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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von u-trans,trans- Pyrethrinsäure der Formel I

H₃C

i/

H₃C \ / CO₂H

Y-CH

trans

C — COO — CH₃

CH₃

aus I-cis^rans-Pyrethrinsäure, deren Konfiguration in der 1-Stellung umgekehrt zu derjenigen der Verbindung der Formel I ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren 7ur Herstellung von d - trans.trans - Pyrethrinsäure der Formel

H₃C

1 /

H.,C

C(),H

(I)

trans

-CH

^ri C — COO — CH₃

CH,

das dadurch gekennzeichne! ist. daß man 1-cis-Pyrcthrinsäure in an sich bekannter Weise mit Thionyl-. Sulfuryl- bzw. Oxalylchlorid. zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, behandelt, das erhaltene d-cis.trans-Pyrethrinsäurcchlorid durch Erwärmen auf 120 C oder in Gegenwart von siedendem Xylol in inerter und wasserfreier Atmosphäre cpimcrisier·. und das erhaltene d-trans.lrans-Pyrcthrinsüurtchlorid mit Wasser in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels hydrolysiert. Im folgenden werden /iir Vereinfachung der Nomenklatur die Verbindungen 3.3-Dimethyl-2-(2'-melhoxytarbonv I-trans-1 '-propenyll-cyclopropan-1 -carbonsäure und 3.3-Dimclhyl-2-(2 -methyl-1 -propenvl)-eyclopropan-1-carbonsäure durch Pyrethrinsäure bzw. Chrvsanthemiimmonoearbonsäure ersetzt. Zur V'cr-

4° meidung von möglichen Venvecnslungen wird es außerdem vorgezogen, die Verbindungen durch die absolute Konfiguration ihrer asymmetrischen Kohlenstoffatome in den 1- und 2-Stellungen entspi sehend der Nomenklatur von R. S. C a h n, Sir C. I η g ο 1 d et V. P r e I ο g [vgl. Experientia, Bd. 12, (1956), S. 81, Angewandte Chemie, Pd. 78, (1966), S. 413] näher zu bezeichnen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht aus folgenden Reaktionen:

1 -cis,trans - Pyrethrinsäure (18,2R)-^d-cis,trans-Pyrethrinsäurechlorid (IS. 2 R) —> d - trans,trans-Pyrethrinsäurechlorid (IR,2R) —» d - trans,trans-Pyrethrinsäure (1R,2R).

Die zur Durchführung des erficöungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsprodukt verwendete optisch aktive 1 - eis - 3.3 - Dimethyl - 2 - (2' - methoxycarbonyitrans-1 '-propenylj-cyclopropan-1 -carbonsäure der Formel II kann im wesentlichen auf folgende Weise hergestellt werden:

Auf einen niederen Alkylester einer optisch aktiven trans-3.3-Dimethy!-2-(2'-methyl-l '-propenyl)-cyclopropan-1-carbonsäure läßt man Ozon in Gegenwart eines niederen Alkanols, wie Methanol, einwirken, reduziert das erhaltene Oxydationsprodukt durch Einwirkung eines Reduktionsmittels, insbesondere durch Einwirkung eines Dialkyisulfids. hydrolysiert das gebildete Dialkylketal des niederen Alk\ lesters der trans - 3.3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-1-carbonsäure durch Einwirkung eines sauren Mittels, unterwirft den erhaltenen niederen Alkylester der trans-3,3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure der Einwirkung eines basischen Mittels, wie einer Mischung aus Alkalialkoholat und dem entsprechenden Alkohol, wie Natriummethyial/Methanoi. unterwirft das Lacton des Hemialkylkctals der eis - 3.3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure der Einwirkung eines hydrolysierenden Mediums, wie einer wäßrigen Lösung von Kohlendio.xyd oder Wasser/Dioxan und läßt dann auf das innere Hcmi-acylal der racemischen cis-3.3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-l-carbonsäure oder einer solchen mit den Konfigurationen (!S. 2R). (IR. 2S). je nachdem, oh die AusgangsvcrbindunE selbst racemisch ist. die Konfiguration (1 S. 2S) oder (I R. 2R) aufweist, ein carbanionisches Phosphorreagcns einwirken, das in einem basischen Milieu in Form eines Ylids der Formel

cn,

Cf)C) Alkyl

oder in Form einus Carbanions der Formel

I ο

COO -Alkyl

vorliegen kann, insbesondere ein O.O-Dialkyl-l-alkyloxyearbonyläthylphosphonat.

