DE1916022A1

DE1916022A1 - Diaminosaeureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1916022A1
Application number: DE19691916022
Authority: DE
Inventors: Denning Jun George S
Original assignee: Norwich Pharmacal Co
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1968-03-29
Filing date: 1969-03-28
Publication date: 1969-10-09
Also published as: DE1916022C3; BE729297A; FR2005080A1; IL31323A; US3574747A; ES365229A1; GB1185619A; SE370231B; NL6904391A; CH516520A; DE1916022B2; IL31323A0

Description

Beschreibung zu der Patentanmeldung

THE NORWICH PHARMACAL COMPANY 17 Eaton Avenue, Norwich, New York 13815, U.S.A.

betreffend

Diaminosäureamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf Amide von Diaminosäuren, wie Lysin, Ornithin und Diaminobuttersäure der allgemeinen Formel:

NH,

H₂NCHCNHR . 2HCl

worin R eine höhere Alkylgruppe mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet und η = 2 bis 4- ist,sowie die Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind antibakterielle Mittel. Sie haben ein breites antibakterielles Spektrum, das gramnegative und grampositive Bakterien umfaßt. Aus der Tabelle,

9Q9841/17S3

- 2 - TA-35 617

in welcher η in d er ersten Spalte die Konzentration der betreffenden Verbindung in Mikrogramm je Milliliter, die aus-' reicht, um das Bakterienwachstum zu verhindern, bedeutet, ist ihre antibakterielle Wirksamkeit zu ersehen:

Γ	η	R	E.	S."	P.	S..	S.	A.	Sh.	C.
I	4	C₁₆H₃₃	coil	typhosa	aerugi-	aureus	fecalis	aerogenes	flexnerl	liquife-
4	^C12^H25	6.25	6,25	nosa	1,5.	I;⁵	25	6,25	ciens
4	C15H31	25	12,5	25	125	6,25	50	25	-3,1
4	, CX4H29	6,25	3/1	50	3,1	1/5	12,5	6,25	12,5
4	C18H37	³Z¹	3,1	12_;5	3,1	6,25	6,25	6,25	0,75
3	^C15^H31	25	25	25	1/5	IfS	7 50 -	>50	0,75,
3	C14H29	3,1	12,5	7-50	3,1	3/1	25	6,25	0,75
3	C16H33	6,25	6,25	-	3,1	3,1	25	6.25	0,75
2	^C16^H33	6,25	12,5	-	1\|5	1»5	7 50	12,5	0,75
2	C15H₃₁	50	7 50	-	6,25	. 6,25	7 50	7 50	Oa 75
		6,25	25 V	>50	3,1	6,25	7 50	25	Φ
		25				1,5

Dank ihrer antibakteriellen Eigenschaften und ihrer relativ geringen Toxizität sind diese Verbindungen besonders dazu geeignet, in den verschiedensten Formen, z.B. als Salben, Puder, Sprays, Lösungen, Pasten, Gelees u.dgl., verarbeitet zu werden, wobei man dem Fachmann bekannte,leicht verfügbare Hilfssubstanzen und Arzneimittelträger verwendet, um für örtliche Anwendung geeignete Mittel zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen herzustellen. Die Konzentration der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in diesen Mitteln läßt einen weiten Spielraum offen. Konzentrationen, welche die notwendige antibakterielle Wirkung ausüben, liegen zwischen 0,1 und 1,0 Gew.-^.

Die zur Herstellung der erfindunssgemäßen Verbindungen geeigneten Methoden lassen sich am einfachsten und übersichtlichsten durch folgendes Schema darstellen:

909841/175

^CH₂OCONHcHCO₂H · 1) IBuOCOC l-frTEA

2) RNH₂

PBr₃

Et₂O

NHCO₂CH₂?

la η/

RNH,

(CH₂)η H₂NCHCONHR

1A-35 617

NHC0₂CH₂<|>

tCHjOCONHCHCONHR

mi ν

Pd/C

9 ,

f^H2

H₂NCHCONHR^hCI .

^C=O

■ο .

Im obigen Reaktionsschema haben die Symbole R und n die obige Bedeutung.

Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele, die keinen einschränkenden Sinn besitzen, näher erläutert:

Beispiel 1

L-Lysinhexadecylamiä-Dihydrochlorid

In einem mit Trockenrohr ausgerüsteten 100 ml-Kolben wurde ein 100 $iger Überschuß von Hexadecylamin (7,44 g, 0,0308 Mol) in Tetrahydrofuran gelöst und die trübe Lösung magnetisch gerührt. Das N-Carboxyanhydrid von N -Benzyloxycarbonyl-L-lysin (4,72 g, 0,0154 Mol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und während des Rührens zu obiger Lösung zugegeben. (Ein Teil des Carboxyanhydrids bildete bei Zugabe von Tetrahydrofuran ein unlösliches Harz, das in dem Reaktionsgemisch nicht enthalten war.)

