DE1670723A1

DE1670723A1 - Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicolestern

Info

Publication number: DE1670723A1
Application number: DE19661670723
Authority: DE
Inventors: Folch-Vazquez
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-08-03
Filing date: 1966-08-02
Publication date: 1972-03-02
Also published as: GB1149066A; FR6249M; NL6610897A

Description

"Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicolestern"

Die Erfindung "bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Estern, dae in ihrem Molekül Penicilline und Chloramphenicol enthalten und die neue antibiotische Verbindungen mit antibakteriellem Spektrum sind.

Die Ester sind ichwer in wäßrigen .Lösungen zu hydrolysieren und haben daher "per se" bereits eine antibiotische Wirksamkeit, die sich von der Wirkung der einfachen äquimolekularen Mischung ihrer Bestandteile unterscheidet.

Das Verfahren basiert auf dem folgenden Reaktionsschema:

o-c^-co-NH

+ TL O₁N-

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C— 0-CH₂- CH-C-0 OH

In den Formeln "bedeutet:

2 : X = -OCH₂-CH₃ 0

3 : C₆H₁₁ - NH-, Z=N- C₆H₁₁

η = 1,2 , m = η, Ο
Das Produkt III ist der gewünschte Ester.

Das Produkt IV kann durch Zugabe von COo und einem Alkohol zerlegt werden.

Die Umsetzungen können in einem homogenen oder heterogenen Medium durchgeführt werden.

Die reagierenden Substanzen können in äquimolekularen Anteilen oder unter Überschuß des einen oder anderen Reaktionsteilnehmers eingesetzt werden. Die Reaktionszeiten sind.variabel. Bei ein und derselben Umsetzung verändert eine geringe Verkürzung oder Verlängerung der Reaktionszeit oder eine Modifizierung der Anteile der Reaktionsteilnehmer das Verfahren nur wenig. Die Zugabe der Reaktionsteilnehmer kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen. Die Umsetzung kann auch unter einer inerten Atmosphäre durchgeführt werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen erläutert.

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Gewinnung von Ester aus Penicillin V und GhloraiiiphenicOl:

Beispiel I - Eine Lösung von einem Mol Phenoxymerthyl— Penicillin - Ester des Triäthylammoniums in 2000 ml reinem Chloroform wird auf - 10° C. gekühlt. Zu dieser Lösung werden dann 0,7 Mol Thionylchlorid gegeben und auf 10° C erwärmt.

Ohne das Anhydrid abzutrennen gibt man dann 1 Mol Chloramphenicol in Suspension in Chloroform zu und läßt die Reaktionsmisehung bei normaler Umgebungstemperatur zwei Stunden stehen. Anschließend wird die Lösung, zuerst mit einer Phosphatpufferlösung mit einem pH 7 und dann mit Wasser,' gewaschen. Dann trocknet man die Lösung mit entwässertem Magnesiumsulfat. Das Chloroform wird unter verringertem Druck bis zur !Trockene abgedampft und kristallisiert dann um.

Man erhält einen weißen Feststoff mit einem Schmalzpunkt von 78 - 85° C, ohne Korrektur, dessen Infrarot-Spektrum C=: C=O Bande des Esters aufweist, sowie C=O-Gruppen von ρ Laktam, C-UOp und weitere Merkmale enthält. Die Veraschung des Produktes hatte folgende Ergebnisse:

^C27^H28^Gi2%°9^S <⁶55,52)

berechnet: 49,46% C; 4-.3O %>H,·, 8.54% K; 4.89 % S; 10.81 % Cl. erhalten: 49.22 % C; 4.34 % H; 8.61 % N;481 % S; 10.42 % Cl.

Die jodometrische Bestimmung des Penicillins im Ester hatte folgendes Ergebnis:

berechnet: 53.43 % Penicillin
erhalten : 52.2 % Penicillin.

