构解析，并结合反应条件分析反应机理，推导出合理的分子结构，本发明的目的是通过设计合成路线进行实验合成出该杂质，通过GC-MS和NMR谱图解析，从而确定了杂质化学结构为2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮：
对未知杂质定性定量分析，分析其产生的机理，然后进一步优化反应工艺条件，避免或者减少杂质的产生，研究纯化方式，从而提高产品收率和含量，降低成本，提高品质，减少因农药丙硫菌唑的使用带来潜在的杂质对环境污染和人类身体健康的影响。
发明内容
本发明提供了一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法。该方法将环丙基乙酮或者氯代环丙基乙酮经过氯代得到该目标化合物，其含量高，收率高，纯度高，可用于丙硫菌唑中间体杂质的定性定量分析，研究其产生的机理，然后进一步优化反应工艺条件，避免或者减少杂质的产生，研究纯化方式从而提高该中间体的品质，最终进一步提高丙硫菌唑原料药的品质，减少因农药丙硫菌唑的使用带来潜在的杂质对环境污染和人类身体健康的影响。
一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，具体为：反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮与氯化剂在反应温度为-20～100℃的条件下进行氯代反应得到目标化合物，反应时间为1～96h。
优选的，结束反应后通过过滤或分液等方法将反应体系中有机相分离出来，对有机相进行减压蒸馏，蒸出2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮产品。分离有机相采用常规方法即可，一般根据所选用的氯化剂类型选择合适的分离方法，例如：氯化剂选择氯气，磺酰氯，光气和氯化亚砜时，采用加水淬灭后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤分液，干燥机干燥；选择五氯化磷时，加入到碎冰中淬灭，饱和碳酸钾溶液洗涤，干燥剂干燥；选择N-氯代丁二酰亚胺时，简单的过滤即可得到有机相。
优选反应温度为10～20℃，反应时间为24h～32h。
所述的氯化剂选自SOCl2，SO2Cl2，Cl2，COCl2，PCl3，POCl3，PCl5，双光气，三光气，N-氯代丁二酰亚胺，二氯海因，优选自SO2Cl2，Cl2。
氯化剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮摩尔比2～20:1，优选摩尔比4～6:1。
该反应在溶剂中反应或无溶剂反应，所述的溶剂包括但不限于甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，氯丙烷，氯丁烷，氯己烷，二氯甲烷，二氯乙烷，二氯丙烷，二氯丁烷，三氯甲烷，三氯乙烷，三氯丙烷，四氯化碳，二溴甲烷，二溴乙烷，二溴丙烷，二溴丁烷，三溴甲烷，三溴乙烷，四溴化碳，氯苯，二氯苯，溴苯，二溴苯，苯，甲苯，二甲苯，三甲苯，乙苯，二乙苯，丙苯，丁苯，戊烷，己烷，庚烷，辛烷，环戊烷，环己烷，环辛烷中的一种或多种组合。
是否有溶剂对于反应收率和后处理会有所影响，没有溶剂时由于反应物浓度高，反应不易控制，容易产生杂质，因此优选在溶剂中反应。但无溶剂时相对的在相同的反应容器内可以投更多的料，溶剂成本也能节省。
优选溶剂为甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种组合。
反应溶剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮的体积/重量比0～100:1，优选反应溶剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮的体积/重量比0～20:1。
通过本发明方法合成的2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮反应简单，收率高，纯度高，可用于丙硫菌唑杂质中间体的定性定量分析，更方便研究其产生的机理，然后可根据其进一步优化丙硫菌唑合成反应工艺条件，避免或者减少杂质的产生，研究纯化方式从而提高该中间体的品质，最终进一步提高丙硫菌唑原料药的品质，减少因农药丙硫菌唑的使用带来潜在的杂质对环境污染和人类身体健康的影响。
附图说明
图1实施例1中2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮1H NMR谱图；
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.86(s,1H),1.86–1.81(m,2H),1.59–1.55(m,2H)。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。除特殊说明外，以下实施例中均采用常规技术操作完成。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互结合。
实施例1
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成：
在带有温度计，磁力搅拌和酸性尾气吸收装置的反应瓶中加入1-(1-氯环丙基)乙酮(59.3g,0.50mol)，甲醇(MeOH)30mL和二氯甲烷(DCM)180mL，在10～20℃搅拌下通入氯气(177.3g,2.50mol)，18h通入完毕，后继续保温反应6h，结束反应。在冰浴降温搅拌下向反应体系中缓慢加入纯化水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分子筛干燥，加热常压蒸出溶剂二氯甲烷和甲醇后减压(减压条件120℃,50mmHg)蒸出2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物为无色液体，重量：74.5g；纯度：98.2％；收率79.5％。
实施例2
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成
