DE1809187C3 - Verfahren zur mikrobiologischen Herstellung von Daunorubicin - Google Patents
Verfahren zur mikrobiologischen Herstellung von DaunorubicinInfo
- Publication number
- DE1809187C3 DE1809187C3 DE19681809187 DE1809187A DE1809187C3 DE 1809187 C3 DE1809187 C3 DE 1809187C3 DE 19681809187 DE19681809187 DE 19681809187 DE 1809187 A DE1809187 A DE 1809187A DE 1809187 C3 DE1809187 C3 DE 1809187C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- note
- strain
- agar
- daunorubicin
- streptomyces
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N DAUNOMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 title claims description 36
- 229960000975 Daunorubicin Drugs 0.000 title claims description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 title claims 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 claims description 24
- 239000002609 media Substances 0.000 claims description 23
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 claims description 20
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 18
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 18
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 15
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 8
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims description 7
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001488 breeding Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 5
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 claims description 2
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 claims 6
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 claims 6
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 claims 6
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 claims 6
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 claims 6
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 claims 6
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 claims 6
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 claims 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims 2
- 229940041514 Candida albicans extract Drugs 0.000 claims 1
- 241000512015 Menetes Species 0.000 claims 1
- 241000364057 Peoria Species 0.000 claims 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N Teicoplanin aglycon Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 claims 1
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 235000015113 tomato pastes and purées Nutrition 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960003109 Daunorubicin Hydrochloride Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000006085 Vigna mungo var mungo Nutrition 0.000 description 7
- 240000005616 Vigna mungo var. mungo Species 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 5
- 229960001031 Glucose Drugs 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N Maltose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@H]1CO)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-YOLKTULGSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- -1 D-sorbitol L-hydroxyproline Chemical compound 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016114 Calcium Malate Drugs 0.000 description 2
- OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L Calcium malate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OLOZVPHKXALCRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N Fructose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Trimethylglycine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004441 Tyrosine Drugs 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001362 calcium malate Substances 0.000 description 2
- 235000013962 calcium malate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004215 spores Anatomy 0.000 description 2
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N (3S,4R,5S)-2-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 Adenine Drugs 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N Adenosine Natural products Nc1ncnc2c1ncn2[C@@H]3O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]3O OIRDTQYFTABQOQ-SXVXDFOESA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 229960001230 Asparagine Drugs 0.000 description 1
- 240000001498 Asparagus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000005340 Asparagus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 229940077731 Carbohydrate nutrients Drugs 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 229920001429 Chelating resin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N D-Threitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 1
- 229960001458 DL- PROLINE Drugs 0.000 description 1
- 229950010030 DL-Alanine Drugs 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N DL-alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N DL-aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N DL-methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N DL-phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N DL-threonine Chemical compound CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N DL-valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 Erythritol Drugs 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N Erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229940096919 Glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N Glycogen Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O1 BYSGBSNPRWKUQH-UJDJLXLFSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 Histidine Drugs 0.000 description 1
- 229940021015 I.V. solution additive Amino Acids Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N Inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 Inositol Drugs 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N Inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 Inulin Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N L-Asparagine Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N L-arabinose Chemical compound O[C@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-HWQSCIPKSA-N 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 244000276497 Lycopersicon esculentum Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L Magnesium carbonate Chemical class [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N Martius yellow Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062080 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N Raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N Rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N Ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 1
- 229940043230 Sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000186986 Streptomyces anulatus Species 0.000 description 1
- 241000958262 Streptomyces californicus Species 0.000 description 1
- 241000187432 Streptomyces coelicolor Species 0.000 description 1
- 229960003080 Taurine Drugs 0.000 description 1
- 235000004652 Tilia americana var heterophylla Nutrition 0.000 description 1
- 240000007313 Tilia cordata Species 0.000 description 1
- 235000015450 Tilia cordata Nutrition 0.000 description 1
- 235000010840 Tilia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N Trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 Uracil Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- PPBAJDRXASKAGH-UHFFFAOYSA-O azanium;urea Chemical compound [NH4+].NC(N)=O PPBAJDRXASKAGH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007613 bennett's agar Substances 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 235000008984 brauner Senf Nutrition 0.000 description 1
- 244000275904 brauner Senf Species 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing Effects 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N nitric acid;(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound O[N+]([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KELXKDDAALYTDI-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002965 rope Substances 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine zwitterion Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000001755 vocal Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Anm. M: entspricht der Rezeptur W18, wobei
die Saccharose durch kleine Filterpapierstreifen, die teilweise in die Flüssigkeit eintauchen, ersetzt ist;
Anm. N: handelsübliches Magermilchpulver, nach den Angaben des Herstellers angemacht;
Anm. P: The Actinomycetes, Band 2, S. 333, Nr. 42,
S.A. Waksman, The Williams and Wilkins Company, Baltimore (1961);
