PL80150B1

PL80150B1 - Process for the preparation of cyclopropane derivatives and compounds produced therein[us3723469a]

Info

Publication number: PL80150B1
Application number: PL1969134739A
Authority: PL
Original assignee: Roussel Uclaffr
Priority date: 1968-07-12
Filing date: 1969-07-10
Publication date: 1975-08-30
Also published as: CH527152A; GB1283225A; DK131776C; NL163768C; IL32569A; US3723469A; CA933173A; NL163768B; AT311933B; GB1283227A; DK131776B; SE371821B; NL164559C; BE735933A; SE386670B; DE1935386A1; DE1935386B2; NL6910790A; IL32569A0; CH527787A

Description

80150 MKP C07c 61/04 Int. Cl.2 C07D 305/10 C07C 61/04 Cli . .. L: JA tkzeó* Patentowego !!L| LlulfflUJ Sposób wytwarzania kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-1-karboksylowego wystepujacego w postaci wewnetrz¬ nego pólacetalu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropa- no-1-karboksylowego wystepujacego w postaci we¬ wnetrznego pólacetalu o wzorze 1, racemicznego lub optycznie czynnego o konfiguracji (1S, 2R) lub (IR, 2S).Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazku o wzorze 1 przedstawiono na schemacie 1 i polega na tym, ze na nizszy ester alkilowy kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-(2'-metylo-l'-propenylo)-cyklopro - pano-1-karboksylowego, czyli kwasu trans chry¬ zantemowego, racemiczny lub optycznie czynny, korzystnie o konfiguracji (1S, 2S), o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy, dziala sie ozonem w obecnosci nizszego alka- nolu, po czym otrzymany zwiazek z reakcji utle¬ nienia poddaje sie redukcji srodkiem redukujacym i otrzymany dwualkiloetal nizszego estru alkilo¬ wego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-li-karboksylowego, racemiczny lub optycz¬ nie czynny, o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydrolizie czynnikiem kwasowym nastepnie otrzymany niz¬ szy ester alkilowy kwasu trans 3,3-dwumetylo-2- -formylocyklopropano-1-karboksylowego o ogólnym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie dzialaniu reagenta zasadowego dla wytworzenia odpowiedniego laktonu kwasu cis 3,3,-dwumetylo-2-(alkiloksyhydroksymetylo)-cy- klo-propano-1-karboksylowego o ogólnym wzorze 10 25 30 5, w którym R" oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie rodnik metylowy i otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu srodowiska wodnego ewen¬ tualnie lekko kwasowego lub zasadowego dla wy¬ tworzenia kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego w postaci pólacetalu wewnetrznego o wzorze 1 racemicznego lub optycz¬ nie czynnego o konfiguracji (1S, 2R) lub (IR, 2S), w zaleznosci od tego, czy wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 jest racemiczny lub optycznie czynny o konfiguracji (1S, 2S) lub (IR, 2R).Aby zapobiec ewentualnym pomylkom, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslo¬ no wedlug konfiguracji ich asymetrycznych atomów wegla w pozycji 1 i 2, zgodnie z nomenklatura przyjeta w publikacjach R.S. Lahn, C. Ingold i V. Prelog (Experientia 12, 81/1956/; Angew. Chem. 78 413/1966/).Odnosnie nomenklatury nadmienia sie równiez, ze lakton o wzorze 5 kwasu cis 3,3-dwumetylo-2- - (alkiloksyhydroksymetylo) - cyklopropano-1-karbo- ksylowego mozna równiez nazwac laktonem pólal- kiloketalu kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego, a pólacetal we¬ wnetrzny kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-ll-karboksylowego o wzorze 1 mozna rów¬ niez nazwac laktonem kwasu cis 3,3-dwumetylo-2- -(dwuhydroksymetylo) - cyklopropano-1-karboksylo- wego. Kwasy 3,3-dwumetylo-2-(2'-metylo-l'-prope- nylo)-cyklopropano-l-karboksylowe znane sa rów- 8015080150 3 4 niez jako kwasy chryzantemowe, a kwasy 3,3- -dwumetylo-2-(2'-metoksykarbonylo-trans-l'-prope- nylo)-cyklopropano-l-karboksylowe jako kwasy seq. trans, pyretrowe.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku jako zwiazek wyjsciowy estry kwasu trans chryzante¬ mowego o wzorze 2 racemicznego wytwarza sie z kwasu dl-trans chryzantemowego w znany spo¬ sób, zwlaszcza wedlug polskiego opisu patentowego nr 60269.Estry z grupy d-trans (IR, 2R) wytwarza sie znanymi sposobami przez estryfikacje kwasu d- -trans chryzantemowego pochodzacego z hydrolizy naturalnych pyretryn lub przez rozdzielenie izo¬ merów kwasu dl-trans chryzantemowego otrzyma¬ nego calkowicie syntetycznie. Rozdzialu tego do¬ konuje sie np. w sposób opisany przez Campbell (-J. Sci. Food 3/1952/189), polegajacego na wyko¬ rzystaniu róznicy rozpuszczalnosci i selektywnej krystalizacji soli D (—) treo-l-p-nitrofenylo-2- -dwumetyloamincpropano-l,3-diolu z kwasem d- -trans chryzantemowym (IR, 2R) w odpowiednim rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takiej jak eter izopropylowy z 15% metanolem.Estry z grupy 1-trans (1S, 2S) wytwarza sie zna¬ nymi sposobami przez estryfikacje kwasu 1-trans chryzantemowego otrzymanego równiez przez roz¬ dzielenie kwasu dl-trans chryzantemowego na izo¬ mery optycznie czynne i wyodrebnienie w wyniku róznicy rozpuszczalnosci jego soli z L (+) treo 1- - p - nitrofenylo-2-dwumetyloaminopropano-l,3-dio- lem. W ten sposób estry metylowe kwasów trans chryzantemowych d,l i racemicznego wytwarza sie przez dzialanie dwuazometanem na odpowiedni kwas lub przez estryfikacje odpowiedniego chlorku kwasowego z metanolem w obecnosci pirydyny.Estry III-rzed. butylowe kwasu trans chryzan¬ temowego d,l lub racemicznego wytwarza sie przez transestr^fikacje, poddajac odpowiednie estry me¬ tylowe kwasów trans chryzantemowych reakcji z III-rzed. butylanem metalu alkalicznego.Uzytecznosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku blizej opisane w belgijskich opisach patentowych nr 735 934 oraz nr 735 932.Sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 ze zwiazku o wzorze 2 obejmuje wedlug wynalazku cztery kolejne stadia, z których dwa sa szczegól¬ nie charakterystyczne.Dotyczy to zmiany struktury trans w zwiazku o wzorze 4, na strukture cis w zwiazku o wzorze 5 przez inwersje konfiguracji w pozycji 2 i retencje konfiguracji w pozycji 1 oraz przetworzenie lak- tonu o wzorze 5 na wewnetrzny pólacetyl o wzo¬ rze 1 z retencja konfiguracji optycznie czynnej.Problem polegajacy na zastapieniu lancucha nie¬ nasyconego w grupie chryzantemowej grupa alde¬ hydowa nie znalazl dotychczas, o ile wiadomo, zadnego