DE1670030A1 - Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-1,4-benzodiazepinen - Google Patents

Description

I)R. ING. F. WUKSTIIOFF DIPL. ING. G. PULS DK.B.T.PECIIMANN

PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN OO SCHWEIGEHSTHASSE 8

TELEFON 22 00 51

PBOTEOTPATENT ΜϋΝΟΠΒΚ

IA-34 285

Beschreibung zur Patentanmeldung der

Firma AKTIESELSKABET GRINDSTEDVAERKET, Arhus/t)ÄNEMARK

betreffend:

"Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-l,4-benzodiazepinen"

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-l,5-benzodiazepinen der allgemeinen Formel

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worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bis zu 6

Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und Br Wasserstoff bedeutet, wenn R eine Hydroxylgruppe ist oder Br und

R zusammen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom darstellen.

Die Verbindungen der Formel I sind zur Verwendung- als Arzneimittel mit sedativer, beruhigender und antikonvulsivischer Wirkung bestimmt und wenigstens eine dieser Verbindungen, nämlich !,jJ-Dihydro-T-nitro^-phenyl^H-l,^- benzodiazepin-2-on hat sich als hervorragendes und zuverlässiges Schlafmittel erwiesen, das im allgemeinen frei von Nebenwirkungen und von überraschend niedriger Toxizität ist.

Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen werden als Ausgangsmaterial ortho-Aminobenzophenone verwendet, die mit Chloracetylchlorid umgesetzt werden, wonach ein Ringschluß durch Umsetzen mit Ammoniak und schließlich eine Nitrierung zur Einführung der Nitrogruppe in 7-Stellung bewirkt wird.

Diese Ausgangsmaterialien sind ziemlich kostspielig und

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häufig nicht leicht zu erhalten, weshalb die Erfindung anstrebt ein neues Verfahren zu schaffen, wobei ein leicht erhältliches und ziemlich preiswertes Ausgangsmaterial, nämlich 2-Nitrobenzaldehyd, verwendet wird, welches Verfahren durch folgendes Reaktionsschema erläutert werden kann:

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(ij + (CH„O)„CH ^^kcHO ^{ό ό}

NO,

H,

CH(OCH₃)

RaNi

CH (OCH₃)

NH-CO-CH₂Cl

CH(OCH₃)

NH₂OH, HCl

NH-CO-CH₂Cl

CH = NOH

NaOH

-C = O

CH₂ HNO₃

O₂N

NH _C = O

C₆H₅MgBr

H₂O

O₂N

H-C = O

CH₉ ^CH-<0H

-H₂O

NH-C = 0

^CH₀

C¹ ■—

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Es ist überraschend, daß die Phenylgruppe in 5-Stellung durch eine Grignard-Reaktion nach Einführung der Nitrogruppe in 7-Stellung der Benzodiazepine eingeführt werden kann, da Nitrogruppen im allgemeinen durch Grignard-Reagenzien angegriffen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Benzodiazepin-N-oxyde der allgemeinen Formel:

II

worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Grignard-Reagenz der Formel

MgHaI

worin R die genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom

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bedeutet, z.B. ein Bromatom, umsetzt und gegebenen falls anschließend die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel

H¹

dehydratisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

9*05 g (0,060 Mol) 2-Nitrobenzaldehyd werden mit 7*3 g (0,068 Mol) 98#igem Orthoameisensäuretrimethjl· ester, 0,15 g Ammoniumchlorid und 8 ml Methanol vermischt und das erhaltene Gemisch 18 Stunden am Rückfluß erwärmt.

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Nach dem Filtrieren und Eindampfen im Vakuum bei 6O°C und 20 mm Hg wird der Rückstand mit 100 ml Äther und 20 ml einer 6$igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 60 C und einem Enddruck von nicht mehr als 15 mm Hg eingedampft, wobei 11,48 g eines öligen Rückstands erhalten werden, der nach der Destillation 10,54 g 2-Nitrobenzaldehyd-dimethylacetal als schwachgelbes Öl vom K.p. _{0 6} 86-88°C, n^ 1,5150 erhalten wird.

4,1 g (0,021 Mol) dieses Acetals und 100 mg Kaliumacetat werden in 45 ml Methanol gelöst und die Lösung 5 Stunden mit 2,0 g Raney-Nickel unter 4 Atmosphären Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur geschüttelt.

Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 ml Äther suspendiert, die Suspension mit Magnesiumsulfat gerührt, filtriert und der Äther im Vakuum abgedampft.

Das zurückbleibende schwachgelbe Öl in einer Menge von 5*55 S wird in 10 ml trockenem frisch destillierten

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Trichloräthylen gelöst. Eine Lösung des gemischten Anhydrids von Essigsäure und Chloressigsäure wird aus 2,7 g Natriumacetat und 2,55 ml Chloracetylchlorid in 50 ml Trichloräthylen hergestellt und in einer Portion zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft, Der gelbe ölige Rückstand wird in 70 ml Äther gelöst und die Lösung mit 40 ml 6$iger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumcarbonat getrocknet. Der Äther wird im'te.kuum abdestilliert, wobei 4,66 g des acylierten Acetals als gelbes Öl zurückbleiben.