909841/1753

- 4 - 1A-35 617

Unter leichtem Schäumen aufgrund der Kohlendioxydentwiqklung bildete sich ein weißer Niederschlag. Nun wurde der Kolben mit einem Kühler ausgerüstet und die Suspension gerührt und unter Rückfluß gehalten. Nach 1 h wurden 0,63 g heißes unlösliches Tetrahydrofuran (Fp. 160-170°, Gel) abfiltriert. Nach Kühlen des Filtrates schieden sich 4,16 g eines wachsartigen weißen Feststoffes ab, die abfiltriert wurden. Die Substanz wurde mit Hexan verrieben, um das überschüssige Amin zu entfernen, filtriert, getrocknet und analysiert (Fp. 94-97°C).

Analyse:	C₃₀H₅₃N₃O₃	71	C	H	N
	berechnet:	71	,52	10,60	8,34
	gefunden :	,47	10,85	11, 8,23

Durch Eindampfen des Tetrahydroduranfiltrates und Verreiben des Rückstands mit Hexan wurde die Gesamtausbeute an N⁶-Bei
gert.

N -Benzyloxycarbonyl-L-lysinhexadecylamid auf 89,3 $> gestei-

3,53 g (0,007 Mol) des wie oben hergestellten N -Benzyloxycarbonyl-L-lysinhexadecylamids wurden als Suspension in Methanol in einen mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüsteten 100 ml-t-Kolben eingebracht und dazu 1,29 ml (o,o154 Mol, 10 #iger Überschuß) konzentrierte Salzsäure zugefügt, wobei sich der Hauptanteil des Amides löste. Nun wurde ein 5 #iger Palladium-Kohlekatalysator (1 g; 50 Gew.-# Wasser) zugefügt und die Suspension magnetisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei man Wasserstoffgas langsam hindurchstreichen ließ. Nach 45 min wurde Kohlendioxyd abgegeben. Nach 6 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einem

90984 1/1753

- 5 - 1A-35 617

Sirup eingeengt. Dieser wurde mit Aceton verrieben, wobei sich ein körniger-weißer Feststoff abschied, der abfiltriert, gewaschen, getrocknet und analysiert wurde (2,81 g, Fp. 1O9°C, Gel). Die Ausbeute an L-Lysinhexadecylamid-Dihydrochirid betrug 90,6 #.

Analyse:	'C H. N 0.2H01	59	0	11	H-	9	N
	berechnet:	59	,70	11	,16	9	,49
	gefunden :		,60		,29		,20
Beispiel	2

L-Lysindodecylamid-Dihydrochlorid-Hemihydrät

In einem mit Trockenrohr ausgerüsteten 100 ml-Kolben wurde ein 100 #iger Überschuß von Dodecylamin (3,21 g, 0,01730

in Tetrahydrofuran gelöst und die trübe Lösung magnetisch gerührt. Das N-Carboxyanhydrid von N -Benzyloxycarbonyl-L-lysin (2,65 g, 0,00865 Mol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und zu der gerührten Losung hinzugefügt. (Ein Teil des N-Carboxyanhydrids bildete bei Zugabe von Tetrahydrofuran ein unlösliches Harz, das nicht in das Reaktionsgemisch aufgenommen wurde.)

Unter einigem Schäumen aufgrund der Kohlendioxydentwicklung bildete sich ein weißer Niederschlag. Nun wurde der Kolben mit einem Rückflußkühler ausgerüstet und die Suspension unter Rückfluß gehalten, wobei weitergerührt wurde. Nach 2 h wurde etwas in heißem Tetrahydrofuran unlösliches Material ab-.filtriert (0,62 "jgj Fp\. Ί60-180°)

0 9 8 4 1/17 5

. - 6 - 1A-35 617

Nach Kühlen des Filtrates schieden sich nadelartige Kristalle ab,- die abfiltriert wurden (0,08 g; Fp. 57-62°). Beide Ausscheidungen wurden als Verunreinigungen verworfen.

Das Filtrat. wurde eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrieben, wobei man einen Feststoff erhielt (1,82 g; Fp.

bis 91°).	^C26^H45^N3°3	69	C	10	H	-	9	N
Analyse:	berechnet;	69	,75	10	,13	9	,38
	gefunden :		,44		,10		,26

Bin weiteres Aufarbeiten des Filtrates erhöhte die Gesamtausbeute an N -Benzyloxycarbonyl-L-lysindodecylamid auf 71,3'*.

3,13 g des wie oben erhaltenen N -Benzyloxycarbonyl-ilysindodecylamids (0,007 Mol) wurden in Methanol suspendiert und in einen 100 ml-Kolben mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß eingebracht. Dann wurde ein 10 $iger Überschuß an konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,29 ml, 0,0154 Mol) zugegeben, wobei sich ein Teil des Amide löste. Nach Zugabe eines 5 #igen Palladium-Katalysators auf Kohle (1g; 50 Gew.-^ Wasser) wurde die Suspension magnetisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei langsam Wasserstoff hindurchgeblasen wurde. Nach 45 min wurde Kohlendioxyd abgegeben. Nach 4 1/2 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einem Sirup eingedickt. Zugabe von Äther ergab ein weißes Öl, das wieder eingedampft und mit Aceton verrieben wurde. Nach dem Verreiben wurde das Aceton abgegossen und der gummiartige weiße Rückstand im Kolben getrocknet. Das resultierende, sehr hygroskopische

- 7 909841/1753

- 7 - 1A-35 617

Pulver wurde herausgekratzt und analysiert (1,29 g; Fp. 70 bis 75°» Gel). Die Ausbeute an L-Lysindodecylamid-Dihydrochlorid-Hemihydrat betrug 88,2 #.