Anm. Q: H. D. Trcsner und F. Danga,
5 Journal of Bacteriology, 76, 239—244 (1958).
Kulturmedium | Entwick | Vegetatives Mycel | Luftausgesetzter Teil | Lösliches | Beobachtungen und |
lungsgrad | (v.M.) oder Unterseite | (umfaßt Gesamtheit | Pigment | biochemische | |
der Kultur | von luftausgesetztem | Eigenschaften | |||
Mycel und Sporulation) | |||||
(1) | (2) | (3) | <4) | (5) | (6) |
Agar nach Bennett (Anm. A)
gut
Agar nach E m e r- gut
son (Anm. B)
son (Anm. B)
Agar nach
H i c k e y und
Tresner
(Anm. C)
H i c k e y und
Tresner
(Anm. C)
gut
Agar mit Hefe- gut
extrakt nach P r i db a m (Anm. D)
Agar mit Hafer und gut
Tomate nach
Pridham
(Anm. E)
Tomate nach
Pridham
(Anm. E)
Glucose-Pepton- ziemlich Agar (W - 6) gut
Nähragar (W - 5) mittel
Agar mit Calcium- mäßig malat nach
K rai η s ky
(Anm. F)
K rai η s ky
(Anm. F)
Glucose-Aspara- ziemlich gin-Agar (W - 2) gut
Glycerin-Aspara- gut
gin-Agar (W - 3)
gin-Agar (W - 3)
Agar mit Stärke gut
nach Pridham
(Anm. G)
nach Pridham
(Anm. G)
rotes v. M., rote Unterseite
rotes v. M., tote Unterseite
orangebraune Unterseite
rotes v. M., rotbräunliche Unterseite
hellbraunrote Unterseite
orangerötliche Unterseite
orangerötliche Unterseite
hellbraunrosa Unterseite
hellrote bis hellorange Unterseite
hellorangerote Unterseite
orangerötliche Unterseite
hellgraugelbgrünlich schwach-
bis rosagräulich, orangerot mäßig entwickelt
hellgraugelbgrünlich schwachbis blaßrosa, mittel- bräunlichmäßig
entwickelt orangerot
hellgraugelbgrünlich schwachbis rosagräulich rötlichmäßig entwickelt orangebraun
hellgraugelbgrünlich intensiv rot bis rosagräulich,
mäßig entwickelt
mäßig entwickelt
hellgraugelbgrünlich hellrotbraun bis rosagräulich,
sehr gut entwickelt
sehr gut entwickelt
ovale bis zylindrische Sporen mit abgerundeten Enden und Abmessungen
von 0,4 bis 0,7μ 0,8 bis l,2u gerade oder schwach gebogene isolierte
oder in Büscheln auftretende Sporophoren
hellgraugelbgrünlich
mäßig entwickelt
mäßig entwickelt
weißlich bis hellrosagelb, mäßig
entwickelt
entwickelt
hellgraugelbgrünlich mit einigen hellrosagräulichen
Stellen, sehr mäßig
entwickelt
entwickelt
hellgraugelbgrünlich bis rosa, mäßig
entwickelt
entwickelt
hellgraugelbgrünlich bis rosa, ziemlich
gut entwickelt
gut entwickelt
hellgraugelbgrünlich bis rosagräulich
gut entwickelt
gut entwickelt
schwachbräunlich- orangerötlich
hellorangerötlich
hellrosabräunlich
hellorangerötlich
hellorangebraunrot
hellbraunrötlich
Löslichmachung von Calciummalat: positiv
Hydrolyse von Stärke: positiv, ovale bis zylindrische Sporen mit abgerundeten Ende
und Abmessungen von 0,4 bis 0,7 μ/ 0,8 bis 1,2 μ, gerade oder schwach gebogene
isolierte odi in Büscheln vorliegende Sporophoren
5 | 18 | Vegetatives Mycel | 09 187 | H | 6 | Lösliches | Beobachtungen und | |
Entwick | (v.M.) oder Unterseile | Pigment | biochemische | |||||
Kulturmedium | lungsgrad | -ler Kultur | Luftausgesetzter Teil | Eigenschaften | ||||
(umfaßt Gesamtheit | ||||||||
(3) | von luftausgesetztem | (5) | (6) | |||||
(2) | schwachviolette- | Mycel und Sporulation) | hellviolettroi | |||||
(1) | gut | heilrotbräunliche | (4) | |||||
Synthetischer Agar | Unterseite | hellgraugelbgrünlich | ||||||
nach Czapek | bis hellrosa, | |||||||
mit Glucose | hellrotbräunliche | gut entwickelt | rosa | |||||
(Anm. H) | gut | Unterseite | ||||||
Synthetischer Agar | hellgraugelbgrünlich | |||||||
nach Czapek | bis hellrosa. | |||||||
mit Glycerin | dickes und gefal | gut entwickelt | schwach | |||||
(Anm. I) | sehr gut | tetes v. M., rot | rotbräunlich | |||||
Züchtung auf | hellgraugelbgrünlich | |||||||
Kartoffeln (W - 27) | weißliche bis gelb | bis rosa, mittel | zögernd, fast | Verflüssigung der Gc | ||||
mittel | bräunliche und | mäßig entwickelt | keines nach | latine ziemlich gut | ||||
Reine Gelatine | rosabraune Kolo | weißlich, in Form | 2 Wochen, | |||||
mit 12% (Anm. J) | nien an der Ober | von Spuren | gelbbräunlich | |||||
fläche der Gelatine | in sehr kleiner | |||||||
Menge nahe der | ||||||||
Oberfläche bei | ||||||||
3- oder 4wö- | ||||||||
chiger Kultur | ||||||||
leichter Schleier, | hellrosa | Nitrit-Reaktion: | ||||||
mittel | rosa Unterseite | positiv | ||||||
Glucose-Nitrat- | weißlich bis hellrosa, | |||||||
Bouillon nach | sehr mäßig | |||||||
Dimmick | von Kolonien ge | entwickelt | keines | Nitrit-Reaktion: | ||||
(Anm. K) | ziemlich | bildeter Ring mit | positiv | |||||
Nitrat-Nähr- | gut | rosa Unterseite | weißlich, spärlich | |||||
Bouillon (Anm. L) | hellrosa v. M., als | entwickelt | sehr hellrosa | Verwertung der Cellu | ||||
gut | Schleier auf der | lose: positiv, Nitrit- | ||||||