Diese 4,66 g werden in 75 ml Methanol gelöst, wobei die Lösung zum Sieden erhitzt wird, Eine Lösung von 3*0 g (0,44 Mol) Ifydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Wasser wird in einer Portion zugegeben und das gerührte Gemisch 5 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann werden 15 ml Wasser zugegeben und die schwach-trübe Lösung eine Stunde gerührt. Die Temperatur beträgt jetzt 25⁰C und es werden weiße Kristalle abgeschieden. Es werden weitere 10 ml Wasser zugegeben und das Gemisch auf -20°C gekühlt. Der -kristalline Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit 25 ml Wasser und einmal mit

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3 ml Äther sowie einmal mit 5 ml Benzol gewaschen, anschließend getrocknet und 2,76 g 2^l-Formyl-2~chloracetanilidoxim in Form weißer Kristalle vom F. 180⁰C (auf der Kofier Bank gemessen) erhalten.

2,1 g (0,010 Mol) des Oxims werden mit 20 ml Methanol gerührt, wobei sich fast alles löst. 10,0 ml einer 1-normalen Natriumhydroxydlösung werden zugegeben, wobei die Temperatur auf 50⁰C ansteigt und eine klare Lösung erhalten wird. Beim Kühlen der Lösung im Eisbad scheiden sich weiße Kristalle ab. Nachdem über Nacht gerührt wurde, wird der pH-Wert auf 4,1 mittels 0,6 ml 1-normaler Salzsäure eingestellt und 20 ml Wasser zugegeben. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und der Kristallkuchen dreimal mit 20 ml Wasser und zweimal mit 10 ml Äther gewaschen und bei 100⁰C getrocknet, wobei 1,43 g !,^-Dihydro^H-l^-benzodiazepin^-on-4-oxyd in Form weißer Kristalle erhalten wird, die bei etwa 252⁰C auf der Kofier Bank zersetzen.

21 g !,J-Dihydro^H-l^-Benzodiazepin-^-on-^-oxyd werden bei 0 bis 5⁰C in I52 ml 98#iger Schwefelsäure gelöst. Die Lösung wird auf -5⁰C gekühlt und ein Gemisch von 5,48 ml 100#iger Salpetersäure und 7,2 ml 98#iger Schwefelsäure tropfenweise zwischen -2 und -7⁰C unter

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Rühren zugegeben. Das Gemisch wird weiter eine Stunde bei etwa 5°C gerührt und anschließend 15 Minuten bei 4 bis 5⁰C stehengelassen. Danach wird das Gemisch in 1200 g zerstossenes Eis eingerührt. Bei -4°C werden 470 ml Ammoniak zugefügt, wobei der pH-Wert auf 7 ansteigt. Die erhaltene Suspension von Kristallen wird eine Stunde bei einer Temperatur zwischen -5 und 0⁰C gerührt und filtriert. Die Kristalle werden dreimal mit 60 ml Eiswasser auf einmal gewaschen und anschließend dreimal mit 20 ml Aceton und einmal mit 30 ml Äther. Die feinen gelben Kristalle werden zwei Stunden bei 9O⁰C getrocknet und 21,1 g 7-Nitro-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd erhalten, wobei die Verbindung bei 250⁰C auf der Kofier Bank zersetzt.

Berechnet für C₉H₇N₅O^ (221,2)

C 48,9 %i H 3,2 %', N 19,0 % Gefunden C 48,8 %', H 3,4 #; N 19,0 %.

11,05 g (0,05 Mol) der 7-Nitrο verbindung werden in 600 ml trockenem Pyridin unter Erwärmung auf 6O⁰C gelöst. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt und 85 ml (0,102 Mol) einer 1,2-molaren Lösung von Phenylmagnesium-

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bromid in Äther tropfenweise unter Rühren über 30 Minuten zugegeben. Die erhaltene dunkelorange gefärbte Suspension wird bei Raumtemperatur 18 Stunden unter Rühren stehengelassen. Nach dem Abkühlen auf O C wird die Suspension unter Rühren zu einem Gemisch aus 1000 g zerstossenem Eis und 600 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wird. Es werden 25O g Natriumchlorid in dem Gemisch gelöst, das anschließend viermal mit 600 ml Äther gewaschen wird. Die vereinigten Extrakte werden mit 500 ml einer 3$igen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird der Äther bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand von 19 g mit 100 ml Benzin (K.ρ. 4θ bis 60⁰C; gerührt.