Analyse: C, 3H₃^N₅0.2HCl. 1/2 H₂O C HN

berechnet: 54,67 10,70 10,62 gefunden : 54,68 10,49 10,61

Beispiel 3
L-Lysinpentadecylamid-Dihydrochlorid

A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-lysinpentadecylamid

In ehern mit Rührer, Stopfen und Trockenrohr ausgerüste-

2 6 ten Dreihalskolben von 250 ml wurde N -, Ν" -di-Benzyloxycarbonyl-I-lysin (10,36 g, 0,025 Mol) in.20 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und Triäthylamin (3,24 ml, 0,025 Mol) zugefügt. Die entstandene Lösung wurde dann stark gerührt und in einem Aceton-Eisbad auf -5 bis -10 gekühlt. Bei Zugabe von Isobutylchlorformiat (3,24 ml, 0,025 Mol) fiel sofort Triäthylaminhydrochlorid aus. Das Gemisch wurde 40 min bei -5 gerührt.

In einem getrennten Gefäß wurde ein 20 $iger Überschuß an Pentadecylamin (6,82 g, 0,03 Mol) teilweise in Tetrahydro-, furan gelöst und die Lösung zu dem Mischanhydrid zugegeben. Das resultierende dicke Gemisch wurde mit weiterem Tetrahydrofuran verdünnt und 2 1/2 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt .

90984 1 / 1 753

- 8 - 1A-35 617

Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert,und zu dem Filtrat wurden 25 ml Wasser zugefügt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das in Wasser unlösliche Material abfil-•triert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurde noch mit Hexan verrieben'und dann aus heißem Äthanol umkristallisiert; man erhielt einen wachsartigen weißen Peststoff (14,34 g; Fp. 110-114°). Ausbeute 91,9 ^. '

Analyse:	C₅₇H₅₇N₅O₅	C	9	H .	6	N
	berechnet:	71,23	9	,20	6	,73
	gefunden :	71,23	,12	,81

B. Herstellung von L-Lysinpentadecylamid-Dihydrochlorid In einem mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß

¹ ο β

ausgerüsteten 500 ml_Kolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-lysinpentadecylamid (14,32 g, 0,023 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde konzentrierte Salzsäure (4,22 Wl₉ 0,0506 Mol) in 10 $igem Überschuß und ein 5 $iger Palladium-Kohle-Katalysator (5 g; 50 Gew.-$ Wasser) hinzugefügt. Die Suspension wurde magnetisch gerührt und langsam Wasserstoff durchgeblasen. Nach 1 1/2 h wurde Kohlendioxyd abgegeben. Nach

2 1/2 h bildete das Ausgangsmaterial immer noch einen wachsartigen Kuchen, weshalb das Gemisch auf dem Wasserbad auf 45-50 erwärmt wurde. Nach 10 h wurde immer noch Kohlendioxyd entwickelt. Der Katalysator wurde nach 11 1/2 h abfiltriert und das Filtrat zu einem klebrigen Rückstand eingedickt. Dieser Rückstand wurde im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet bis sich ein Feststoff bildete, der herausgeschabt und pulverisiert wurde (9,4 gj Fp. 65°, Gel). Ausbeute 95 $>.

909841/1753

1A-35 617

	■berechnet:	4	58	,85	11	,05	9	,80
	gefunden :		58	,81	10	,57	9	,97

Beispiel

L-Lysintetradecylamid-Mhydrochlorid

2 fi
A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-lysintetradecylamid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgertiste-

Q f.

ten 250 ml-Dreihalskolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-lysin (7,46 g, 0,018 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung auf 0° gekühlt und Triethylamin (2,50 ml, 0,018 Mol) zugefügt. Dann wurde die Lösung kräftig gerührt und in einem Aceton-EisToad auf -5 bis -10° gekühlt. Durch Zugabe von Isobutylchloroformiat (2,33 ml, 0,018 Mol) wurde erreicht, daß sich unmittelbar Triäthylaminhydrochlorid ausschied. Das Gemisch wurde 20 min "bei -5° gerührt.

In einem getrennten Gefäß wurde ein 20 #iger Überschuß an Tetradecylamin· (4,70 g, 0,022 Mol) teilweise in Tetrahydrofuran gelöst und zu dem gemischten Anhydrid hinzugegeben. Das resultierende dicke Gemisch wurde mit weiterem Tetrahydrofuran verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

Der unlösliche Anteil wurde abfiltriert und 25 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das in Wasser unlösliche Material abfiltriert, getrocknet und dann mit Hexan verrieben; es wurde eine zur Analyse geeignete Probe von 10,84 g (3?p. 100-115°) erhalten. Die Ausbeute betrug 98,7 #.

