DE1768561C

DE1768561C - Verfahren zur Trennung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol

Info

Publication number: DE1768561C
Authority: DE
Inventors: Vernon V. Terre Haute Ind. Young (V.StA.)
Original assignee: Commercial Solvents Corp., Terre Haute, Ind. (V.StA.)
Publication date: 1972-09-07

Description

Beispiel 1

3,0 g eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 148" C, das gemäß der USA.-Patentschrift 3 239 345, Beispiel 6, hergestellt worden ist, und 30 ml Eisessig wurden in einem 100-ml-Kolben auf einem Dampfbad auf 6O⁰C erwärmt, anschließend wurde die Lösung auf 28"C abgekühlt und 24 Stunden bei dieser Temperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden dann abfiltriert, mit Pelroläthcr gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wogen 2,0 g. Die Kristalle wurden geschmolzen, und die Substanz wurde unter Verlust des Kristallglanzes wieder fest. Der Schmelzpunkt der Verbindung betrug 152 bis 156°C. Nach der Umkristallisalioii aus Chloroform schmilzt die Verbindung bei 156 bis I57"C. Die Substanz wurde nun unter vermindertem Druck getrocknet, und bei zweimaligen Versuchen ein Schmelzpunkt von 156 bis I57"C und von 155 bis 156°C ermittelt. Diese Verbindung stellt ihis reine niedrigschmelzende Diastereoisomcre des /earalanols dar.

Das obige Mssigsäurcliltrat wurde unter Rühren mit dein dreifachen Volumen Wasser verdünnt. Der dabei erhaltene Niederschlag wurde abliltricrt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,6 g einer Substanz, die aus einer Lösung von 10 ml Methanol und 5 ml Wasser umkristallisiert wurde. Hierbei

I 768 561

wurden 0,9 g des hochschmclzcndcn I )iastereoisomeren ilcs Zearalanols vom F. 180 bis 181 ¹C erhalten.

Beispiel!

50 g eines Diastcreoisumerengenmches von Zearalaiuil vuin F. 146 bis 148°C und 500 ml F.isessig wurden in einen M-Kolben gegeben. Das Gemisch wurde auf W) C erwärmt, hierauf die Lösung auf 28 C abgekühlt und 4 Stunden bei 28"C stehengelassen. Die gebildeten Kristalle wurden dann ahfütriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Die getrockneten Kristalle wogen 26,2 g und besaßen einen Schmelzpunkt von 150 bis 155^JC. Eine Probe wurde weiter getrocknet, wonach der Schmelzpunkt 153 bis 155 C betrug. Der gesamte Niederschlag wurde dann aus Chloroform umkristallisieri, wobei 19,0 g reines iiiedrigschmelzcndes Diasiereoisomcres des Zearalanols vom F. 155 bis 157° C erhallen vwirüen.

Das obige Lssigsfuireiillrat wurde unter Uuhren mit

dem dreifachen Volumen Wasser verdünnt, der ausgefallene Niederschlag abliltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 20,7 g einer Substanz, die .kin einer Lösung von 100 ml Methanol und 50 ml Wasser umkristallisieri wurde. NatIi der

ίο umkristallisation wurden 12,5 g reines hochschinel-/endes Diastereoisomeres des Zearalanols vom F. IKO bis 181 C erhalten.

Das hochschmclzende Diastereoisomere kanu auch aus Essigsäure, Älhylacetat, Toluol oder Chloroform unikristallisierl werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Trennung eines Diastereoisomerengemisches von Zearalanol der Formel

OH

CH₃

-C- ■() -CH-(CH₂J₃-

IK)

OH

mil Hilfe eines organischen Lösungsmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diaslercoisomercngemisch in Eisessig im Verhältnis von I bis 2: 10 (Gewicht/Volumen) bei einer Temperatur oberhalb 50⁰C löst, die Lösung wenigstens um 20'C abkühlt, das dabei ausfallende niedrigschmel/ende Diastereoisomere abtrennt und ao dann aus der restlichen Lösung durch Zugabe von Wasser das hochschmelzende Diastereoisomere ausfällt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Ausfällung des hochschmel-/enden Diastereoisomeren je Volumteil der Lösung 3 Voliimteile Wasser zusetzt.