Bouillon nach | Oberfläche der | sehr hellgelbgräu | Reaktion : positiv | |||||
Czapek mit | Bouillon | lich, mäßig ent | ||||||
Cellulose (Anm. M) | wickelt auf dem aus | |||||||
hellbräunlicher bis | der Bouillon heraus | Langsame Peptoni- | ||||||
gut | roter Ring | ragenden Papier | sation, beginnend | |||||
Magermilch | keiner | nach 2 Wochen, fast | ||||||
(Anm. N) | vollständig in | |||||||
1 Monat, keine Ko | ||||||||
agulation, pH geht | ||||||||
in 1 Monat von | ||||||||
6,3 auf 7,5. | ||||||||
schwachorange- | schwach | Bildung von Mela | ||||||
mittel | hellb-aungelbe | bräunlich leicht | nin: negativ | |||||
Tyrosin-Hefe- | Unterseite | sehr hellgelbgrau, | rosa | |||||
extrakt-Agar zur | mittelmäßig | |||||||
Bildung von Mela | entwickelt | Produktion von | ||||||
nin (Anm. P) | gut | HjS: negativ | ||||||
Agar nach | ||||||||
T r e s η e r und | ||||||||
D a η g a (Anm. Q) | ||||||||
Die Fähigkeit von S. griseus, var. rubidofaciens, Stimm DS 32 041, verschiedene Kohlenstoff- und
Stickstoffquellen zur Gewährleistung seiner Entwicklung zu verwerten, wurde nach dem Prinzip
der Methode von P r i d h a m und G ο 111 i e b (J. of Bact. 56, 107—114 [1948]) bestimmt. Der Entwi,klungsgrad
wurde auf dem von diesen Autoren
angegebenen Grundmedium bestimmt, wobei dii Glucose durch die verschiedenen jeweilig unter
suchten Kohlenstoffquellen oder das (NH4)?SO4 durcl
die verschiedenen jeweilig untersuchten Stickstoff quellen ersetzt wurde. Die Ergebnisse sind in de
nachfolgenden Tabelle angegeben:
18 09 | Verwertung | 187 \ | 8 | Verwertung | |
7 | j | ||||
Geprüfte Kohlenstoff- | positiv | Geprüfte Stickstoff | positiv | ||
quellen | positiv | quellen | positiv | ||
D-Ribose | negativ | NaNO3 | positiv | ||
D-Xylose | negativ | NaNO2 | positiv | ||
L-Arabinose | positiv | (NH4)2SO4 | positiv | ||
L-Rhamnose | positiv | (NH4)2HPO4 | positiv | ||
D-Glucose | positiv | Adenin | negativ | ||
D-Galactose | positiv | Adenosin | positiv | ||
D-Fructose | negativ | Uracil | positiv | ||
D-Mannose | langsam und mäßig | Harnstoff | positiv | ||
L-Sorbose | positiv | L-Asparagin | negativ | ||
Lactose | negativ | Glykokoll | positiv | ||
Maltose | negativ | Sarcosin | positiv | ||
Saccharose | positiv | DL-Alanin | positiv | ||
Trehalose | negativ | DL-Valin | positiv | ||
Cellobiose | positiv | DL-Asparaginsäure | positiv | ||
Raffinose | negativ | L-Glutaminsäure | positiv | ||
Dextrin | positiv | L-Arginin | positiv | ||
Inulin | positiv | L-Lysin | positiv | ||
Stärke | positiv | DL-Serin | negativ | ||
Glykogen | negativ | DL-Threonin | negativ | ||
Glycerin | negativ | DL-Methionin | positiv | ||
Erythrit | negativ | Taurin | positiv | ||
Adonit | positiv | DL-Phenylalanin | positiv | ||
Dulcit | negativ | L-Tyrosin | positiv | ||
D-Mannit | negativ | DL-Prolin | positiv | ||
D-Sorbit | L-Hydroxyprolin | negativ | |||
Inosit | L-Histidin | ||||
Betain | |||||
S. griseus, var. rubidofaciens, Stamm DS 32 041, ist von den von S. A. Waksman innerhalb der
Reihe der Stämme von S. griseus unterschiedenen Species verschieden, von denen keine bisher beschriebene
ein rotes lösliches Pigment bildet, das mit dem von dem Stamm DS 32 041 vergleichbar wäre, und
von denen keine eine antibiotische und antitumorale Substanz produziert, die mit Daunorubicin identisch
ist (The Actinomycetes, Bd. II, S. A. Waksman,
The Williams and Wilkins Company, Baltimore, 1961, S. 140—143).
Es wurde bereits ausgeführt, daß S. griseus, var. rubidofaciens, Stamm DS 32 041, der ein rotes lösliches
Pigment bildet, von S. griseus Waksman
und H e η r i c i verschieden ist Er ist auch nicht mit
S. griseimis Waksman identisch, der Grisein
produziert Von diesen bekannten Stämmen bildet weder der eine noch der andere charakteristische
lösliche Pigmente in ihren Kulturen mit Ausnahme gewisser Streptomycin erzeugender Stämme von S.
griseus, die ein grünes lösliches Pigment in Medien mit Calciummalat bilden, eine Eigenschaft, die S.
griseus, var. rubidofaciens, Stamm DS 32 041 nicht besitzt Ebenso ist dieser Stamm von Streptomyces
coelicolor (Müller) verschieden, der Candicidm und iin blaues lösliches Pigment produziert, sowie von
Streptomyces Californicus Waksman und Curtis, der Viromycin produziert und auf gewissen Medien
eine rosa bis purpurne Mycelpigmentierung auf Grund eines endocellulären Pigments aufweist, das nicht
in das Züchtungsmedium diffundiert, jedoch kein rotes lösliches Pigment bildet. Schließlich unterscheidet
er sich auch von Streptomyces chrysomallus (Lindenbein) Waksman, der Actinomycin produziert
und ein goldgelbes lösliches Pigment, jedoch niemals ein rotes lösliches Pigment bildet.