- 10 -

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- - 10 - 1A-35 617

Analyse:	C₃₆H₅₅N₃O₅	70	C	9	H	6	N
	berechnet:	70	,90	9	,09	6	,89
	gefunden :	,92	,28	,70

B. Herstellung von L-Lysintetradecylamid-Dihydrochlorid In einem 500 ml—Kolben mit Kühler, Blasenrohr und Kohlen-

p C.

dioxydauslaß wurde N--, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-lysintetradecylamid (10,66 g, 0,017 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 #iger Überschuß an konzentrierter Salzsäure (3,12 ml, 0,0374 Mol) und 5 # Palladium-Katalyaator auf Kohle (5 g; 50 Gew.-^ Wasser) zugegeben. Die Suspension wurde magnetisch gerührt, im Wasserbad auf 45-50° erwärmt und langsam Wasserstoff durchgeblasen. Nach 1/2 h setzte die Kohlendioxydentwicklung ein, die nach 7 h aufgehört hatte. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Piltrat zu einer Flüssigkeit eingeengt. Dann wurde Aceton zugegeben und die lösung im Kühlschrank gekühlt, bis sich ein Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert, getrocknet und analysiert. Es wurden 6,07 g eines Gels vom Pp. 70° erhalten. Die Ausbeute betrug 86 ?o.

Analyse:	C₂₀H₄₃N₃O.	5	2HCl	57	C	10	H	10	N
	berechnet	:	58	,95	11	,94	9	,13
	gefunden	:		,13		,02		,78
Beispiel

L-Iysinoctadecylamid-Dihydrochlorid

In einem mit Kühler und Trockenrohr ausgerüsteten 250ml-Kolben wurde ein 100 $iger Überschuß an Octadecylamin (16,17 g, 0,06 Mol) in warmem Tetrahydrofuran gelöst und die trübe Lösung

- 11 -

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- 11 - 1A-35 617

magnetisch gerührt. Das N-Carboxyanhydrid von N -Benzyloxycarbonyl-L-lysin (9,19 g, 0,03 Mol) wurde in Tetrahydrofuran gelöst und der obigen lösung unter Rühren zugefügt. Es bildete sich sofort ein weißer Schaum. Das Gemisch wurde unter Rühren noch 1 1/2 h unter Rückfluß gehalten, worauf das heiße unlösliche Material(1,06 g) abfiltriert wurde. Beim Kühlen des FiI-trats bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert wurde (12,19 g). Der Niederschlag wurde aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, um die in der Wärme und in der Kälte unlöslichen Verunreinigungen zu entfernen,und das Filtrat wurde zu einem Rückstand eingedampft, der mit Hexan verrieben, filtriert, getrocknet und analysiert wurde; Gewichts 8,49 g; Fp. 96-99 ·

Analyse; C₅₂H₅₇N₅O₅ C H

berechnet:	72	,27	10	,80	7	,90
gefunden :	72	,24	10	,99	7	,86

Aus dem ursprünglichen Filtrat (von den 12,19 g) wurde durch Eindampfen und Behandeln des Rückstandes mit Tetrahydro furan und Hexan - wie oben - noch ein zusätzliches Produkt erhalten. Die Gesamtausbeute an N
octadecylamid betrug damit 68,8

halten. Die Gesamtausbeute an N -Benzyloxycarbonyl-L-lysin-

In einem mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüsteten 125 ml-Kolben wurde N -Benzyloxycarbonyl-L-lysinoctadecylamid (3,72 g; 0,007 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 $iger Überschuß an konzentrierter Salzsäure (1,29 ml, 0,0154 Mol) zugefügt, wobei der Hauptanteil an Amid sich auflöste. Dann wurde der 5 $ige Palladium-Kohle-Katalysator (1 g; 50 Gew.-$ Wasser) zugegeben und die Suspension magnetisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei langsam Wasserstoff durchge-

- 12 909841/1753

- 12 - 1A-35 617

blasen wurde. Nach 1/2 h begann die Abgabe von Kohlendioxyd. Hach 5 1/2 krwurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zu einem milchigen Sirup eingedampft. Dieser wurde mit Aceton verrieben, wobei sich ein Feststoff abschied, der abfiltriert, gespült, getrocknet und analysiert wurde; Gewicht» 3,21 gj Fp. 60-68°, Gel. Die Ausbeute an L-Lysinoctadecylamid-dihydrochlorid betrug 97,6 $.

Analyse» C₂^H N₃O.2HCl C H N

berechnet» 61,25 11,35 8,92

gefunden » 59,31 11,19 9,08

Beispiel 6

L-Ornithinpentadecylamid-Dihydrochloridhemihydrat

2 5
A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-ornithinpentadecylamid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgerüste-

2 5 ten 250 ml-Dreihalskolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-ornithin (71,21 g, 0,018 Mol) in 35 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und Triäthylamin (2,5 ml, 0,018 Mol) zugefüet. Die Lösung wurde dann kraftiff gerührt und in einem Aceton-Eisbad auf -5 bis -10° gekühlt. Dann wurde das ' Isobutylchlorisformiat (2,33 ml, 0,018 Mol) zugegeben, so daß das Triäthylaminhydrochlorid sofort ausfiel. Das Gemisch wurde noch 20 min bei -5° weitergerührt.