zadowalajacego rozwiazania.Stopniowe utlenianie w dwóch etapach za po¬ srednictwem dwóch reagentów utleniajacych dzia¬ lajacych kolejno i prowadzace do utworzenia sie diolu lub ketolu, a nastepnie do ugrupowania o funkcji aldehydowej (M. Matsui i H. Yoshioka Agr. Biol. Chem. Jap. r^ol. 28 nr 1 strona 32/1964), po czym ostrozne redukowanie powstalego zwiazku przy zachowaniu utworzonej grupy aldehydowej (S. H. Harper i H. W. B. Reed J. Sci. Food. Agr. 2,414/1951), pozwalalo jedynie uzyskac male wydaj¬ nosci zadanego zwiazku, a sam proces jest trudny do prowadzenia w skali przemyslowej.Trudny ten problem zostal obecnie rozwiazany przez zastosowanie ozonolizy nizszego estru alkilo¬ wego kwasu trans chryzantemowego, w niskiej temperaturze, w obecnosci nizszego alkanolu, ko¬ rzystnie metanolu i rozklad redukujacy utworzo¬ nego zwiazku utlenienia za pomoca siarczku dwu- alkilu. Zastosowanie ozonu w srodowisku metano¬ lowym z jednoczesna redukcja siarczkiem dwual- kilu, znane w odniesieniu do siarczku dwumetylu z prac James J. Pappas i wspólprac. Tetra. Lette- ra 36, 4273 (1966), pozwolilo uzyskac nizsze estry alkilowe kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego z duza wydajnoscia, rzedu 90% w przypadku estru metylowego, przy uzyciu jako zwiazków wyjsciowych odpowiednich nizszych estrów alkilowych kwasów trans chryzan¬ temowych d,l lub racemicznych.Powyzsze reakcje w sposobie wedlug wynalaz¬ ku zachodza w nastepujacych warunkach procesu.Ozonolize prowadzi sie przez wprowadzenie do srodowiska reakcji mieszaniny tlenu z ozonem w niskiej temperaturze, rzedu —75° — —80°C, przy czym korzystnie stosuje sie rozpuszczalniki, takie jak nizsze alkanole, zwlaszcza metanol. Moz¬ na takze stosowac inne rozpuszczalniki organiczne, takie jak octan etylu, chloroform, czterochlorek wegla i inne, w mieszaninie z nizszym alkanolem.Redukcje produktu utlenienia powstalego przez dzialanie ozonem mozna prowadzic róznymi spo¬ sobami, zwlaszcza za pomoca sproszkowanego cyn¬ ku w srodowisku wodnym, w analogiczny sposób jak opisali M. Julia i wspólpracownicy,. Buli. Soc.Chim. (1965) 1007 w ozonolizie kwasu pyretrowe- go, wzglednie przez redukcje siarczynem lub kwa¬ snym siarczynem sodu, zelazocyJankiem potaso¬ wym, fosforynem, trójalkilowym, zwlaszcza fosfo¬ rynem trójmetylowym, wedlug W. S. Knowles i Q.F. Thompson J. Org. . Chem. 25, 1031 (1960) lub wodorem przy udziale odpowiedniego katalizatora, takiego jak 5% pallad osadzony na weglanie wap¬ nia, wedlug S. H. Harper i H. W. Reed J. Sci.Food. Agr. 2 414 (1951).Jednakze najkorzystniej rozklad redukujacy pro¬ duktu utlenienia w sposobie wedlug wynalazku prowadzi sie za pomoca siarczanu dwualkilowego, zwlaszcza siarczku dwumetylowego. Reakcje pro¬ wadzi sie korzystnie w temperaturze okolo —40°C i otrzymuje sie zwiazek stanowiacy, zwlaszcza przy zastosowaniu ozonolizy w srodowisku alkoholowym, dwualkiloketal nizszego estru alkilowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-kar- boksylowego, o wzorze 3, racemicznego lub optycz¬ nie czynnego, zawierajacy zwykle mala ilosc niz¬ szego estru alkilowego kwasu trans 3,3-dwumety- lo-2-fórmylocyklopropano-l-kar,boksylowego o wzo¬ rze 4 tworzacego sie wskutek czesciowej hydrolizy powyzszego dwualkiloketalu.Hydrolize te nalezy uzupelnic dzialaniem czyn¬ nika kwasowego, takiego jak kwas octowy i uzy¬ skac nizsze estry alkilowe kwasu trans 3,3-dwu- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6080150 6 metylo - 2 - formylocyklopropano-1-karboksylowego racemicznego, lub optycznie czynnego. Reakcje prowadzace do uzyskania zwiazku o wzorze 4, zawierajacego aldehydowa grupe funkcyjna pro¬ wadzi sie w atmosferze obojetnej, w celu ogra¬ niczenia do maksimum utlenienia zwiazku w nie¬ wlasciwym kierunku.Przeksztalcenie otrzymanego zwiazku o wzorze 4 ze struktury trans w zwiazek epimeryczny o struk¬ turze cis bez racemizacji, bylo w przypadku zwiaz¬ ków optycznie czynnych trudne do przeprowadze¬ nia. Wiadomo bowiem, ze zwiazki pochodne kwa¬ su chryzantemowego o konfiguracji trans sa bar¬ dziej trwale pod wzgledem termodynamicznym niz odpowiadajace im zwiazki o konfiguracji cis, wskutek czego przeksztalcenie struktury cis w strukture trans przebiega latwiej niz w prze¬ ksztalcaniu odwrotnym.Skadinad próba epimeryzacji asymetrycznej po¬ zycji 2 zwiazku o wzorze 4, przez aktywacje za¬ poczatkowana karbonylkiem aldehydowym, umoz¬ liwia równiez prowizoryczna zmiane struktury przy weglu asymetrycznym w pozycji 1, bedacym no¬ snikiem grupy estrowej ulegajacej enolizie, powo¬ dujac w konsekwencji racemizacje zwiazku o wzo^ rze 4 optycznie czynnego.Stwierdzono obecnie, ze wynik ten mozna osiag¬ nac przez dzialanie na zwiazek o wzorze 4 czyn¬ nikiem zasadowym. Reakcja ta, przebiegajaca pra¬ wdopodobnie poprzez enolan aldehydowy, powo¬ duje inwersje w pozycji 2, có prowadzi do wy¬ tworzenia zwiazku o konfiguracji cis, która zo¬ staje zachowana tworzac pólacetal wewnetrzny o wzorze 5. W celu uzyskania tego nieoczekiwa¬ nego efektu jako reagent zasadowy korzystnie sto¬ suje sie mieszanine alkoholanu z odpowiednim alkoholem, w srodowisku bezwodnym.W korzystnym sposobie wykonania stosuje sie mieszanine metalu alkalicznego z metanolem, zwla¬ szcza metylan sodu z metanolem i otrzymany lak- ton kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-(alkiloksyhydro- ksymetylo)-cyklopropano-ll-karboksylowego o ogól¬ nym wzorze 4, w którym R" oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy, poddaje sie dzialaniu srodowiska wodnego, ewentualnie lekko kwasowego lub zasa¬ dowego, po czym wydziela kwas« cis 3,3-dwumety- lo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowy w posta¬ ci pólacetalu wewnetrznego o wzorze 1, racemicz¬ nego lub optycznie czynnego o konfiguracji (1S, 2R) ' lub (IR, 2S), w zaleznosci od konfiguracji zwiazku wyjsciowego. W tych warunkach otrzy¬ many produkt, a mianowicie pólacetal zeteryfiko- wany o wzorze 5, w którym R" = CH3, moze za¬ wierac pewna ilosc wolnego pólacetalu o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 1 wytwarza sie w nastepnym stadium przez hydrolize zwiazku o wzorze 5, w warunkach stosunkowo lagodnych, aby nie zaklócic struktury cis. W tym celu mozna zastosowac sama wode lub obojetne srodowisko wodne skladajace- sie z mieszaniny wody z innym rozpuszczalnikiem, takim