Nach den Begriffen von S. A. Waksman,
könnte der Stamm DS 32 041 möglicherweise auch als eine neue Species angesehen werden.
Auf Grund der Hauptunterschiede zwischen dem Stamm DS 32 041 und der Species S. griseus, die nur
auf der Produktion des antibiotischen löslichen Pigments beruhen, kann man den Stamm Streptomyces
griseus, Varietät rubidofaciens, DS 32 041 für eine Varietät der bereits von S. A. Waksman
beschriebenen Species S. griseus und nicht für eine andere Species halten.
Das Verfahren zur Herstellung des Daunorubicins besteht im wesentlichen darin, Streptomyces griseus,
Varietät rubidofaciens, Stamm DS 32 041 auf geeigneten Medien und unter geeigneten Bedingungen
zu züchten und das im Verlaufe der Züchtung gebildete Antibioticum abzutrennen.
Die Züchtung von Streptomyces griseus, Varietät rubidofaciens, DS 32 041, ergibt hauptsächlich Daunorubicin, jedoch auch die anderen Bestandteile 13 213
R P. und 13 330 R. P. des Antibioticums 9865 R. P.,
die von dem Daunorubicin im Verlaufe der Extraktions- und Reinigungsarbeitsgänge abgetrennt werden
und gegebenenfalls iroliert werden können. Das
709 611/81
Hauptziel der vorliegenden Erfindung liegt jedoch in der Herstellung von Daunorubicin.
Die Züchtung von Streptomyces griseus, var. rubidofaciens, DS 32 041 kann nach jeder aeroben Oberflächen-
oder Submerszüchtungsmethode durchgeführt werden, doch ist diese letztere aus Gründen
der Bequemlichkeit zu bevorzugen. Man verwendet zu diesem Zweck die verschiedenen Apparaturtypen,
die in der Fermentationstechnik üblicherweise verwendet werden.
Man kann insbesondere den folgenden Gang für die Durchführung der Arbeitsgänge wählen:
Streptomyces (NRRL 3383) — Stammansatz
Kultur auf Agar
i
Kultur im Kolben unter Bewegung
Kultur im Kolben unter Bewegung
Impfkultur im Fermenter
Produktionskultur im Fermenter
Das Fermentationsmedium soll im wesentlichen eine assimilierbare Kohlenstoffquelle und eine assimilierbare
Stickstoffquelle, Mineralstoffe und gegebenenfalls Wachstumsfaktoren enthalten, wobei alle diese
Bestandteile in Form von gut definierten Produkter oder von komplexen Gemischen, wie man sie in
biologischen Produkten verschiedenen Ursprungs antrifft, zugeführt werden können.
Als assimilierbare Kohlenstoffquellen kann man Kohlehydrate, wie beispielsweise Glucose, Maltose,
Dextrine, Stärke, oder andere Kohlehydratsubstanzen, wie beispielsweise Zuckeralkohole, z. B. Mannit
u. dgl., oder gewisse organische Säuren, z. B. Milchsäure, Citronensäure u. dgl., verwenden. Gewisse
tierische oder pflanzliche öle, wie beispielsweise Schmalzöl oder Sojaöl, können diese verschiedenen
Kohlehydratquellen mit Vorteil ersetzen oder ihnen beigefügt werden.
Die geeigneten assimilierbaren Stickstoffquellen sind außerordentlich verschiedenartig. Sie können
sehr einfache chemische Substanzen, wie beispielsweise Nitrate, anorganische oder organische Ammoniumsalze,
Harnstoff und Aminosäuren, sein. Sie können auch in Form von komplexen Substanzen, die Stickstoff
hauptsächlich in protidischer Form enthalten, zugeführt werden, wie beispielsweise in Form von
Casein, Lactalbumin, Gluten und deren Hydrolysaten, Sojamehlen, Arachismehlen, Fischmehlen,
Fleischextrakten, Hefeextrakten, Distillers solubles und Maisquellwasser.
Unter den zugeführten mineralischen Stoffen können gewisse eine Pufferwirkung oder eine neutralisierende
Wirkung besitzen, wie beispielsweise die Alkalioder Erdalkaliphosphate oder Calcium- und Magnesiumcarbonate.
Andere bewirken das zur Entwicklung des Streptomyces
griseus, var. rubidofaciens, DS 32 041 und zur Bildung des Antibioticums erforderliche lonengleichgewicht,
wie beispielsweise Alkali- und Erdalkalisulfate und -chloride. Schließlich wirken gewisse in
speziellerer Art als Aktivatoren der Stoffwechselreaktionen
des Streptomyces DS 32 041. Es sind dies die Zink-, Kobalt-, Eisen-, Kupfer- und Mangansalze.
Zu Beginn der Züchtung sollte der pH-Wert des Fermentationsmediums zwischen 6,0 und 7,8, vorzugsweise
zwischen 6,5 und 7,5, liegen. Die zur Fermentation optimale Temperatur beträgt 25 bis 300C1
S doch wird auch bei Temperaturen zwischen 23 und 33°C eine zufriedenstellende Produktion erhalten.