In einem getrennten Gefäß wurde ein 20 #iger Überschuß an Pentadecylamin (5,0 g, 0,022 Mol) teilweise in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu dem vermischten Anhydrid zugegeben. Das resultierende dickflüssige Gemisch wurde mit weiterem Tetrahydrofuran verdünnt und 3 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

,,- 13 909841/1753

J

- 13 - 1A-35 617

Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert, mit Wasser verrieben, um das Triäthylaminhydroohlorid zu lösen, getrocknet und analysiert; Gewicht 4,86 g; Pp. 130-136°».

Analyse: C₃₆H₅₅N₃O₅

H N

berechnet» 70,90 9»09 6,89 gefunden 1 71,09 9,27 6,99

Zu dem ursprünglichen Piltrat wurden 25 ml Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran abgedampft. Das in Wasser unlösliche Material wurde abfiltriert, getrocknet und dann mit Hexan verrieben, so daß man einen zweiten Anteil von 6,24 g (Pp. 127-134°) erhielt, dessen Zusammensetzung mit der obigen Analyse übereinstimmt. Die Gesamtausbeute betrug damit 100 #.

B. Herstellung von I-Ornithihpentadecylamid-Dihydrochloridhemihydrat

In einem mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß

2 ausgerüsteten 500 ml_Kolben wurde das nach A hergestellte N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-ornithinpentadecylamid (10,92 g, 0,018 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 #iger Überschuß an konzentrierter Salzsäure (3,30 ml, 0,0396 Mol) und 5 %iger Palladium-Kohle-Katalysator (5g; 50 Gew.-# Wasser) zugefügt. Die Suspension wurde magnetisch gerührt, im Wasserbad auf 45-50° erwärmt und langsam Wasserstoff durchgeblasen. Die Kohlendioxydentwicklung begann nach etwa 1 h und hatte nach 9 h aufgehört. Nach 10 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat zu einem festen Rückstand eingedampft, der mit Aceton verrieben, filtriert, getrocknet und analysiert wurde. Man erhielt 6,10 g; Pp. 75-85°, Gel. Die Ausbeute betrug 80,1 #.

- 14 90984 1/1753

- 14 - 1A-35 617

Analyse: C₂₀H₄₃N₃O^HCl. 1/2 H₂O C HN

berechnet: 56,721 10,948 9,922

gefunden : * 56,56 10,90 9,84

Beispiel 7

L-Ornithintetradecylamid-Dihydrochloridtetartohydrat

ρ «5
A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-ornithintetradecylamid

" In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausge-

2 5 rüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-I-ornithin (10,01 g, 0,025 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und Triäthylamin (3,47 ml, 0,025 Mol) zugefügt, worauf sie kräftig gerührt und in einem Aceton-Eisbad auf -5 bis -10° gekühlt wurde. Bei Zugabe von Isobutylchlortaformiat (3,24 ml, 0,025 Mol) fiel unmittelbar Triäthylaminhydrochlorid aus. Das Gemisch wurde noch 25 min bei -5° weitergerührt.

In einem getrennten Gefäß wurde ein 20 #iger Überschuß an Tetradecylamin .(6,40 g, 0,03 Mol) teilweise in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu dem vermischten Anhydrid zugegeben. Das resultierende dicke Gemisch wurde durch weiteren Zusatz von Tetrahydrofuran verdünnt und 2 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

Nach Abfiltrieren der unlöslichen Anteile wurden 25 ml Wasser zu dem Filtrat zugeben. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das in Wasser unlösliche Material abfiltriert, mit Wasser gespült und getrocknet. Nach Verreiben mit Hexan, Abfiltrieren und Trocknen erhielt 10,53 g der obigen Verbindung vom fp. 130-134°.

- 15 909841/1753

- 15 - 1A-35 617

Analyses	35-53 3 5	70	C	8	H	. 7	N
	berechnet:	70	,55	9	,96	6	,05
■	gefunden t	,61	,00	,98

Die ursprünglich in Tetrahydrofuran unlöslichen Anteile wurden mit Wasser verrieben, um das Triathylarainhydrochlorid zu lösen, filtriert und getrocknet. Man erhielt 3,70 g vom Pp. 131-135°, die dem Hauptanteil zugefügt wurden. Die Gesamtausbeute war damit 95,5 #.