jak alkohol, np. metanol lub etanol, eter cykliczny lub amid, taki jak dwumetyloformamid.Proces mozna równiez prowadzic w srodowisku wodnym lekko zakwaszonym, np. w srodowisku wody z kwasem octowym lub w srodowisku roz¬ cienczonego kwasu solnego, a takze w wodnym srodowisku lekko zasadowym, np. w roztworze wodnym kwasnego weglanu sodu, jednak stoso¬ wanie srodowiska bardziej zasadowego, takiego jak 5 roztwór wodny sody, jest niewskazane.Korzystnie hydrolize prowadzi sie w srodowisku woda-dioksan lub w srodowisku wody z udzialem dwutlenku wegla.W odmianie sposobu wedlug wynalazku kwas io cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-karbo- ksylowy, racemiczny lub optycznie czynny, w po¬ staci pólacetalu wewnetrznego o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac z kwasu trans chryzantemo¬ wego lub jego nizszych estrów alkilowych, race- 15 micznych lub optycznie czynnych o konfiguracji w pozycji 2 odwrotnej do konfiguracji zwiazku o wzorze 1, wedlug schematu 2.Sposób ten charakteryzuje sie tym, ze kwas trans 3,3-dwumetylo-2(2'-metylo-l-propenylo)-cy- 20 klopropano-1-karboksylowy, racemiczny lub optycz¬ nie czynny, czyli kwas trans chryzantemowy lub nizszy ester tego kwasu o wzorze 6, w którym R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji z ozonem, w obecnosci niz- 25 szego alkanolu i otrzymany produkt reakcji roz¬ klada sie, w warunkach redukujacych przez dzia¬ lanie srodkiem redukujacym, nastepnie otrzymany dwualkiloketal, racemiczny lub optycznie czynny, o wzorze 7, w którym R' ma wyzej podane zna- 30 czenie, a podstawnikiem jest nizszy rodnik alki¬ lowy, poddaje sie hydrolizie czynnikiem kwaso¬ wym do wytworzenia odpowiedniej pochodnej formylowej w pozycji 2, o wzorze 8, która w przy¬ padku gdy R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, pod- 35 daje sie zmydleniu w atmosferze obojetnej czyn¬ nikiem zasadowym, po czym otrzymana racemicz- na lub optycznie czynna pochodna formylowa w pozycji 2, o wzorze 9 poddaje sie reakcji z niz¬ szym alkanolem i otrzymany dwualkiloketal kwa- 40 su trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego o wzorze 10, w którym podstaw¬ nik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, o takiej samej konfiguracji w pozycjach 1 i 2 jak odpo¬ wiedni zwiazek wyjsciowy, poddaje sie reakcji 45 z czynnikiem kwasowym dla wytworzenia laktonu pólalkiloketalu kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego, racemicznego lub optycznie czynnego, o wzorze 11, w którym pod¬ stawnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, na- 5° stepnie otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie w srodowisku wodnym, ewentualnie lekko zakwa¬ szonym lub zasadowym 1 wytworzony wewnetrz¬ ny pólacetal kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego o wzorze 1, race- 55 miczny lub optycznie czynny, wyodrebnia sie w znany sposób.W sposobie tym szczególnie charakterystyczne jest przeksztalcenie zwiazku o wzorze 10 i kon¬ figuracji, trans na zwiazek o wzorze 11 i konfi- 60 guracji cis, a nastepnie przeksztalcenie go na zwiazek o wzorze 1 i z zachowaniem konfiguracji cis.Przez poddanie dwualkiloketalu kwasu trans 3,3 - dwuimetylo-2-forimyrLocykiiopr,opano-l-karboksy- 65 ¦ lowego optycznie czynnego dzialaniu czynnikiem7 80150 8 kwasowym z jednoczesnym usuwaniem tworzacego sie alkanolu, otrzymuje sie lakton pólalkiloketalu kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano- -1-karboksylowego optycznie czynny, o konfiguracji w pozycji 2 odwrotnej do konfiguracji odpowied¬ niego dwuketalu, a nastepnie przez hydrolize i re¬ tencje konfiguracji otrzymuje sie odpowiedni kwas cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-karbo- ksylowy optycznie czynny, w postaci pólacetalu cyklicznego o wzorze 1.Powyzsze reakcje w sposobie wedlug wynalazku zachodza w nastepujacych warunkach procesu.Ozonolize oraz redukcje utworzonego zwiazku utlenienia prowadzi sie w sposób jak opisano wy¬ zej, przy czym po usunieciu rozpuszczalnika, w celu usuniecia pozostalosci niekarbonylowych, otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu chlorku trój metyloaminoacetohydrazydu w srodowisku kwa¬ sowym.Jako czynnik kwasowy stosowany do hydrolizy dwualkiloketalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1 -karboksylowego, racemicznego lub optycznie czynnego lub nizszego estru alkilo¬ wego tego kwasu, stosuje sie kwas octowy.Zmydlanie estru nizszego alkilowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-1 -karboksy - lowego przedstawionego na schemacie 2, w którym R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, prowadzi sie korzystnie przez dzialanie czynnikiem zasadowym, takim jak wodorotlenek metalu alkalicznego, np. wodorotlenek sodu lub potasu, w obecnosci roz¬ puszczalnika organicznego, np. alkanolu. Proces hydrolizy oraz nastepne reakcje prowadzi sie w atmosferze obojetnej, w celu ograniczenia do ma¬ ksimum utleniania aldehydowej grupy funkcyjnej.Jako nizszy alkanol uzyty do kondensacji z kwa¬ sem trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowym o wzorze 9 dla wytworzenia dwu¬ alkiloketalu o wzorze 10, korzystnie stosuje sie metanol lub etanol. Wode tworzaca sie podczas kondensacji usuwa sie korzystnie przez destylacje mieszaniny reakcyjnej i ponowne wprowadzenie destylatu do reakcji po odwodnieniu siarczanem magnezu lub sodu, siliporytem (odwodniony glino- krzemian metali alkalicznych), silikazelem (odwod¬ niony zel krzemionkowy) lub bezwodnym siarcza¬ nem wapnia. Mozna równiez usuwac wode meto¬ da azeotropowa, jednak w metodzie tej nie stosu¬ je sie metanolu, gdyz zwiazek ten nie tworzy mie¬ szaniny azeotropowej z woda.Jako czynnik kwasowy stosowany do reakcji z dwualkiloketalem kwasu trans 3,3-dwumetylo-2- -formylocyklopropano-1-karboksylowy o wzorze 10 w celu przeksztalcenia go w lakton o wzorze 11, korzystnie stosuje sie kwas paratoluenosulfonowy lub kwas benzenosulfónowy.Alkanol tworzacy sie podczas tej reakcji usuwa sie przez destylacje, ewentualnie azeotropowo przez wprowadzenie dodatkowo odpowiedniego rozpusz¬ czalnika tworzacego z alkanolem mieszanine azeo¬ tropowa.Hydrolize laktonu pólalkiloketalu kwasu cis-3,3- - dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-karboksylo - wego o wzorze 11, prowadzi sie korzystnie przez ogrzewanie tego