Das innere Hcmi-acylal dci ris-3.3-Dimethyl-2-formyl-cyclopropan-1-carbonsäure, auf die man das Carhanionreagcns von Phosphor einwirken läßt, kann auch hergestellt werden, indem man Ozon in Gegen-6_<, wart eines niederen Alkanols, wie Methanol, auf eine optisch aktive trans-3,3-Dimethyl-2-(2'-methyl-I '-propenylj-cyclopropan-1 -carbonsäure einwirken läßt, das erhaltene Oxydationsprodukt reduktiv durch

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Einwirkung eines Reduktionsmittels, insbesondere durch Einwirkung eines niederen Dialkylsulfids zersetzt, nach der Behandlung mit dem Girard-T-Reagens in saurem Milieu die trans-3,3-DimethyI-2 - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure mit einem niederen Alkanol und insbesondere Methanol behandelt, wobei man das gebildete Reaktionswasser durch Einwirkung eines chemischen oder physikalischen Mittels entfernt, das erhaltene Dialkylketal der trans - 3,3 - Dimethyl - 2 - formyl - cyclopropan-1-carbonsäure, welche in der 1- und 2-Stellung die gleiche Konfiguration wie die entsprechende Ausgangssäure, aufweist, der Einwirkung eines sauren Mittels unterwirft, wobei man gleichzeitig das Alkanol auf physikalischem Wege entfernt, und das erhaltene Lacion des Hemi-alkylketals der cis-3,3-Dimethyl- - formyl - cyclopropan -1 - carbonsäure, das in der 2-Stellung ei.;e umgekehrte Konfiguration die Ausgangssäure aufweist, hydrolysiert.

So erhält man. ausgehend von entsprechenden trans-C'hrysanthemummonocarbonsäüren und ihren Estern, die optisch aktive l-cis,trans-Pyrethrinsäure.

Es ist außerdem bekannt, daß die Pyrethrinsäure der d - trans.lrans( IR. 2R) Konfiguration nach der Veresterung mit geeigneten Alkoholen, wie AiIethrolon. Hydroxymethylphthalimid oder ßenzylfurylmethylalkohol. Ester liefert, deren insektizide Eigenschaften ausgeprägter sind als diejenigen der entsprechenden Ester der l-trans-Chrysanthemummonocarbonsäure.

Es sind ebenfalls berek.·, Verfahren bekannt, weiche die Herstellung der d-'.rans- un-.i 1-trans-Chrysanthemummonocarbonsäuren in reinem Zustand unter Verwendung von synthetisch hergestellter roher d.l-trans-C'hrysanthemumcarbonsäure als Ausgangsverbindung ermöglichen. Diese Aufspaltung kann insbesondere nach dem von l.G.M. C;im phc! ' und S. H. H a r ρ e r in J. Sc. Food Agr.. IkI. '·■. (I952i. S 189. beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, das auf der selektiven Fällung des D( - (-threo-

1 -p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropan- 1.3-diolsalzes der d - trans - (i R. 2R) - Chrysanlhunumcarbonsäurc in einem Lösungsmittel oder in einer geeigneten Lösungsmittclmischung. wie Isopropsliithcr mit 15"» Methanol, beruht.