B. Herstellung von L-Ornithintetradecylamid-Dihydrochloridtetartohydrat

In einem mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüsteten 500 ml-Kolben wurde ö -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-ornithintetradecylamid (14,00 g, 0,023 Mol) in Methanol suspendiert. Ein 10 #iger Überschuß von konzentrierter Salzsäure (4,22 ml, 0,0506 Mol) und 5 #iger Palladium-Kohle-Katalysator (5 g; 50 Gew.-# Wasser) wurden zugefügt. Die Suspension wurde magnetisch gerührt, im Wasserbad auf 45-50° erwärmt und langsam Y/asserstoff dujchgeblasen. Die Kohlendioxydentwicklung begann nach 1/2 h und war nach 7 1/2 h abgeschlossen. Nach 10 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat zu einem gummiartigen Rückstand abgedampft. Verreiben mit Ähter ergab einen hygroskopischen Pests
Gel. Die Ausbeute betrug 97

einen hygroskopischen Feststoff; Gewicht 9,08 g; Pp. 64-67°,

Analyse; C₁₉H₄₁N₃O^HCl. 1/4 H₂O CHN

berechnet« 56,35 10,82 10,37 gefunden ι 56,50 10,65 10,16

Beispiel 8

L-Ornithinhexadecylamid-Dihydrochlorid

- 16 -

909841/1753

- 16 - 1A-35 617

A. Herstellung von N -rBenzyloxycarbonyl-L-lysinhexadecylamid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgerüsteten 500 ml-Dreih;ifalskolben wurde ein 200 #iger Überschuß an Hexadecylamin (14,49 g, 0,06 Mol) in 50 ml Tetrahydrofuran

gelbst und die trübe Lösung gerührt. Das rohe N -Carboxyan-•hydrid des N -Benzyloxycarbonyl-L-ornithing(5,85 g, 0,02 Mol) wurde in -50 ml Tetrahydrofuran gelöst und der obigen Lösung zugefügt. Es bildete sich ein Niederschlag unter leichtem Schäumen aufgrund von Kohlendioxydentwicklung. Dann wurden noch 100 ml Tetrahydrofuran zugefügt und das Gemisch über Nacht gerührt.

Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und das FiI-trat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, abfiltriert und getrocknet. Er wurde aus 35 ml heißem Äthanol umkristallisiert, auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und getrocknet. Beim nochmaligen Umkristallisieren aus 25 ml Äthanol erhielt man den Stoff in Analysenreinheit; Gewicht 3,82 g; Fp. 98,5-99,5°. Die Ausbeute betrug 39,0 #.

Analyse: Cgg^-iN^O,

HN

berechnet: 71,12 10,49 8,58 gefunden : 71,06 10,49 8,63

B. Herstellung von L-Ornithinhexadecylamid-Dihydrochlorid

In einem mit Kühler, Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüsteten 125 ml-Kolben wurde N -Benzyloxycarbonyl-L-lysinhexadecylamid (3,59 g, 0,007 Mol) in Methanol suspendiert. Ein 10 folger Überschuß von konzentrierter Salzsäure (1,28 ml, 0,0154 Mol) wurde zugefügt, so daß das Amid teilweise in Lösung ging. Dann wurde der 5 #ige Palladium-Kohle-

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- 17 - 1A-35 617

Katalysator (1 g; 50 Gew.-# Wasser) zugegeben.und die Suspension magnetisch bei Raumtemperatur gerührt, wobei langsam Wasserstoff durchgeleitet wurde. Die Kohlendioxydentwicklung begann nach 45 min und war nach 3 1/2 h beendet. Nach 6 h wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, filtriert und getrocknet und ergab 2,93 g eines Gels vom Pp. 88-92°. Die Ausbeute betrug 97,7 #.

Analyse; C₀₁H,,_KN,0.2HCl CHN

	C I	9	berechnet:	58	,86	11,	05	9	,80
		gefunden t	58	,43	10,	96	9	,99
Beispiel

L-2,4-Diamino-N-hexadecylbutyramid-Dihydrochlorid

2 3
A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4—diamino-N-h exad e cyIbutyramid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgerüste-

2 4 ten 250 ml-Dreihalskolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4-diaminobuttersäure (11,59 g, 0,03 Mol), in Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt und Triäthylamin (4,16 ml, 0,03 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde dann kräftis; gerührt und im Aceton-Eisbad auf -5° gekühlt. Dann wurde das Isobutylchlor\sjformiat (3,90 ml, 0,03 Mol) zugegeben, worauf das Triäthylaminhydrochlorid ausfiel. Das Gemisch wurde 1/2 h bei -5° gerührt, dann wurde ein 20 $iger Überschuß an Hexadecylamin (8,69 g, 0,036 Mol), das teilweise in Tetrahydrofuran gelöst war, zu dem vermischten Anhydrid zugegeben und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

- 18 -

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- 18 - 1A-35 617

Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und 25 ml Wasser zu dem Filtrat zugesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde albgedampft und das· in Wasser unlösliche Material atfiltriert und getrocknet; Verreiben mit Hexan führte zu einem analytisch reinen Stoff; Gewicht 6,53 g; Fp. 122-124°.

Analyse:	■ ^C36^H55^N3°5	70	C	9	H	6	N
	berechnet:	71	,90	9	,09	6	,89
	gefunden :	,02	,24	,79

Die ursprünglichen in Tetrahydrofuran unlöslichen Anteile wurden mit Wasser verrieben, um das Triäthylaminhydrochlorid zu lösen, filtriert und getrocknet. Man erhielt zusätzlich 10,35 g vom Fp. 122-124°. Die Gesamtausbeute betrug damit 92,2*.