zwiazku w srodowisku wodnym, ewentualnie w obecnosci. innego rozpuszczalnika, takiego jak alkanol, np. metanol lub etanol, eter cykliczny lub amid, taki jak dwumetyloformamid.Proces mozna równiez prowadzic w srodowisku 5 wodnym lekko zakwaszonym, np. w srodowisku wody i kwasu octowego, a takze w srodowisku wodnym lekko zasadowym, np. w roztworze wod¬ nym kwasnego weglanu sodu.Stosowanie srodowiska zbyt silnie zasadowego, takiego jak wodny roztwór weglanu sodu jest niewskazane. Hydrolize korzystnie prowadzi sie w temperaturze otoczenia, w srodowisku woda — dioksan lub w srodowisku wody z udzialem dwu¬ tlenku wegla.Nizej podane przyklady objasniaja wynalazek, nie ograniczajac jego zakresu, przy czym ponizej podano sposoby wytwarzania zwiazków wyjscio¬ wych. Otrzymanie estru metylowego kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S) o wzorze 2, w którym R =CH3.Stadium A. Wytworzenie chlorku kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S).Do 140 ml eteru naftowego o temperaturze top¬ nienia 35*—70°C wprowadzono 73,5 g kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S), nastepnie w ciagu kilku minut wkroplono 35 ml chlorku tionylu i mie¬ szano w ciagu 2 godzin w temperaturze otoczenia nastepnie frakcje lotne oddestylowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przerektyfikowano pod bardziej niskim cisnieniem, otrzymujac 80 g chlorku kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S) o temperaturze wrzenia 65°C przy 0,4 mm Hg.Kwas 1-trans chryzantemowy (1S, 2S) otrzymuje sie korzystnie przez rozdzielenie racematu, np. za pomoca jego soli z D (+ )-treo l-p-nitrofenylo-2- -dwumetyloaminopropano-l,3-diolem w sposób po¬ dany w polskim opisie patentowym nr 72564.Stadium B. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su 1-trans chryzantemowego (1S, 2S). Do miesza¬ niny 80 g chlorku kwasu 1-trans chryzantemowe¬ go (11S, 2iS) w 80 ml eteru naftowego o tempera¬ turze wrzenia 35—70°C chlodzac wkroplono mie¬ szanine 55 ml metanolu i 65 ml pirydyny, po czym mieszano w ciagu 48 godzin. Z mieszaniny po¬ reakcyjnej oddzielono faze organiczna przez de- kantacje, po czym kolejno przemyto rozcienczo¬ nym kwasem solnym, roztworem wodnym kwa¬ snego weglanu sodu i woda, nastepnie wysuszo¬ no i odparowano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc poddano rektyfikacji pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 75,6 g estru metylowego kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S) o temperaturze wrzenia 56°C przy 0,15 mm Hg, (a)£° = —19° (c = l,4°/o, etanol).W taki sam sposób otrzymano z kwasu d-trans chryzantemowego (IR, 2R) lub kwasu trans chry¬ zantemowego racemicznego, odpowiednio ester me¬ tylowy kwasu d-trans chryzantemowego (IR, 2R) lub ester metylowy kwasu trans chryzantemowego racemicznego.Przez estryfikacje chlorku kwasów chryzante¬ mowych trans dl, d lub 1 z nizszymi alkoholami innymi niz metanol, otrzymuje sie odpowiednie estry nizsze alkilowe kwasów trans chryzantemo¬ wych dl, d lub 1. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 Kwas d-trans chryzantemowy wytwarza sie w znany sposób."Otrzymanie estru IIL-rzed. butylowego kwasu dl-trans chryzantemowego o wzorze 2, w którym R = C(CH3)3. Do 300 ml toluenu wprowadzono w atmosferze azotu 38 g IIL-rzed. butylanu pota¬ sowego i 26,6 g estru metylowego kwasu dl-trans chryzantemowego i mieszano w ciagu 1,25 godziny nie przekraczajac temperatury 35°C, po czym wprowadzono 200 ml 2 N roztworu kwasu solnego i oddzielono faze organiczna przez dekantacje a warstwe wodna wyekstrahowano eterem.Polaczone warstwy organiczne wysuszono i od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Jako pozostalosc otrzymano 29,35 g surowe¬ go estru IIL-rzed. butylowego kwasu dl-trans chry¬ zantemowego, zawierajacego mala ilosc estru me¬ tylowego. W celu usuniecia estru metylowego do 29,35 g otrzymanego produktu dodano 50 ml me¬ tanolu, 20 ml wody i 150 ml 2 N roztworu meta¬ nolowego sodu i ogrzewano w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna. Z mieszaniny poreakcyjnej usunieto metanol przez destylacje pod zmniejszo¬ nym ^cisnieniem, po czym pozostalosc wyekstraho¬ wano eterem i po usunieciu rozpuszczalnika pozo¬ stalosc poddano rektyfikacji. Otrzymano 21 g estru Ill.-rzed. butylowego kwasu dl-trans chryzantemo¬ wego o temperaturze wrzenia 112°C przy 15 mm Hg; n^6 = 1,4530.W taki sam sposób przez transestryfikacje, otrzymuje sie z odpowiedniego estru metylowego inne estry alkilowe, przy czym sposób ten jest szczególnie korzystny do wytwarzania estrów z alkoholami II- i III-rzedowymi.Przyklad I. Wytworzenie pólacetalu we¬ wnetrznego kwasu cis-3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego (1S, 2R), o wzorze 1 i konfiguracji cis (1S, 2R), wedlug schematu 1.Stadium A. Wytworzenie' dwumetyloketalu estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego o wzorze 3 i konfiguracji trans fllS, 2S).Reakcja z azonem. Przez roztwór 70 g estru me¬ tylowego kwasu 1-trans chryzantemowego (1S, 2S) w 700 ml metanolu, oziebiony do temperatury —80°C przepuszczano w ciagu okolo 3,5 godziny strumien ozonu, po czym jego nadmiar usunieto w tej samej temperaturze strumieniem argonu.Redukcja eterem tiodwumetylowym. Do otrzy¬ manego poprzednio roztworu metanolowego ozie¬ bionego do temperatury —40°C mieszajac dodano 79 ml eteru tiodwumetylowego, po czym stale mieszajac podwyzszono stopniowo w ciagu kilku godzin temperature do okolo 20°C, utrzymujac mieszanine reakcyjna w atmosferze azotu. Po usu¬ nieciu z mieszaniny, poreakcyjnej metanolu pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc zadano chlorkiem metylenu, przemyto wodnym roztworem kwasnego sodu, woda i wysuszono, nastepnie od¬ parowano do suchosci pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymano jako pozostalosc w postaci oleju 75,9 g oleju zawierajacego ester metylowy dwume- tyloacetalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2S). 10 Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su trans-3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego o wzorze 4 i konfiguracji trans 5 (13, 2S). 