Die Belüftung der Züchtung kann in ziemlich weiten Werten variieren. Hs wurde jedoch gefunden, daß
Belüftungen von 0,3 bis 3 1 Luft je Liter Bouillon
ίο und Minute besonders gut geeignet sind. Die maximale
Ausbeute an Antibioticum wird nach 2- bis 8tägigei Züchtung erhalten, wobei diese Zeitspanne hauptsächlich
von dem verwendeten Medium abhängt.
Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß
Aus den obigen Ausführungen ist ersichtlich, daß
die zur Produktion von Daunorubicin angewendeten allgemeinen Bedingungen der Züchtung von Streptomyces
griseus, var. rubidofaciens, DS 32 041 in ziemlich weitem Maße variieren und jedem besonderen
Erfordernis angepaßt werden können.
Das Daunorubicin kann aus den Fermentationsmaischen nach verschiedenen Methoden isolierl
werden.
Man kann die Fermentationsmaische bei einem pH-Wert zwischen 1,5 und 9 filtrieren. Unter diesen
Bedingungen geht der Hauptteil der Aktivität in das Filtrat. Nach Waschen mit Wasser enthält der Filterkuchen
praktisch keine Aktivität mehr. Es ist vorteilhaft, diesen Arbeitsgang in saurem Medium durchzuführen,
insbesondere unter Ansäuern auf einen
?£J>H-Wert zwischen 1,5 und 2 mittels Oxalsäure. Es
ist auch möglich, die Filtration bei einem pH-Wert zwischen 2 und 7, vorzugsweise in der Nähe von 2,
in Anwesenheit eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen durchzuführen.
Bei den obengenannten Ext-^ktionsarbeitsgängen wird das Daunorubicin in wäßriger oder wäßrigalkoholischer
Lösung erhalten. Anschließend führt man es durch Extraktion mit einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispiels-
weise Butanol, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9.
vorzugsweise bei einem pH-Wert in der Nähe von 7,5, in eine organische Lösung über. Gegebenenfalls
führt man vor dieser Extraktion eine Behandlung
mit einem Ionenausta^scherharz durch. In diesem
Falle wird die wäßrige Lösung auf einen pH-Wert in der Nähe von 4 eingestellt und anschließend mit
einem Kationenaustauscherharz behandelt. Das Daunorubicin wird vorzugsweise mit Methanol, das 10%
Wasser und 1% Natriumchlorid enthält, eluiert. Das Eluat wird dann zur Entfernung des Alkohols
eingeengt und anschließend wie oben extrahiert.
Man kann die Fermentationsmaische auch einer Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren
organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Butanol, Athylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert
zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise bei einem pH-Wert in der Nähe von 7,5, unterziehen. In diesem Falle
geht die gesamte Aktivität in die organische Phase,
die von der wäßrigen Phase nach üblichen Verfahren abgetrennt wird.
Welche Extraktionsart auch gewählt wird, wird das Daunorubicin schließlich in organischer Lösung
erhalten. Es kann in diesem Stadium vorteilhaft sein,
eine Reinigung durchzuführen, indem man das Antibioticum
nacheinander in wäßrige Lösung und dann m organische Lösung durch Modifikation des pH-Werts
überführt. Das rohe Antibioticum kann an-
schließend aus der zuletzt erhaltenen organischen Lösung durch Einengen oder Ausfällen mit einem
schlechten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, isoliert werden. Eine besonders vorteilhafte Isolierungsmethode
besteht darin, die organische Lösung auf einen pH-Wert in der Nähe von 4 anzusäuern,
vorzugsweise mit Hilfe von Essigsäure, und dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen
einzuengen. Die Zugabe eines schlechten Lösungsmittels für das Daunorubicin, wie beispielsweise
Hexan, zu dem erhaltenen Konzentrat bewirkt dann die Ausfällung des rohen Antibioticums.
Um reineres Daunorubicin zu erhalten, kann man die üblichen Methoden anwenden, wie beispielsweise
die Chromatographie an verschiedene Adsorbentien, die Gegenstromverteilung oder die Verteilung zwischen
verschiedenen Lösungsmitteln.
Das Daunorubicin kann auch in ein Additionssalz mit Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, übergeführt
werden. Diese Salze können durch Anwendung üblicher Methoden gereinigt werden.
Das nach diesem neuen Verfahren erhaltene Daunorubicin und seine Salze weisen Eigenschaften
auf, die mit denjenigen des Antibioticums 13 057 R. P. und seinen Salzen, die in der belgischen Patentschrift
6 32 391 beschrieben sind, identisch sind.