Beispiel II - Einer sauren gerührten Lösung von 1 Mol

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Penicillin Y in Tetrahydrofuran bei 0° C gibt man 1 Mol Triäthylamin zu, rührt weitere 5 Minuten und erniedrigt die Temperatur auf 10° G. Dann gibt man 1 Mol Chlorkohlensäureäthylester hinzu und rührt noch weitere 10 - 40 Minuten. In dieser Zwischenzeit bildet sich das gemischte Anhydrid. Nun werden weitere 2 Mol Chloramphenicol gelöst in Tetrahydrofuran zugegeben und die Temperatur in 30 Minuten wieder auf 0° C erhöht. Dann wird nicht weiter gekühlt und die Lösung bei Umgebungstemperatur vier Stunden unter· Rühren oder eine Nacht im Eisschrank stehen.

Das sich bildende Chlorhydrat des Triäthylamins wird abfiltriert, abgetrennt und die. Lösung zur Trockene eingedampft .

Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, das Chloramphenicol durch Kristallisation, das nicht reagiert hat, abgetrennt und die Chloroformlösung mit Wasser, 5 %-iger Phosphorsäure, 5 % Bicarbonat und Wasser gewaschen. Zur getrockneten und konzentrierten Chloroformlösung gibt man schließlich Petroläther und fällt den Phenoxymethy !penicilline st er des Chloramphenicols aus, der umkristallisiert wird. Man erhält einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 - 85° C, JÖ3E dessen analytische Merkmale denen des Beispiels I entsprechen.

Beispiel III - Gewinnung des Esters aus Penicillin V und Chloramphenicol.

In einem außen mit Eiswasser gekühlten Glaskolben, der einen Innenrührer sowie einen Rückflußkühler und"Aufgabetrichter enthält und der unter einer inerten Atmosphäre (oder auch nicht) gehalten wird, löst man in Tetrahydrofuran (oder in , anderen inerten Lösemitteln) eine äquimölekulare Mischung

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von Penicillin V und Chloramphenicol. Anschließend wird unter ständigem Rühren eine Lösung von Dicyclohexylcyanamid (oder andere Cyanamide, z. B. Diisorpropylcyanamid) zugegeben. Es beginnt sich fast unmittelbar ein Niederschlag zu bilden. Man setzt das Umrühren sowie das Kühlen drei Stunden lang fort. Wach Ablauf dieser Zeit filtriert man den erhaltenen Wiederschlag ab, der sich schnell als Dicyclöhexylharnstoff identifizieren läßt. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und es trennt sich eine neue Menge Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird unter Vakuum bis zur völligen Trockene verdampft. Der Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, um nicht umgesetztes Dicyclohexylcyanamid abzutrennen. Ein Infrafcot-Spektrum des Rückstandes zeigt bei

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215O cm keine Bande, ein Charakteristikum der in Chloroform gelösten Cyanamide. Diese Lösung wird dreimal mit WäHCO-z (5 %) (oder mit Phosphatpuffer vom pH 7) und zweimal mit Wasser gewaschen und schließlich mit wasserfreiem Ha^SCL getrocknet. Wach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand umkristallisiert und man erhält Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 78 - 85° G- und einem Infrarot-Spektrum, in dem Bande zu sehen sind von -OH, von - WH, von C=O Gruppen für Vf Laktam, Ester, Amide und C-WOp-Gruppen.

Die Veraschung des Produktes ergibt folgende Werte:

₈Cl₂W₄O₉S · (655.52)

berechnet: 49.46 % C; 4.30 % H; 8.54 % W; 5.04 % S; 10.81 % Cl erhalten : 49.21 % C; 4.55 % H; 8.40 % W; 4.79 % S; 10.51 % Gl.

Die jodometrische Bestimmung des Penicillins im Ester ergibt:

berechnet: 53·43 % Penicillin erhalten : 53.2 % Penicillin. ■

Anstelle von Penicillin V kann jedes andere Penicillin verwendet werden (wie z.B. Phenoxyäthyl-Penicillin).

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Chloramphenicolestern der allgemeinen Formel

!Formel:

t -CQ- CW

in der R verschiedene Penicillinreste, insbesondere Phenoxymethyl- und Phenoxyäthylreste bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillinanhydrid mit Chloramphenicol verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem gemiechten Penicillinanhydrid ausgeht, insbesondere den Mischprodukten aus Penicillin und Äthylchlorformat oder Isobutyl chlorformiert.

3« Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Cyanamiden, insbesondere Dicyclohexylcyanamid aber auch Diisopropylcyanamid als inertes Lösungsmittel durchführt.

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