75,9 g wyzej otrzymanego estru metylowego dwumetyloacetalu kwasu trans-3,3-dwumetylo-2- -formylocyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2S) rozpuszczono w 560 ml 30% roztworu wodnego io kwasu octowego w temperaturze do 80°C w atmo¬ sferze azotu i po uplywie 15 minut ogrzewania w temperaturze 80°C roztwór ochlodzono i wy¬ ekstrahowano eterem, ekstrakt eterowy przemyto roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, na- 15 stepnie roztworem wodnym chlorku sodu, po,czym wysuszono i odparowano do suchosci pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymano jako pozostalosc 53,5 g estru metylowego kwasu trans-3,3-dwumety- lo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowego (1S, 2S) 20 w postaci zóltej cieczy o temperaturze wrzenia 96°C przy 14 mm Hg; 2,4-dwunitrofenylohydrazon otrzymanego zwiazku mial temperature topnienia 172°C. i^j Widnio MRJ (deuterochloroform): sygnaly przy 25 79 i 82 Mhz odpowiadajace wodorom grup mety¬ lowych w pozycji 3; sygnal przy 147,8 Mhz odpo¬ wiadajacy wodorom w pozycjach 1 i 2 (dublet); sygnal przy 224 Mhz odpowiadajacy wodorom gru¬ py metylowej funkcyjnej grupy estrowej; sygnal 30 przy 573 Mhz odpowiadajacy wodorom funkcyjnej grupy aldehydowej (dublet). Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytworzenie laktonu pólketalu me¬ tylowego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- 35 propano-li-karboksylowego (1S, 2R) o wzorze 5 i konfiguracji cis (1S, 2R).Do 570 ml metanolu wprowadzono porcjami 16,9 g sodu, w atmosferze azotu, nastepnie, po cal¬ kowitym przereagowaniu sodu, dodano 57,2 g estru 40 metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2S) i ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu odparowano metanol pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i pozostalosc zakwaszono przez do- 45 danie 200 ml 4N kwasu solnego uprzednio oziebio¬ nego do temperatury 0°C. Oddzielona faze wodna wyekstrahowano eterem etylowym, ekstrakt etero¬ wy przemyto nasyconym, wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono i odparowano do sucho- 50 sci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 52,4 g pozostalosci oleistej zawierajacej lakton pólketalu metylowego kwasu cis- 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2R).Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze. 55 Stadium D. Wytworzenie pólacetalu wewnetrz¬ nego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- pano-1-karboksylowego o wzorze 1 i konfiguracji cis (JS, 2R). 52,4 g otrzymanej w stadium C pozostalosci ole- 60 istej, zawierajacej lakton kwasu cis 3,3-dwumety- lo-2-(metoksyhydroksymetylo)-cyklopropano-l -kar- boksylowego (1S, 2R) zadano 260 ml wody i 130 ml dioksanu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym ochlodzono i odparo- 65 wano do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.11 80150 12 Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie eteru i chlorku metylenu, roztwór wysuszono i zadano weglem aktywowanym, po czym przesaczono i przesacz odparowano do suchosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowano z eteru izopropylowego, otrzymujac 25 g pólaceta¬ lu wewnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2R) 0 temperaturze topnienia 116°C.Próbke otrzymanego zwiazku ponownie prze¬ krystalizowano z eteru izopropylowego i otrzyma¬ no zwiazek o temperaturze topnienia 116°C, (a) d = +103° (c = 0,9%, etanol).Analiza C7H10O3 (1142,15); Obliczono: C °/o 59,14 H °/o 7,09 Otrzymano: 59,3 7,3 Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Przyklad II. Wytworzenie pólacetalu we¬ wnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego (IR, 2S) o wzorze 1 i konfiguracji cis (IR, 2S).Stadium A. Wytworzenie dwumetyloketalu estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego o wzorze 3 i kon¬ figuracji trans (IR, 2R). W analogiczny sposób jak w stadium A przykladu 1, lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy 106 g estru metylowego kwasu d- -trans chryzantemowego (IR, 2R), otrzymano 116 g produktu oleistego, zawierajacego dwumetyloketal estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2- -formylocyklopropano-1-karboksylowego (IR, 2R).Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium B. Wytworzenie estru metylowego kwa¬ su trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego (IR, 2R) o wzorze 4 i konfigura¬ cji trans (IR, 2R). W analogiczny sposób jak w sta¬ dium B przykladu I, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy 116 g produktu oleistego, zawierajace¬ go dwumetyloketal estru metylowego kwa¬ su trans-3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego (IR, 2R), otrzymano 85 g estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-l^karboksylowego (IR, 2R).Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium C. Wytworzenie laktonu pólketalu me¬ tylowego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-1-karboksylowego (IR, 2S) o wzorze 5 i konfiguracji cis (IR, 2S). W analogiczny sposób jak w stadium C przykladu I, lecz stosujac jako zwiazek wyjsciowy 127 g estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-kar- boksylowego (IR, 2R), otrzymano 100 g produktu oleistego, zawierajacego lakton pólketalu metylo¬ wego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- - pano-1-karboksylowego (IR, 2S).Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Stadium D. Wytworzenie pólacetalu wewnetrzne¬ go kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropa- no-1-karboksylowego o wzorze 1 i konfiguracji cis (IR, 2S). W analogiczny sposób jak w stadium D przykladu I, lecz stosujac jako zwiazek wyjscio¬ wy 100 g produktu oleistego zawierajacego lak¬ ton pólketalu metylowego kwasu cis 3,3-dwumety- lo-2-forrriylocyklopropano-l-karboksylowego (IR, 2S), otrzymano 57,7 g pólacetalu wewnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l<- -karboksylowego (IR, 2S) o temperaturze topnie¬ nia 116°C. 5 Próbke otrzymanego produktu przekrystalizowa¬ no z eteru izopropylowego i otrzymano zwiazek o temperaturze topnienia 116°C; (a) ™ = 1020 (c = l,l°/o, etanol).Analiza C7H10O3 (142,15); 10 Obliczono: C °/o 59,14 H °/o 7,09 Otrzymano: 58,8 7,2 Zwiazek ten nie jest opisany w literaturze.Przyklad III. Wytworzenie pólacetalu we- 15 wnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego (1S, 2R) o wzorze 1 i konfiguracji cis (1S, 2R), wedlug schematu 2.Stadium' A. Wytworzenie kwasu trans 3,3-dwu- metylo-2 - formylocyklopropano - 1 - karboksylowego 20 (1S, 2S) o