Es sind zwar schon aus dem deutschen Patent 12 15 863 und aus dem britischen Patent 10 03 383
Verfahren zur Herstellung von Daunorubicin bekannt, jedoch ist das erfindungsgemäße Verfahren
den bekannten Verfahren in überraschender Weise überlegen, da man ausgehend von gleichen Volumina
Fermentationsmaische nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine weitaus bessere Ausbeute an Daunorubicin
erhält als nach den bekannten Verfahren. So werden aus 1001 Fermentationsmaische nach dem
Verfahren des deutschen Patents 1215 863 0,240 g Daunorubicin-hydrochlorid, nach dem Verfahren des
britischen Patents 10 03 383 1,25 g Daunorubicinhydrochlorid und nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren 1,89 g Daunorubicin-hydrochlorid erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
In einen 170-1-Fermenter bringt man die folgenden
Bestandteile ein:
Sojamehl 3,600 kg
»Distillers solubles« 0,600 kg
Stärke 4,200 kg
Sojaöl 1,800 1
Natriumchlorid 1,200 kg
Leitungswasser ad 1101
Nach Einstellen des pH-Wertes auf 8,45 mit 120ccm konzentrierter lOn-Natronlauge sterilisiert man das
Medium bei 122°C durch 40minfitiges Durchleiten von Dampf. Nach Abkühlen beträgt das Volumen
der Bouillon 1201 und der pH-Wert 6,80. Man beimpft dann mit 200 ecm einer gerührten bzw. geschüttelten
Erlcnmeyer-Kultur des Stammes Streptomyces
griseus, var. rubidofaciens, DS 32 041. Die Kultur wird 35 Stunden unter Bewegen und unter
Belüften mit steriler Luft bei 300C entwickelt Sie ist dann zur Beimpfimg der Produktionskultur ge-
:ignet
Die Produktionskultur wird in einem 8001-Fermenter
durchgeführt, der mit den folgenden Substanzen beschickt ist:
Sojamehl 12 kg
»Distillers solubles« 2 kg
Stärke 2 kg
Sojaöl 121
Natriumchlorid 4 kg
Leitungswasser ad 370 1
Nach Einstellen des pH-Wertes auf 7,50 mit 250ccm konzentrierter 10n-Natronlauge sterilisiert man das
Medium bei 122°C durch 40minütiges Durchleiten von Dampf. Nach Abkühlen beträgt das Volumen
der Bouillon 400 1 und der pH-Wert 6,80. Man beimpft dann mit 401 der obigen Kultur aus dem
170-1-Fermenter. Die Züchtung wird 161 Stunden unter Bewegen mit Hilfe eines mit 250 UpM betriebenen
Turbinenrührers und unter Belüften mit steriler Luft in einer Menge von 25 m3 je Stunde bei
300C durchgeführt. Der pH-Wert des Mediums beträgt dann 7,0 und das Volumen der Maische 350 I.
Die in dem Medium vorhandene Menge an Daunorubicin beträgt 34 μg/ccm.
100 1 der während der im Beispiel 1 beschriebenen Fermentation erhaltenen Fermentationsmaische
werden in einen mit einer Vorrichtung zum Bewegen und einer Dampfheizschlange ausgestatteten Bottich
gebracht. Man setzt 3 kg Oxalsäure zu und erhitzt die Masse auf 50°C. Qas Bewegen und die Temperatur
werden eine Stunde aufrechterhalten. Nach dieser Zeitspanne wird die Suspension auf einer Filterpresse
nach Zugabe von 4 kg Filterhilfe filtriert. Der Filterkuchen wird auf dem Filter mit 1101 V/asser gewaschen.
Das Filtrat, dessen Volumen 190 1 beträgt, wird auf +5°C abgekühlt und der pH-Wert mit
10%iger Natronlauge auf 4,5 eingestellt.
Das Filtrat wird in eine Säule, die 4 1 Amberlite IRC50 im sauren Zyklus enthält, so geleitet, daß es
das Harzbett von oben nach unten mit einer Rate von 15 I je Stunde durchströmt. Die Säule wird anschließend
mit 151 Wasser, das in dem gleichen Richtungssinn wie das Filtrat und in der gleichen
Rate zugeführt wird, dann mit 251 Methanol mit einem Gehalt von 50% Wasser mit einer Rate von
15 1 je Stunde in einem Zuführungssinn von unten nach oben und dann, ebenfalls mit der gleichen Rate
von unten nach oben mit 50 1 Methanol mit einem Gehalt von 10% Wasser gewaschen.
Der Abfluß und die Waschflüssigkeiten werden verworfen, und die Säule wird mit einer von oben
nach unten durch das Harz strömenden Lösung der
5, folgenden Zusammensetzung eluiert:
Natriumchlorid 10 g
Wasser 100 ecm
Methanol ad ICKX) ecm
Das Eluat wird ab dem Auftreten einer orangeroten Färbung und bis zum Verschwinden dieser
Färbung gesammelt Man erhält so ein Volumen von 501, das den größten Teil des Antibioticums enthält.
Das Eluat wird unter vermindertem Druck (2 Torr) bei 35°C bis auf ein Volumen von 101 eingeengt
Das Konzentrat wird bei pH-7,5 nacheinander dreimal mit je 51 Chloroform extrahiert Der Chloroformextrakt
wird bei 300C unter vermindertem
h
Druck (2 Torr) bis auf ein Volumen von 100 ecm eingeengt. Das Antibioticum wird in Form der Base
mit 1 I Hexan ausgefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhält schließlich 5,5 g rohe Base
mit einem Gehalt von 71 % Daunorubicin.
4,3 g des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkts werden in 43 ecm eines Gemischs n-Butanol-Wasser-10n-Salzsäure
(94 : 5 : 1 Volumina) gelöst. Man erhält so eine Lösung von Daunorubicin-hydrochlorid.
Das Daunorubicin-hydrochlorid wird durch Zugabe von 430 ecm eines Gemischs Aceton-Hexan (50: 50
Volumina) ausgefällt. Die Ausfällung wird abgesaugt, mit 43 ecm Hexan gewaschen und bei 50°C unter
vermindertem Druck (5 Torr) während 15 Stunden getrocknet. Man erhält so 3 g halbgereinigtes Daunorubicin-hydrochlorid
(mit einem Gehalt von 67% Daunorubicin) in einer Ausbeute von 66%.
2,9 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen halbgereinigten Hydrochlorids werden in 30 ecm eines Gemischs
n-Butanol-Wasser (95: 5 Volumina) gelöst. Dann setzt man nach und nach 30 ecm Aceton zu,
um die Kristallisation des Daunorubicin-hydrochlorids zu bewirken. Die Kristalle werden abgesaugt, mit
6 ecm Aceton gewaschen und bei 500C 15 Stunden unter vermindertem Druck (5 Torr) getrocknet. Man
erhält so 2 g Hydrochlorid (mit einem Gehalt von 90% Daunorubicin) in einer Ausbeute von 92%.