在带有温度计，机械搅拌和酸性尾气吸收装置的反应瓶中加入1-(1-氯环丙基)乙酮(118.6g,1.0mol,)，甲醇(60mL)和二氯甲烷(360mL)，在0～10℃搅拌下滴入磺酰氯(539.8g,4.0mol)，12h滴加完毕，继续保温12h，结束反应。在冰浴降温搅拌下向反应体系中缓慢加入纯化水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分子筛干燥，减压蒸馏(在45-50mmHg压力下收集118-123℃馏分)得到2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物重量：152.3g；纯度：97.8％；收率81.3％。
实施例3
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成
在带有温度计，磁力搅拌和酸性尾气吸收装置的反应瓶中加入1-(1-氯环丙基)乙酮(59.3g,0.50mol)，二氯乙烷(1200mL)，在10～20℃搅拌下通入光气(296.7g,3.00mol)，18h通入完毕，继续保温12h，结束反应。在冰浴降温搅拌下向反应体系中缓慢加入纯化水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分子筛干燥，减压蒸馏(在45-50mmHg压力下收集118-123℃馏分)得到2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物重量：73.2g；纯度：97.4％；收率78.1％。
实施例4
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成
在带有温度计，机械搅拌和酸性尾气吸收装置的反应瓶中加入环丙基乙酮(84.1g,1.0mol,1.0eq.)，在0～10℃搅拌下滴入氯化亚砜(1189.6g,10.0mol,10.0eq.)，8h滴加完毕，升温回流24h，结束反应。反应完毕后冷却至室温，在冰浴降温搅拌下向反应体系中缓慢加入纯化水，分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分子筛干燥，减压蒸馏(在45-50mmHg压力下收集118-123℃馏分)得到2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物重量：126.9g；纯度：95.3％；收率67.7％。
实施例5
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成
在带有温度计，机械搅拌和酸性尾气吸收装置的反应瓶中加入环丙基乙酮(84.1g,1.0mol)和四氯化碳3000mL，在室温搅拌下分批加入五氯化磷(624.7g,3.0mol)，4h加入完毕，继续保温24h，结束反应。将反应体系加入到碎冰中，分液，有机相分别用饱和碳酸钾溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏(在45-50mmHg压力下收集118-123℃馏分)得到2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物重量：120.4g；纯度：96.5％；收率64.2％。
实施例6
2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成
在带有温度计，机械搅拌的反应瓶中加入环丙基乙酮(84.1g,1.0mol)和氯仿(4000mL)，在室温搅拌下分批加入N-氯代丁二酰亚胺(801.2g,6.0mol)，4h加入完毕，升温回流24h，结束反应。冷却至室温，将反应液过滤，加入氯仿洗涤滤饼，合并有机相，减压蒸馏(在45-50mmHg压力下收集118-123℃馏分)得到2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮。
所得产物重量：113.6g；纯度：95.1％；收率60.6％。

Claims (5)

1.一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，其特征在于，反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮与氯化剂在反应温度为10～20℃的条件下进行反应得到目标化合物，反应时间为24h～32h；
所述的氯化剂选自SOCl2，SO2Cl2，Cl2，COCl2，PCl5，N-氯代丁二酰亚胺；
氯化剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮的摩尔比4～6:1；
所述的溶剂为甲醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或多种组合。
2.根据权利要求1所述的一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，其特征在于，结束反应后将反应体系中有机相分离出来，对有机相进行减压蒸馏，蒸出2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮产品。
3.根据权利要求1所述的一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，其特征在于，所述的氯化剂选自SO2Cl2，Cl2。
4.根据权利要求1所述的一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，其特征在于，反应溶剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮的体积/重量比0～100:1。
5.根据权利要求4所述的一种用于定量定性分析的高含量2,2-二氯-1-(1-氯环丙基)乙酮的合成方法，其特征在于，反应溶剂与反应原料环丙基乙酮或氯代环丙基乙酮的体积/重量比0～20:1。
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