wzorze 9 i konfiguracji trans (1S, 2S).W 250 ml metanolu rozpuszczono 20 g kwasu 1- -trans chryzantemowego (1S, 2S), oziebiono do temperatury —80°C i przepuszczano strumien ozo- nizowanego tlenu az do ukazania sie blekitnego 25 zabarwienia, po czym mieszanine reakcyjna nasy¬ cano w ciagu 15 minut tlenem, a nastepnie prze¬ puszczano przez mieszanine azot w ciagu 45 minut.Do mieszaniny poreakcyjnej dodano powoli 10 ml siarczku dwumetylu i utrzymywano temperature 30 okolo —35°C w ciagu 30 minut, a nastepnie w tem¬ peraturze 0°C w ciagu 1 godziny i temperature otoczenia w ciagu 1, godziny.Rozpuszczalnik usunieto przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc 35 wprowadzono do roztworu 17 g chlorku trójmety- loaminoacetohydrazydu (reagent T) w 170 ml eta¬ nolu i 17 ml kwasu octowego i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po ochlo¬ dzeniu, mieszanine porekacyjna wlano do rozcien- 40 czonego roztworu wodnego weglanu sodu, nastep¬ nie wyekstrahowano eterem w celu oddzielenia czesci niealdehydowej.Warstwe wodna zakwaszono rozcienczonym kwa¬ sem solnym i wyekstrahowano eterem, po czym 45 oddzielona warstwe wodna ponownie wyekstraho¬ wano eterem, polaczone ekstrakty eterowe prze¬ myto woda, wysuszono i odparowano do suchosci.Pozostalosc przemacerowano z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 35—75°C i otrzymano 50 5,80 g kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-1-karboksylowego (1S, 2S).W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy kwas d-trans chryzantemowy (IR, 2R) lub kwas trans chryzantemowy racemiczny 55 wytworzono odpowiednio kwas trans 3,3-dwumety- lo-2-formylocyklopropano-lr-karboksylowy (IR, 2R) lub racemiczny.Kwasy trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- pano-1-karboksylowy (1S, 2S) i racemiczny nie sa 60 opisane w literaturze.Stadium B. Wytworzenie dwumetyloketalu kwa¬ su trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego o wzorze 10 i konfiguracji (1S, 2S). 65 w 100 ml metanolu rozpuszczono w atmosferze13 azotu 13,8 g kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-l'-karboksylowego (1S, 2S) i ogrze¬ wano w ciagu 22 godzin, zawracajac destylat do srodowiska reakcji poprzez kolumne wypelniona siliporitem (bezwodny glinokrzemian metali alka¬ licznego), po czym mieszanine poreakcyjna zate- zono do suchosci i otrzymano produkt krystalicz¬ ny nasycony oleistymi zanieczyszczeniami, które usunieto przez wyciskanie. Produkt krystaliczny przemyto eterem naftowym o temperaturze wrze¬ nia 65—75°C i wysuszono. Otrzymano 11,7 g dwu- metyloketalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2S) o tem¬ peraturze topnienia 65°C.Analiza C9H1604 (188,22); Obliczono: C °/o 57,43 H °/o 8,57 Otrzymano: 57,6 8,5 W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy kwas trans 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1-karboksylowy (IR, 2R) lub kwas trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano- -1-karboksylowy racemiczny, otrzymano odpo¬ wiednio dwumetyloketal kwasu trans 3,3-dwume- tylo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowego (IR, 2R) o temperaturze topnienia 65°C lub dwumety¬ loketal, kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego, racemicznego.Zwiazki powyzsze nie sa opisane w literaturze.Stadium C. Wytworzenie laktonu pólketalu me¬ tylowego kwasu cis-3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego (1S, 2R) o wzorze 11 i konfiguracji cis (1S, 2R). Do 175 ml benzenu wprowadzono w atmosferze azotu 5 g dwumety- loketalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego (]S, 2S) i 0,21 g kwasu paratoluenosulfonowego, po czym ogrzewa¬ no pod chlodnica zwrotna, prowadzac jednoczesnie ciagla destylacje i utrzymujac stala objetosc mie¬ szaniny reakcyjnej przez dodawanie w sposób cia¬ gly benzenu. Po uplywie 6 godzin mieszanine ochlodzono i oddestylowano benzen, nastepnie, po¬ zostalosc wlano do roztworu wodnego kwasnego weglanu sodu z lodem. Mieszanine wyekstrahowa¬ no eterem, po czym warstwe eterowa odparowa¬ no do suchosci. Otrzymano jako pozostalosc 1,9 g laktonu pólketalu metylowego kwasu cis 3,3-dwu- metylo - 2 - formylocyklopropano - 1-karboksylowego (1S, 2R) o temperaturze wrzenia 60°C, przy 0,3 mm Hg.Widmo w podczerwieni (chloroform) potwier¬ dzilo brak wolnej grupy hydroksylowej, a pasmo 1 764 cm-i wykazalo wystepowanie grupy karbo- nylowej y-laktonu.W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy dwumetyloketal kwasu trans 3,3- -dwumetylo-2-formylocyklopropano - li -karboksylo- wego (IR, 2R) lub racemicznego otrzymano od¬ powiednie laktony pólketali metylowych kwasów cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-kar- boksylowego (l^R, 2S) lub racemicznego.Stadium D. Wytworzenie pólacetalu wewnetrz¬ nego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- pano-1-karboksylowego o wzorze 1 i konfiguracji cis (1S, 2R). Do mieszaniny 25 ml wody i 12,5 ml dioksanu wprowadzono wyzej otrzymanego 1,9 g 14 laktonu pólketalu metylowego kwasu cis 3,3-dwu- metylo-2-formylocyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2R) i ogrzewano w temperaturze 60°C w cia¬ gu 1 godziny, po czym odparowano do suchosci pod 5 zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 0,55 g pól-- acetalu wewnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo- -2-formylocyklopropano-1-karboksylowego (ljS, 2R) 0 temperaturze topnienia 114°C. Próbka otrzyma¬ nego zwiazku po krystalizacji z eteru izopropylo- 10 wego miala temperature topnienia 116°C; (a) ° = = +103°, (c = !%, metanol.W analogiczny sposób, stosujac jako zwiazek wyjsciowy laktony pólketalu metylowych kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-kar- 15 boksylowego (IR, 2S) lub racemicznego, otrzyma¬ no pólacetal wewnetrzny kwasu cis 3,3-dwumety- lo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowego (IR, 2S) o temperaturze topnienia 116°G; (a) ™ = = —102°, (c = 1 + etanol) lub racemiczny. 20 Przyklad IV. Wytworzenie pólacetalu we¬ wnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2R) o wzorze 1 i konfiguracji cis (1S, 2R) wedlug schematu 2. 