Die dabei isolierte l-trans-Chiysanthcrnummono carbonsäure, die Ester mit einer schwachen in^ekd-Kidcn Aktivität liefert, hatte bisher kaum Verwendung gefunden. Es war auch kein Verfahren zur Synthese von d - trans.trans - Pyrethrinsäure aus I - irans-C.'hrysanthcmummonocarbonsäure bekannt. Das einzige bisher bekannte Verfahicn zur Synthese von tl-trans.lrans-Pyrcthnnsäure unter Verwendung von ( hrysanthcmummonocarbomäure als Ausgangsvcrbindung war dasjenige von M. M a I s u i et V. Y a ma da, Agr. Biol. Chem., Bd. 27. (1963). S. 373. die das tertiäre d-trans-Chrysanthemumearbonsäurcbutylat gemäß einem Laborverfahren schonend oxydierten. Dieses Verfahren läßt sich aber schwierig in gro(3technischem Maßstab durchführen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht nun die Herstellung der d-trans,lrans(l R, 2R)-Pyrcthrinsäurc aus der wertlosen l-trans(l S, 2S)-C'hrysanthemummonocarbonsäure. die bisher ein unbrauchbares Nebenprodukt bei der Herstellung der d-trans(lR. 2R)-Chrysanthemummonocarbonsäure darstellte.

Die Epimerisierung der eis - 3,3 - Dimcthyl-

2 - (2' - methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclo-

propan-i -carbonsäure in eine trans-3,3-PJmethyl- 2'(T- methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclopropan-1-carbonsäure war keine leicht durchzuführende Operation, Die Epimerisierung des a.->ymmetrisehen Kohlenstoffatoms in der 1-Stellung einer in der 2-Stellung substituierten 3,3-Dimethyl-l-cyclopropan - carbonsäure war bekannt \a bezug auf die Chrysanthemummonocarbonsäurereihe [vgl J. S m e j k a 1 und J. F a r k a s, Collection Czech.

ίο Chem. commun., Bd. 28, (1963), S. 404 bis 410]. Soweit bekannt, war sie jedoch niemals mit ;iner in der 2-Stellung durch eine 2'-Methoxycarbonyl-trans-1' - propenyl - Kette substituierten 3,3 - Dimethyl-1-cyclopropan-carbonsäure versucht worden. In der

"5 Tat war zu befürchten, daß ein derartiger Versuch zur vorzugsweisen Epimerisierung am Kohlenstoffatom 1 nicht gelingen würde, da die Gegenwart einer Estergruppe an der ungesättigten Seitenkette mit einer Vinylsiruktur die Epimerisierung des Kohlenstoffatoms 2 mindestens ebenso begünstigen mußte wie die Gegenwart einer Carboxylgruppe die Epimerisierung am Kohlenstoffatom Γ begünstigte.

Im Gegensatz zu dem. was man erwarten konnte, erlaubt das erf\ndungsgemäße Verfahren die Durchführung der bevorzugten Epimerisierung am Kohlenstoffatom 1 durch Umwandlung der cis-3.3-Dimethyl-2-(2'-methoxycarbonyl-trans-r-propenyl)-1-cyclopropancarbonsäurc unter Beibehaltung der Konfiguration in das cis-Säurechlorid. die Epimerisierung des cis-Säurechlorids durch Erwärmen unter Bildung des trans-Säurechlorids mit umgekehrter Konfiguration in der !-Stellung und anschließende Hydrolyse cks trans-Säurechlorids zur trans-Säure unter Beibehaltung der Konfiguration. Die direkte Veresterung des trans-Pyrethrinsäurechiorids durch einen geeigneten Alkohol, wie Alletbrolon, Ilydroxymethylpnthalimid oder .^-Hydroxymcthylo-benzyl-furylalkohol. liefert dann direkt die trans-Pyrethrinsäureester. die stark wirksame Insektizide darstellen.

Die Chlorierung der l-cis.trans-Pyrcthrinsäiireicis - 3.3 - Dimethyl - 2 - (2' - methoxycarbonyl - trans-1' - propenyl) - cyclopropan - 1 - carbonsäure) mit Thionylchlorid. Sulfurylchlorid oder Oxalylchlorid wird zweckmäßigerweise in einem organischen Losungsmittcl durchgeführt, das weder mit der Säure der Formel Il noch mit dem Säurechlorid der Formel III reagiert, beispielsweise in Benzol, Chloroform. Pctroläther und gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzcptors.