B. Herstellung von 1-2,4-Diamino-N-hexadecylbutyramid-Dihydrochlorid

In einem mit Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüste-

2 4
ten 500 ml-Kolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4-diamino-N-hexadecylbutyramid (15,58 g, 0,025 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 $iger Überschuß an konzentrierter Salzsäure (4,58 ml, 0,055 Mol) und 5 #iger Palladium-Kohle-Katalysator (7 g; 50 Gew.-# Wasser) zugegeben. Die Suspension wurde magnetisch gerührt und im Wasserbad auf 60 erwärmt, wobei langsam Wasserstoff durchgeblasen wurde. Die Kohlendioxydentwicklung dauerte 6 1/2 bis 8 h. Dann wurde der Katalysator von der heißen Suspension abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, filtriert und getrocknet; man erhielt 9,50 g eines Gels vom Fp. 70_80°. Die Ausbeute betrug 91,7 #«

- 19 -

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- 19 - 1A-35 617

Analyse: C₂₀H₄₅N₅O^HCl C HN

herechnet: 57,95 10,94 10,13

gefunden : 57,66 11,19 9,68

Beispiel 10

L-2,4-Diamino-N-pentadecylbutyramid-Dihydrochloridhemihydrat A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-ir-^^-diamino-N-pentadecylbutyramid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4-diaminobuttersäure (11,59 g, 0,03 Mol) in Tetrahydrofuran gelöst. Nach Abkühlen der Lösung auf 0° wurde Triäthylamin (4,16 ml, 0,03 Mol) zugegeben. Die Lösung wurde dann kräftig gerührt und in einem Aceton-Eisbad auf -5 gekühlt. Durch Zufügen von Isobutylchlorformiat (3,90 ml, 0,03 Mol) wurde bewirkt, daß sich Triäthylaminhydrochlorid abschied. Das Gemisch wurde 1/2 h bei -5° gerührt. Dann wurde ein 20 #iger Überschuß von Pentadecylamin (8,19 g, 0,036 Mol), teilweise gelöst in Tetrahydrofuran, zu dem gemischten Anhydrid zugefügt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und 25 ml Wasser zu dem Filtrat zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das in Wasser unlösliche Produkt abfiltriert, getrocknet und anschließend mit Hexan verrieben. Das so erhaltene reine Produkt hatte ein Gewicht von 10,77 g und einen Fp. von 119-123°.

Analyse: C₅₅H₅₅N₅O₅ C HN berechnet: 70,55 8,96 7,05 gefunden s 70,61 9,12 7,31

- 2o -

909841/1753

- 20 - 1A-35 617

Die ursprünglichen in Tetrahydrofuran unlöslichen Anteile wurden nit Wasser verrieben, filtriert und getrocknet und ergaben wei·
trug 85*1

gaben weitere 4,44 g vom Fp. 114-120°. Die Gesamtausbeute be-

B. Herstellung von L-2,4-Diamino-N-pentadecylbutyramid-Dihydrochloridhemihydrat

In einem mit Blasenrohr und Kohlendioxydausl-aß ausgerüsteten 500 ml-Kolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-Ip-2,4-diamino-B-pentadecylbutyramid (10,70 g, 0,018 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 $iger Überschuß von konzentrierter Salzsäure (3,30 ml, 0,0396 Mol) und 5 #iger Palladium-Kohle-Katalysator (5 g; 5o Gew.— <$> Wasser) zugefügt. Die Suspension . wurde magnetisch gerührt, auf dem Wasserbad auf 60 erwärmt und langsam Wasserstoff durchgeblasen. Die Kohlendioxydentw,ieklung dauerte etwa 8 h. Von der heißen Suspension wurde der Katalysator abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, filtriert und getrocknet; Gewicht 6,29 g; Pp. 70-80°, Gel. Die Ausbeute betrug 87,2 #.

Analyses	^C	19^H'	η^Ν3°	.2HOl.I/² H₂O	55	C	10	H	N
				berechnet:	55	,73	10	,83	10,26
				gefunden- :		,62		,87	10,24
Beispiel	1	1

1-2,4-Diamino-N-tetradecylbutyramid-Dihydrochloiidhemihydrat A. Herstellung von N -, N -di-Benzyloxyearbonyl-L^^-diamino-N-tetradecylbutyramid

In einem mit Rührwerk, Stopfen und Trockenrohr ausgerüsteten 250 ml-Dreihalskolben wurde N-, N^-di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4-diaminobuttersäure (11,59 g, 0,03 Mol) in Tetra-

- 21 909841/1753

- 21 - 1A-35 617

hydrofuran gelöst. Nach Kühlen der Lösung auf 0° wurde Triäthylamin (4y16 ml, 0,03 Mol) zugefügt. Dann wurde die Lösung kräftig gerührt und in einem Aceton-Eisbad auf -5 gekühlt*

be-Die Zugabe von Isobutylchlorformiat (3,90 ml, 0,03 Mol)/wirkte die" Ausscheidung von Triäthylaminhydrochlorid. Das Gemisch wurde 40 min bei -5° gerührt. Dann wurde ein 20 $iger Überschuß an Tetradecylamin (7,68 g, 0,036 Mol), teilweise gelöst in Tetrahydrofuran, zu dem gemischten Anhydrid zugefügt und das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur kräftig gerührt.