25 Stadium A. Wytworzenie dwumetyloketalu es¬ tru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1-karboksylowego o wzorze 7 i konfiguracji (1»S, 2S).Reakcja z ozonem. Przez oziebiony do tempe- 30 ratury —80°C roztwór 70 g estru metylowego kwa¬ su 1-trans chryzantemowego (1S, 2S) w 700 ml metanolu przepuszczano w ciagu 3,5 godzin stru¬ mien ozonu, po czym nadmiar ozonu usunieto przez przepuszczenie argonu, przy czym stale 35 utrzymywano temperautre —80°C. Redukcja ete¬ rem tiodwumetylowym. Do otrzymanego powyzej roztworu metanolowego dodano w temperaturze —40°C, stale mieszajac, 79 ml eteru tiodwumety- lowego i mieszanine powoli doprowadzono do tem- 40 peratury okolo 20°C, stale mieszajac i przepusz¬ czajac azot w ciagu kilku godzin.Z mieszaniny poreakcyjnej usunieto metanol przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, po czym pozostalosc rozpuszczono w chlorku me- 45 tylenu, przemyto roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu oraz woda, wysuszono i odparowa¬ no do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymano 75,9 g produktu oleistego, zawieraja¬ cego ester metylowy dwumetyloketalu kwasu 50 trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego (1S, 2S).W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwiaz¬ ki wyjsciowe estry metylowe kwasu trans chry¬ zantemowego (IR, 2R) lub racemicznego, otrzy- 55 mano odpowiednio estry metylowe dwumetyloka- tali kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklo- propano-1-karboksylowego (IR, 2R) lub racemicz¬ nego.Stadium B. Wytworzenie estru metylowego kwa- 60 su trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego o wzorze 8 i konfiguracji trans (1S, 2S). Rozpuszczono 75^9 g produktu oleistego, zawierajacego ester metylowy dwumetyloketalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropa- 65 no-l|-karboksylowego (1S, 2S) w 560 ml 30% roz-15 80150 16 tworu wodnego kwasu octowego, przez ogrzewa¬ nie w temperaturze 80°C w atmosferze azotu i ogrzewano mieszanine w tej samej temperaturze, stale przepuszczajac azot, w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu mieszanine poreakcyjna wyekstraho¬ wano eterem i ekstrakt eterowy przemyto wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu, nastep¬ nie wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono i odparowano pod zmniejszonym cisnie¬ niem.Otrzymano 53,5 g pozostalosci w postaci zóltej cieczy estru metylowego kwasu trans 3,3-dwume- tylo-2-formylocyklopropano-il-karboksylowego (1S, 2S) o temperaturze wrzenia 96°C przy 14 mmHg; 2,4-dwunitrofenylohydrazon otrzymanego estru mial temperature topnienia 172°C.Widmo MRJ (deuterochloroform): sygnaly przy 79 i 82 Mhz odpowiadajace wodorom grup mety¬ lowych w pozycji 3; sygnal przy 147,8 Mhz odpo¬ wiadajacy wodorom w pozycjach 1 i 2; (dublet), sygnal przy 224 Mhz odpowiadajacy wodorom grupy metylowej funkcyjnej grupy estrowej; syg¬ nal przy 573 Mhz odpowiadajacy wodorowi funk¬ cyjnej grupy aldehydowej (dublet).W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwiaz¬ ki wyjsciowe estry metylowe dwualkiloletali kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- pano-1-karboksylowego (IR, 2R) lub racemiczne- go, otrzymano odpowiednio ester metylowy kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-ll-kar- boksylowego (IR, 2R) lub racemicznego.Stadium C. Wytworzenie kwasu trans 3,3-dwu- metylo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowego o wzorze 9 i konfiguracji trans (1S, 2S). Do miesza¬ niny 100 ml metanolu, 11 ml 10 N roztworu wod¬ nego weglanu sodu i 20 ml wody wprowadzono w atmosferze obojetnej 15,6 g estru metylowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropa- no-1-karboksylowego (1 chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci¬ snieniem i pozostalosc rozcienczono woda^ nastep¬ nie wyekstrahowano eterem. Faze wodna zakwa¬ szono stezonym kwasem solnym i wydzielony kwas wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy prze¬ myto, wysuszono i odparowano do suchosci, otrzy¬ mujac 12 g kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowego (1S, 2S).W analogiczny sposób, lecz stosujac jako zwia¬ zek wyjsciowy estry metylowe kwasu 3,3-dwume- tylo-2-formylocyklopropano-l-karboksylowego (IR, 2R) lub racemicznego, otrzymano odpowiednio kwas trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano- -1-karboksylowy lub racemiczny.Otrzymane zwiazki byly identyczne ze zwiazka¬ mi otrzymanymi w stadium A z przykladu III.Dalszy proces syntezy pólacetalu wewnetrznego kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano- -1-karboksylowego (IB, 2R) prowadzono w sposób opisany w stadiach B, C i D z przykladu III. PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu cis 3,3-dwumetylo- -2-formylocyklopropano-l-karboksylowego wyste¬ pujacego w postaci wewnetrznego pólacetalu o wzorze 1, racemicznego lub optycznie czynnego o konfiguracji (1S, 2R) lub (IR, 2S) znamienny tym, ze na nizszy ester alkilowy kwasu trans 3,3-dwu- 5 metylo-2-/2'-metylo-l'propenylo/-cyklopropano-l- -karboksylowego, racemiczny lub optycznie czyn¬ ny, korzystnie o konfiguracji (1S, 2S), o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, dziala sie ozonem w obecnosci nizszego !0 alkanolu, po czym otrzymany zwiazek w reakcji utlenienia poddaje sie redukcji srodkiem reduku¬ jacym i otrzymany dwualkiloketal nizszego estru alkilowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-li-karboksylowego, racemiczny lub 15 optycznie czynny, o ogólnym wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie hydro¬ lizie czynnikiem kwasowym, nastepnie otrzymany nizszy ester alkilowy kwasu trans 3,3-dwumetylo- -2-formylocyklopropano-l-karboksylowego o ogól- 2o nym wzorze 4, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie dzialaniu reagenta zasadowego dla wytworzenia odpowiedniego laktonu kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-/alkiloksyhydroksymetylo/-cy- klopropano-1-karboksylowego o ogólnym wzorze 5, 25 w którym R" oznacza nizszy rodnik alkilowy, ko¬ rzystnie metylowy i otrzymany zwiazek poddaje sie dzialaniu srodowiska wodnego ewentualnie lekko kwasowego lub zasadowego dla wytworze¬ nia kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopro- 30 pano-1-karboksylowego w postaci pólacetalu we¬ wnetrznego o wzorze 1, racemicznego lub optycz¬ nie czynnego o konfiguracji (1S, 2R) lub (IR, 2S), w zaleznosci od tego, czy wyjsciowy zwiazek o wzorze 2 jest racemiczny lub optycznie czynny o 33 konfiguracji (1S, 2S) lub (IR, 2R).