Die thermische Epimerisierung des l-cis.trans-Pyrethrinsäurechlorids kann entweder durch direkte Erwärmung der Verbindung auf 120 C oder durch Erwärmung einer Suspension oder einer Lösung der Verbindung in siedendem Xylol durchgeführt wc·den.

Was die direkte Erwärmung der Verbindung anbetrifft, so wird sie in inerter Atmosphäre in einem wasserfreien Milieu durchgeführt. Die Zeit- und Tempcraturbcdingungen. unter denen die Epimerisierung durchgeführt wird, sind voneinander abhängig.

Die hier bevorzugte Durchführungsform besteht darin, das l-cis.trans-Pyrethrinsäurechlorid 6 Stunden in inerter Atmosphäre auf 120¹C zu erwärmen.

Die Epimerisierung durch 20stündiges Erwärmen einer Lösung des d-cis,trans-Pyrethrinsäurechiorids

^fi5 in siedendem Xylol führt zu einem Epimerisierungsgrad von 80 bis 85% (gemessen mit Hilfe des NMR-Spcklrums). Das epimerisierende Erwärmen in Anoder Abwesenheit von Xylol kann unter einem Druck

oberhalb Atmosphärendruck oder auch unter vermindertem Druck oder bei gewöhnlichem Druck durchgeführt werden.

Die Hydrolyse des d-trans.trans^^-Dimethyl-2 - (2' - methoxycarbonyl - trans -Γ - propenyl) - cyclopropan-1-carbonsäurechlorids der Formel IV wird durch übliche Einwirkung von Wasser in Gegenwart oder in Abwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das weder mit dem Säurechlorid der Formel IV noch mit der Säure der Formel I reagiert, durchgeführt.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.

35

Beispiel

a) d-cis^rans-Pyrethrinsäurechlorid (1S, 2R)
(Formel III)

In eine Mischung aus 64 ecm Petroläther (Kp. 35 bis 70⁰C) und 16 ecm Thionylchlorid gibt man 11,8 g l-cis,trans-Pyrethrinsäure (IS, 2Rt. Man rührt die Reaktionsmischung 2 Stunden bei Umgebungstemperatur, entfernt das. überschüssige Thionylchlorid durch Destillation, kühlt den Rückstand auf UC ab, hält ihn 15 Stunden bei dieser Temperatur, trennt die gebildeten Kristalle durch Absaugen von dem zurückbleibenden öl ab und erhält 10,86 g d-cis,trans-Pyrethrinsäurechlorid (IS,2R), F. 50"C. das man so. wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.

Eine Probe dieses Produkts wird durch Anteigen mii Petroläther (Kp. 35 bis 70⁰C) gewaschen. F. 54^CC [„]« = +36° (c= 1.1%. Tetrachlorkohlenstoff).

Zirkular-Dichroismus (Dioxan):

Maximum bei 260 mu (If= +3.85)
Minimum bei 235 mu (Ii = -6.37)
Max'mum bei 207 mu (W = +2.45)

Soweit bekannt, ist das d-cis.trans-Pyrethrinsäurechlorid (IR, 2S) in der Literatur nicht beschrieben.

b) d-trans.trans-Pyrethrinsäurechlorid (IR. 2R)
(Formel IV)

1. Epimerisierung durch Erwärmen in Xylol

In 60 ecm Xylol gibt man unter einer inerten Atmosphäre 3 g d-cis.trans-Pyrethrinsäurechlorid (1 S, 2 R), bringt die Reaktionsmischung zum Rückfluß und hält sie unter inerter Atmosphäre 21 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt ab. entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck, teigt den Rückstand 3mal mit je 1 ecm Petroläther (Kp. 65 bis 75°C) an, saugt ab. trocknet und erhält 1.23 g d-trans.trans-Pyrethrinsäurechlorid(lR,2R). F. 63 C:[.,]' = +35 (c=l%. Tetrachlorkohlenstoff).