30

Itei der Herstellung von Zearalanol durch katalylische Reduktion von Zearalenon, beispielsweise gemäü dem Verfahren der USA.-Patentschrift 3 239 345, erhält man ein Diastereoisomerengemisch. Dieses kann in bekannter Weise durch Umkristallisation beispielsweise aus einem Gemisch von Isopropylalkohol und Wasser nur unvollständig getrennt werden, wobei man zwar das hochschmelzendc Diastereoisomere in einer einigermaßen reinen Form erhält, das niedrigschmelzende Diastereoisomerc jedoch nicht rein erhältlich ist.

Das erhndungsgemäßc Verfahren zur Trennung eines Diastereoisomerengcmisches von Zearalanol der Formel

HO

CH₃

C-O-CH-(CHj)_3n

(CH,),

45

OH

mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Diastereoisomerengemisch in Eisessig im Verhältnis-von 1 bis 2: IO (Gewicht/Volumen) bei einer Temperatur oberhalb 50"C löst, die Lösung wenigstens um 20"C abkühlt, das Uubei ausfallende niedrigschmel/ende Diastereoisomere abtrennt und dünn aus der restlichen Lösung durch Zugabe von Wasser das hochschmelzende Diastereoisomere ausfällt. 6u

fis ist /wur eine übliche Methode, Isomere durch Unikristiillisiition aus einem Lösungsmittel zu trennen, jedoch gelingt diese Reinigung bei üblichen Uinkrist.illisalionen im Regelfall nur stufenweise, so duU für eine Auftrennimg mehrere Umkristallisalionen notwendig 6j sind. Auch bei dein in der USA.-Patentschrift.)239345 beschiiebencn Verfahren erhält man bei der Umkrititallisution lediglich eine stärkere Fraktionierung der betreffenden Diastereoisomeren, wobei aber beide Diastereoisomere noch stark mit dem anderen Diastereoisomeren verunreinigt sind.

Nach dem erlindungsgemäßen Verfahren erhält man dagegen eine Tienming des Diastereoisomenngemisches von Zearalanol in einem Arbeitsgang, wobei die beiden Diaslereoisomeren in praktisch reiner Form anfallen. Es ist somit keine fraktionierte Kristallisation durch mehrfache Umkristallisation notwendig.

Das Ergebnis des erlind ungsgcmäßen Verfahrens war auch überraschend und nicht voraiissehbar, da die Löslichkeiisvcrhältnissc von Diastereoisonieren spezifisch und nicht vorhersehbar .sind, da bei Diastereoisomeren die Stellung der einzelnen Gruppen im Molekül g/eich ist. Atitlerdem stellt der bei de;» crfmdungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel verwendete Eisessig kein übliches für Umkristallisationen verwendetes Lösungsmittel dar, da dieser verhältnismäßig aggressiv ist, so daß auch eine Zersetzung der Substanzen nicht ausgeschlossen war.

Das zu verwendende Diastereoisomerengemisch wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 15 g je 100 ml Eisessig bei der angegebenen Temperatur gelöst. Vorzugsweise wird die Lösung um wenigstens 30⁰C abgekühlt, wobei sich Kristalle des niedrigschmelzenden Diastereoisomercn aus der Lösung abscheiden. Zur Ausfällung des hochschmelzenden Diastereoisomeren aus der abfiltrierten Eisessiglösung wird diese zweckmäßigerweise mit 3 Volumteilen Wasser je Volumteil der Lösung versetzt.

Als Ausgangsrnaterial können beliebige Diasicreoisomerengemische des Zearalanols verwendet werden, doch ist es zweckmäßig, von Gemischen mit einein Schmelzpunkt von etwa 146 bis 148"C auszugehen, wie sie nach dem in der USA.-Patentschrift 3239345 beschriebenen Verfahren erhalten werden.

Das niedrig- und das hochschmelzende Diastereoisomere des Zearalanols sind als wachstumsfördernde Substanzen für orale und parenterale Verabreichung an Tiere brauchbar.