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje z ozonem prowadzi sie w temperaturze okolo —80°C.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 40 jako alkanol w procesie ozioniolizy stosuje sie me¬ tanol.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie nizszy siar¬ czek dwualkilowy, taki jak siarczek dwumetylo- 45 wy.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik kwasowy w procesie hydrolizy dwu- alkiloketalu nizszego estru alkilowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- 50 -karboksylowego, racemicznego lub optycznie czyn¬ nego, stosuje sie kwas octowy.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reagent zasadowy stosuje sie mieszanke al¬ koholanu metalu alkalicznego z odpowiednim al- 55 koholem, korzystnie mieszanine metylanu sodu z metanolem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nizszy ester alkilowy kwasu trans 3,3-dwumetylo- -2-formylocyklopropano-l-karboksylowego o ogól- 60 nym wzorze 4, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie dzialaniu mieszaniny metalu alkalicznego z metanolem, korzystnie metylanu so¬ du z metanolem i otrzymany lakton kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-/alkiloksyhydroksymetylo/- 65 -cyklopropano-1-karboksylowego o ogólnym wzo-80150 17 18 rze 5, w którym R" oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy, poddaje sie dzialaniu srodowiska wodnego, ewentualnie lekko kwasowego lub zasadowego, po czym wydziela kwas cis 3,3-dwumetylo-2-formy- locyklopropano-1-karboksylowy, w postaci pólace- talu wewnetrznego o wzorze 1, racemicznego lub optycznie czynnego o konfiguracji (l^S, 2R) lub (IR, 2S), w zaleznosci od konfiguracji zwiazku wyjsciowego.

8. Odmiana sposobu wedlug zastrz. 1, znamien¬ na tym, ze kwas trans 3,3-dwumetylo-2-/2'-mety- lo-l'-propenylo/-cyklopropano-l-karboksylowy, ra- cemiczny lub optycznie czynny, czyli kwas trans chryzantemowy, lub nizszy ester alkilowy tego kwasu o wzorze 6, w którym R' oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie reakcji z ozonem w obecnosci nizszego alkanolu i otrzymany produkt reakcji rozklada sie w wa¬ runkach redukujacych przez dzialanie srodkiem redukujacym, nastepnie otrzymany dwualkiloketal, racemiczny lub optycznie czynny o wzorze 7, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a pod¬ stawnikiem alkilowym jest nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie hydrolizie czynnikiem kwasowym do wytworzenia odpowiedniej pochodnej formylowej w pozycji 2, o wzorze 8, która w przypadku, gdy R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie zmydleniu, w atmosferze obojetnej, czynnikiem za¬ sadowym, po czym otrzymana racemiczna lub optycznie czynna pochodna formyIowa w pozycji 2 o wzorze 9 poddaje sie reakcji z nizszym alka- nolem i otrzymany dwualkiloketal kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l-karboksy- lowego o wzorze 10, w którym podstawnik alki¬ lowy ma wyzej podane znaczenie, o takiej samej konfiguracji w pozycjach 1 i 2 jak odpowiedni zwiazek wyjsciowy poddaje sie reakcji - z czynni¬ kiem kwasowym dla wytworzenia laktonu pólalki- loketalu kwasu cis 3,3-dwumctylo-2-formylocyklo- propano-1-karboksylowego, racemicznego lub opty¬ cznie czynnego o wzorze 11, w którym podstawnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, nastepnie otrzymany zwiazek poddaje sie hydrolizie w sro¬ dowisku wodnym, ewentualnie lekko zakwaszo¬ nym lub zasadowym i wytworzony pólacetal we¬ wnetrzny kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego o wzorze 1, racemi¬ czny lub optycznie czynny, wyodrebnia sie w zna¬ ny sposób.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje z ozonem prowadzi sie w temperaturze okolo —80°C.

10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze reakcje ozonolizy . prowadzi sie w obecnosci meta¬ nolu.

11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako czynnik redukujacy stosuje sie nizszy siar¬ czek dwualkilowy, korzystnie siarczek dwumety- lowy.

12. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w procesie hydrolizy dwualkiloketalu kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowego, racemicznego lub optycznie czyn¬ nego, lub jego estru nizszego alkilowego, stosuje sie kwas octowy.

13. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w procesie zmydlenia nizszego estru alkilowego kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropa- no-1-karboksylowego, stosuje sie wodorotlenek me¬ talu alkalicznego.

14. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jak nizszy alkanol do kondensacji z kwasem trans 3,3-dwumetylo-2-formylocyklopropano-l- -karboksylowm, stosuje~ sie metanol lub etanol.

15. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako czynnik kwasowy, którym dziala sie na dwu¬ alkiloketal kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-formylo- cyklopropano-1-karboksylowego, stosuje sie kwas paratoluenosulfonowy lub kwas benzenosulfono- wy.

16. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze dwualkiloketal kwasu trans 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1-karboksylowego, racemiczne¬ go lub optycznie czynnego, o wzorze 10, w którym podstawnikiem jest rodnik alkilowy, poddaje sie dzialaniu czynnika kwasowego do wytworzenia lak¬ tonu pólalkiloketalu kwasu cis 3,3-dwumetylo-2-for- mylocyklopropano-1-karboksylowego, racemiczne¬ go lub optycznie czynnego, o wzorze H, w którym podstawnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek poddaje sie clzialanhi srodowiska wodnego, ewentualnie lekko kwaso¬ wego lub zasadowego i wydziela pólacetal we¬ wnetrzny kwasu cis-3,3-dwumetylo-2-formylocy- klopropano-1-karboksylowego, racemiczny lub optycznie czynny. 10 15 20 25 30 35 4080150 £0R u C u.e X\ trans CH O alkil O alkil WZÓR 2 WZÓR 3 H OH WZÓR A SCHEMAT 1 N,C hLC trans XC=C~CH3 i i HCH3 WZÓR 6 HX CO„R trrms WZÓR 7 Oalkil i Oalkil H3C caH trens ^C=0 I H WZÓR 9 l-kC HX C02R NH H WZOP fi SCHEMAT 2 DN-7 — Zam. 924/75 Cena 10 zl PL PL