UV-Spektrum (Cyclohcxan): Max. bei 232 bis 233 ηΐμ (/=14550); NMR-Spektrum (Deuterochloroform): Das NMR-Spektrum entspricht der »trans«- Konfiguration des und der »trans«-Konfiguration der olefinischen Kette. Es setzt sich folgendermaßen zusammen: Signale bei 80 bis 82,5 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppen in der 3-Stellung,Signale br.i 135 bis 139 und 148 bis 153 Mhz (Doubletts) entsprechend den Wasserstoffatomen des Cyclopropan-Rings, Signale bei 116 bis 117 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Seitenkette, Signal bei 226 Mhz entsprechend den Wasserstoffatomen der Methylgruppe der Esterfunktion, Signale bei 384 bis 392 Mhz entsprechend dem Wasserstoffatom der Seitenkette.

Zirkular-Dichroismus (Heptan):
Maximum bei 255 πΐμ (W = +1,37)

Maximum bei 230 bis 235 m» (W = +2,25)
Minimum bei 205 πΐμ { W = -3,12)

Diese Verbindung ist identisch mit der von F. B. L a f ο r g e et Coil, in J. Org. Chem., Bd. 17, (1952), S. 381, beschriebenen.

2. Epimerisierung durch direkte Erwärmung

2,35 g d-cis.trans-Pyrethrinsäurechlorid (IS, 2R) werden unter Stickstoffatmosphäre auf 120° C ge-

bracht. Man hält diese Temperatur 6 Stunden lang, kühlt auf Umgebungstemperatur ab, erhält eine Mischung aus einem öl und Kristallen, entfernt das öl durch Absaugen, wäscht den kristallinen Rückstand mit 0,5 ecm Petroläti:er (Kp. 35 bis 70'C), trocknet und erhält 0,93 g d-irans^rans-Pyrcthrinsäurechlorid(lR,2R),F. 63^:C,M; = +39^c(c = 1%. Tetrachlorkohlenstoff).

c) d-trans,trans-Pyrethrinsäure (IR, 2R)

In 20 ecm Wasser gibt man unter Stickstoffatmosphäre 1,23 g d-trans.trans-Pyrothrinsäurechlorid (1R, 2R). rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur, isoliert den gebildeten Niederschlag durch Absaugen, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält .1,1 g d-trans.trans-Pyrethrinsäure (1R.2R): [V]O" = +811,5^CC (c = 1.2%, Tetrachlorkohlenstoff), Kp.= 13O°C/O,2mmHg.

Zirkular-Dichroismus (Dioxan):

Maximum bei 232 mu [U- +7.9S).

Diese Verbindung ist mit der von M. Malsui et H. M e g u r o. Agr. Biol. Chem. Jap.. Bd. 27. Nr. 5. (1963). S. 379 und 380, beschriebenen identisch.

Reaktionsschema

CO₂H

eis

^-CH

C-CO₂-CH,

	H	1	/
> H₃C ^	CH
	\
eis

COCI

(III)

C — CO₂ — CH,
CH,

trans

1

321

con

UV)

CH

fl

C-CO₂- CH, CH₃

IO

H₃C \ trans

(I)

C-CO₂- CH₃ CH₃

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von d-trans.tnins Pyrethrinsäure der Formel

M₁C

H₃C

CO₂H

trans

CH

C —COO —CH₃ CH,

dadurch gekennzeichnet, daß man l-cis-Pyrethrinsäure in an sich bekannter Weise mit Thionyl-. Sulfuryl- bzw. Oxalylchlorid, zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, behandelt; das erhaltene d-cis,trans-Pyrethrinsäurechlorid durch Erwärmen auf I20°C odei in Oegenwart von siedendem Xylol in inerter und wasserfreier Atmosphäre epimerisiert. das erhaltene d-trans.trans-Pyretnrinsäurechlorid mil Wasser in An- oder Abwesenheit eines inerter organischen Lösungsmittels hydrolysiert.