Die unlöslichen Anteile wurden abfiltriert und 25 ml Wasser zu dem Piltrat zugegeben. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das in Wasser unlösliche Produkt abfiltriert, getrocknet und zweimal mit Hexan verrieben. Man erhielt 9,36 g (53,6 # d.Th.); Fp. 104-121°.

Analyses Ο,,,Ηγ-,,Ν,Ογ- C HN

berechnet: gefunden :

B. Herstellung von L^^-Diamino-N-tetradecylbutyramid-Dihydrochloridhemihydrat

In einem·mit Blasenrohr und Kohlendioxydauslaß ausgerüste-

O * A

ten 500 ml-Kolben wurde N -, N -di-Benzyloxycarbonyl-L-2,4-diamino-N-tetradecylbutyramid (9,14 g, 0,016 Mol) in Methanol suspendiert. Dann wurde ein 10 #iger Überschuß von konzentrierter Salzsäure (2,77 ml, 0,035 Mol) und 5 #iger Palladium-Katalysator auf Kohle (5 g; 50 Gew.-# Wasser) zugefügt. Die Suspension wurde magnetisch gerührt, im Wasserbad auf 60 erwärmt und langsam Wasserstoff durchgeblasen. Die Kohlendioxydentwicklung dauerte etwa 5 h, dann wurde der Katalysator von der

- 22 90984 1/1753

70,	19	8	,83	7	,22
70,	29	8	,96	7	,08

- 22 - 1A-35 617

heißen Suspension abfiltriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wurde mit Aceton verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhielt 5,04 g eines Gels vom Pp. 60-63°ο Die Aus.beute betrug 81,6 $.

Analyse: C₁₈H₅₉N₃O^HCl. 1/2 H₂O CH N

berechnet:	54,	67	10	,70	10,	62
gefunden :	54,	59	10	,72	10,	42

Patentansprüche

909841/1 753

Claims

DR.ING.F.WnESTHOFF DIFL. ING. G. PtJXS

DR.ET.PECHMANN DR. ING. D. BEHRENS

PATENTANWÄLTE

916022

8 MÜNCHEN dbQ 1R022

TiLiro« £2 0031 1A-35 617

Patentansprüche

Verbindungen der Formel

NH₂

H₂HCHOOBHR.2H01

worin R für eine höhere Alkyl-(C₁₂-C_l8)-gruppe ^s'^ten"^{fc und} η = 2-4.

2. I-Lysinhexadecylamid-Dihydrochlorid

3.

L-Lysindodecylamid-Oihydrochlorid-Hemihydrat

4.

L-Lysinpentadecylamid-Dihydrochlorid L-lysintetradecylamid-Dihydrochlorid

6.

L-Lysinoctadecylamid-Dihydrochlorid

7.

L-Ornithinpentadecylamiä-Dihydrochlorid-Hemihyärat

8. L-Ornithintetradecylamid-Dihydrochlorid-Tetartohydrat

9. I-Ornithinhexadecylamid-Dihydrochlorid

10, L-2,4-Diamino-li-hexadecylbutyramid-Dihydrochlorid

909841/1753

- * - 1A-35 617

ty

¹¹ · I-^^-Diamino-N-pentadecyl'butyramid-Dihyärochlorid-

Hemihydrat. "

12. L-2,4-Eiamino-N-tetradecylbutyramid-Dihydroehlorid-

Hemihydrat. · -

13· Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach

Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel

NHCO₂CH₂))

(J)CH₂ OCONHCHCO₂H

worin η 2-4 bedeutet, in Anwesenheit von Triäthylamin mit Isobutylchlorformiat umsetzt, das Umsetzungsprodukt der Einwirkung einer Verbindung der Formel RNH₂, in welcher R eine höhere Alkylgruppe (C₁₂-C₁₈) ist, aussetzt und die so erhaltene Verbindung in Anwesenheit eines Katalysators hydriert.

14. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach ) Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel ■

NHCO₂CH₂J)

(CH₂)n
. φCH₂OCONH CHCO₂H

worin η die obige Bedeutung hat,mit Phosphortribromid zu einer Verbindung der Formel

90984 1/17 53

ay 1916022
1A-35 617 NHCO₂CH₂<i> NH ^C=O
V^s
0

umsetzt, diese mit der Verbindung der Formel RNH₂» worin R eine C-jp-C-iQ-Alkylgruppe ist, zu einer Verbindung der Formel

NHCO₂CH₂^ (CH₂)_n H₂NCHCONHR

umsetzt und diese in Anwesenheit eines Katalysators hydriert,

9098 A1/1753