1,9 g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen kristallisierten Hydrochlorids werden in 24 ecm eines Gemischs
Dioxan-Wasser (80: 20) Volumina gelöst. Man läßt langsam unter vermindertem Rühren 174 ecm wasserfreies
Dioxan zufließen, um die Kristallisation des Daunorubicin-hydrochlorids zu bewirken. Die Kristalle
werden abgesaugt, mit 7 ecm wasserfreiem Dioxan gewaschen und 15 Stunden bei 50 C unter
vermindertem Druck (5 Torr) getrocknet. Man erhält 1,36 g reines Daunorubicin-hydrochlorid in einer
Ausbeute von 75%.
ίο Das erhaltene Daunorubicin-hydrochlorid ist in
Wasser und Alkoholen löslich, in Chloroform wenig löslich und in Benzol und Äther unlöslich.
Das Daunorubicin-hydrochlorid weist die folgende Elementarzusammensetzung auf:
C = 54,5%, H = 5,55%, N = 2,45%, Cl = 6,1%.
Seine physikalischen Eigenschaften sind die folgenden:
Aussehen:
Orangerote Nadeln.
Schmelzpunkt:
225 bis 2300C.
Drehvermögen:
Schmelzpunkt:
225 bis 2300C.
Drehvermögen:
[«]«> = + 234 ± 5° (c = 0,1 % in Methanol mit
0,1 % reiner Chlorwasserstoffsäure).
Die Infraiot- und Ultraviolettspektren dieses Produkts
sind mit denjenigen identisch, die für das Hydrochlorid des Antibioticums 13 057 R. P. in der
belgischen Patentschrift 6 32 391 beschrieben sind.
Claims (1)
- Spezies, daß er als eine Varietät von dieser angesehenPatentanspruch: werden'kann und den Namen Streptomyces griseus,Varietät rubidofaciens, Stamm D. S. 32 941, erhalten Verfahren zur Herstellung des Daunorubicin hat.genannten Antibiotikums 13 057 R. P. durch 5 S. griseus, var. rubidofaciens, Stamm D. S. 32041, Fermentation, dadurch gekennzeich- erzeugt kein Meianinpigment auf organischen Menet, daß ein neuer Stamm, der »Streptomyces dien. Er bildet gerade oder schwach gebogene Sporogriseus, Varietät rubidofaciens, DS 32 041« ge- phoren, die isoliert angegliedert sind oder einige Vernannt wird (NRRL 3383), verwendet wird. zweigungen in Büscheln aufweisen. Seine Sporen sindίο oval bis zylindrisch mit abgerundeten Enden und Abmessungen von 0,4 bis 0,7 μ/0,8 bis 1.2 μ. Sein reichliches sporuliertes luftausgesetztes Mycel, das pulvrig aussieht und eine hellgraugelbgrünliche Farbehat, weist das charakteristische Aussehen von dem-15 jenigen eines Stammes von Streptomyces griseus auf.Gewisse Zonen dieses luftausgesetzten Mycels nehmenhäufig eine rosa Farbe an, wenn das rote löslichePigment gebildet wird und das darunterliegendeDie vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver- Medium färbt.fahren zur mikrobiologischen Herstellung des mit 20 In der nachfolgenden Tabelle sind die Züchtungsder Nummer 13 057 R. P. bezeichneten Antibioti- eigenschaften und biochemischen Eigenschaften des curns, das den Namen Daunorubicin erhalten hat S. gnseus, var. rubidofaciens, Stamm D. S. 32 041, (früher: Rubidomycin). auf einer gewissen Anzahl von üblicherweise zurIn der belgischen Patentschrift 6 32 391 sind das Prüfung des Aussehens von Stämmen von Streptomit der Nummer 9865 R. P. bezeichnete Antibioti- 25 myces verwendeten Agar-Nährmedien und Nährcum, seine drei Hauptbestandteile, die mit den bouillons angegeben. Ohne besondere genaue AnNummern 13 213 R. P., 13 057 R. P. (oder Dauno- gaben betreffen sie Kulturen von etwa zwei Wochen rubicin) und 13 330 R. P. bezeichnet sind, das mit bei 250C, die ein gutes Entwicklungsstadium erreicht der Nummer 13 567 R. P. bezeichnete Aglykon des haben. Eine gewisse Anzahl der verwendeten Kultur-9865 R. P., die Herstellung des Antibioticums 9865 30 medien wurde nach den in »The Actinomycetes« R. P. durch Züchtung von »Streptomyces 8899« oder (S.A. Waksman, Chronica Botanica Company, »Streptomyces 31 723« im geeigneten Medium und Waltham, Mass., USA, 1950, S. 193—197) angedie Trennung des Antibioticums 9865 R. P. in seine gebenen Rezepturen hergestellt. In diesem Falle sind Bestandteile beschrieben. sie mit dem Buchstaben W bezeichnet, dem dieDie vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver- 35 Nummer, die ihnen in »The Actionmycetes« gegeben fahren zur Gewinnung von Daunorubicin durch ist, folgt.Züchtung eines neuen Mikroorganismus, der im Die Anmerkungen oder Zusammensetzungen derfolgenden vollständiger identifiziert wird, dem Genus anderen Züchtungsmedien sind die folgenden:
Streptomyces angehört, mit »Streptomyces griseus, Anm. A: K. L. Jones, Journal of Bacteriology,Varietät rubidofaciens, Stamm D. S. 32 041« bezeich- 40 57, 142 (1949).net wird und aus einer in Indien in Bengalen ent- Amn. B: Rezeptur W 23, versetzt mit 2% Agar;nommenen Erdprobe erhalten wurde, unter aeroben Anm. C: »Hickey und Tresners Agar«, T. G.Bedingungen. P r i d h a m u. Mitarb., Antibiotics Annual, 1956—Eine Probe dieses Stamms wurde in United States 1957, S. 950;Department of Agriculture in Peoria, Illinois (USA) 45 Anm. D: »Yeast Extract Agar«, T. G. Pridham unter der Nummer NRRL 3383 hinterlegt. Proben u. Mitarb., Antibiotics Annual, 1956—1957, S. 950; dieses Mikroorganismus können von diesem Labo- Anm. E: »Tomato Paste Oatmeal Agar«, T. G.ratorium unter Bezugnahme auf die vorliegende Er- P r i d h a m u. Mitarb., Antibiotics Annual, 1956— findung erhalten werden. 1957, S. 950;Dieser neue Stamm weist Hauptcharakteristiken 50 Anm. F: W.E. Grundy u. Mitarb., Antibiotics auf, die den Schluß erlauben, daß er zu der Reihe S. and Chem. 2, 401 (1952);griseus von S.A. Waksman (The Actinomycetes, Anm. G: »Inorganic Salts — Starch Agar«, T. G.Bd. H, S. A. Waksman, the Williams and Wilkins Pridham u. Mitarb., Antibiotics Annual, 1956— Company, Baltimore, 1961, S. 133—143) gehört. 1957, S. 951;Er ist durch seine Charakteristiken der für diese 55 Anm. H: entspricht der Rezeptur W-I, wobei Reihe repräsentativen Species Streptomyces griseus 30 g Saccharose durch 15 g Glucose ersetzt sind;
Waksman und H e η r i c i, die Streptomycin Anm. I: entspricht der Rezeptur W-I, wobei 30 gproduziert und die in »Bergeys Manual of Deter- Saccharose durch 15 g Glycerin ersetzt sind;
minative Bacteriology« (7. Auflage, The Williams Anm. J: »Plain gelatin«, hergestellt nach den An-and Wilkins Company, Baltimore, 1961, S. 791) be- 60 gaben des »Manual of Methods for Pure Culture schriebene Species darstellt, sehr ähnlich, unter- Study of Bacteria« der Society of American Bacterischeidet sich jedoch von dieser wesentlich dadurch, ologists, Geneva, N. Y. IIS0—18 (Mai 1950);
daß er kein Streptomycin produziert, sondern da- Anm. K: »Manual of Methods ior Pure Culturegegen ein sehr charakteristisches intensives und Study of Bacteria« der Society of American Bacterihäufig reichliches rotes lösliches Pigment, das im 65 ologists, Geneva, N. Y. II50-19 (Mai 1950);
allgemeinen in Beziehung zu einer antibiotischen Anm. L: »Manual of Methods for Pure CultureAktivität steht. Durch die Gesamtheit seiner anderen Study of Bacteria« der Society of American Bacteri-Charakteristiken nähert er sich jedoch so an diese ologists, Geneva, N. Y. U50-18 (Mai 1950);
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR128323 | 1967-11-15 | ||
FR128323 | 1967-11-15 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1809187A1 DE1809187A1 (de) | 1969-11-06 |
DE1809187B2 DE1809187B2 (de) | 1976-08-05 |
DE1809187C3 true DE1809187C3 (de) | 1977-03-17 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2532568A1 (de) | Aclacinomycine a und b und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1957980C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Daunorubicin durch Züchtung eines Streptomyces | |
DE2843702A1 (de) | Neue antibiotische substanz und ihre herstellung durch zuechtung eines streptomyces | |
DE2167325C2 (de) | Antibiotikum A-201B und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2239650A1 (de) | Neues proteolytisches enzym und seine herstellung | |
DE2019838C3 (de) | 4-Hydroxy-5(3)-ribofuranosylpyrazol-3(5)-carboxamid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2209067A1 (de) | Neue Antibiotika, ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE1809187C3 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen Herstellung von Daunorubicin | |
CH631740A5 (en) | Process for the preparation of maytansinol and its derivatives | |
DE2839668A1 (de) | Als antibiotika wirksame saframycine a, b, c, d und e und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE2450411C3 (de) | ||
DE1924431C2 (de) | Antibiotikum 17967RP und seine mikrobiologische Herstellung | |
DE1809187B2 (de) | Verfahren zur mikrobiologischen herstellung von daunorubicin | |
DE1770441C2 (de) | Neue Antibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2946793C2 (de) | 4-O-Desmethyl-11-desoxy-anthracyclinglycoside, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1792818C2 (de) | Tenebrimycin-Antibiotikum IV und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
AT266316B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotikums | |
DE1792819C2 (de) | Tenebrimycin-Antibiotikum VI und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1792817C2 (de) | Tenebrimycin-Antibiotikum II und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1077380B (de) | Herstellung des Antibiotikums Lemacidin | |
DE2044004C3 (de) | Verfahren zur Herstellung des Antibiotikumkomplexes Polyfungin | |
DE1767835C (de) | Quintomycin A,B und D, deren Pentahydro chloride und Sulfate, Verfahren zu deren Her stellung und diese enthaltende Antibiotika | |
DE1617451C2 (de) | Antibiotika-Komplex aus Tenebrimycin I,I', II, III, IV, V und VI und ein Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE834582C (de) | Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums | |
AT345451B (de) | Verfahren zur herstellung eines neuen antibiotikums |