Die erhaltene Suspension von Kristallen wird filtriert und die Kristalle mit zwei Portionen von 25 ml Benzin gewaschen, und bei 50 C und einem Druck von 1 mm Hg getrocknet, wobei 11,93 g gelbe Kristalle erhalten werden. Nach Umkrlstallisation aus Aceton werden 8,45 g 7-Nitro-l,3,4,5-tetrahydro-¹<—hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on als schwachgelbe Kristalle vom P. 220⁰C (Zersetzung) erhalten.

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Berechnet für C₁ Η^Ν,Ο^ (299,3)

C 60,2 %i H 4,4 %ι Ν 14,0 % Gefunden C 59*8 %> H 4,6 %-, N 14,0 °/o

Beispiel

0*30 g (0,0010 mol) des Tetrahydro-benzodiazepins von Beispiel 1 und 1,0 g Acetamid wurden gemischt und auf 185 bis 190⁰C 20 Minuten erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene harte braune Masse wurde zerstossen und mit 10 ml Eiswasser gerührt und unter Rühren über 10 Minuten bei O⁰C weitere 35 ml Wasser zugegeben. Nach dem Filtrieren wurde der Filterkuchen mit ^ Portionen von 10 ml Wasser gewaschen und ^O Minuten bei 100⁰C und 0,2 mm Hg Druck getrocknet, wobei 240 mg eines braunen Pulvers erhalten wurden. Dieses Pulver wurde in 12 ml heißem Methanol gelöst und die erhaltene dunkelbraune Lösung auf -2O⁰C gekühlt und filtriert. Das FiItrat wurde an einer Glasplatte von 20 χ 45 cm mit einer 1,5 mm dicken Schicht von Silicagel, das durch Erhitzen über 30 Minuten bei 120⁰C aktiviert war, chromatographiert. Vor der Entwicklung wurde das Methanol durch Erhitzen der Platte auf 50⁰C für 20 Minuten entfernt. Zur vollständigen Entfernung des Methanols wurde die Platte kurze Zeit mit Benzol eluiert, das in einem kalten Luft-

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strom entfernt wurde. Die Platte wurde dann etwa eine Stunde mit Acetonitril entwickelt, wobei wenigstens vier Verbindungen getrennt wurden. Ein 25 mm breites farbloses Band in der Mitte des Chromatogramms (im ultravioletten Licht sichtbar) wurde von der Platte entfernt und eine Stunde mit Äther in einem Soxleth extrahiert. Nach dem Entfernen des Äthers wurden I65 mg einer gelben halbfesten Substanz erhalten, die aus Acetonitril umkristallisiert wurde und 106 mg 7-Nitro-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-~l,4-benzodiazepin-2-on in Form schwachgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 225 bis 226⁰C ergab.

Berechnet für C₁₅H₁₁N₅O, (281,5)

C 64,1 %i H 3,9 %', N 14,9 % Gefunden C 64,0 %} H 4,1 %\ N 14,8 %.

In ähnlicher Weise wird 7-Nitro-l,2-dihydro-5-(2^ftrifluormethylphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 233⁰C hergestellt.

Beispiel 3

1,0 g (0,00334 Mol) T-nydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on wurden in

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10 ml trockenem Pyridinbei 20⁰C gelöst. Es wurde 0,7> ml (0,0068 Mol) frisch destillierter Isocyansäurephenylester in einer Portion unter Rühren zugegeben. Die klare schwachgelbe Lösung wurde auf 90⁰C über 25 Minuten erhitzt und bei 90 bis 95°C etwa 30 Minuten gehalten, bis die Kohlendioxydentwicklung aufgehört hatte. Die Lösung wurde dann zur Trockene bei vermindertem Druck eingedampft. Der gelbliche braune halbkristalline Rückstand wurde 15 Minuten mit 25 ml Methylenchlorid am Rückfluß erwärmt und die Lösung auf O⁰C gekühlt und filtriert. Die weißen Kristalle wurden mit 3 Portionen von 2 ml kaltem Methylenchlorid gewaschen und getrocknet, wobei 0,655 g des Carbanilids erhalten wurden. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden kombiniert und zur Trockene bei 60°C unter vermindertem Druck eingedampft. Der gelblich braune Rückstand wurde mit 5 ml wasserfreiem siedenden Benzol gerührt,bis eine klare Lösung entstand. Nach einigen Minuten schieden sich hellgelbe Kristalle ab und die Lösung wurde einige Stunden bei 5⁰C bis zurvollständigen Kristallisation stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 3 Portionen von 0,5 ml kaltem Benzol gewaschen und bei 50⁰C und 1 mm Hg Druck getrocknet

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und 0,651 s T-Ni
benzodiazepin-2-on in Form cremefarbiger Kristalle vom Schmelzpunkt 220 bis 22j5°C erhalten. Nach dem dem Umkristallisieren aus Acetonitril wurden fast weiße Kristalle vom F. 226 bis 227°C erhalten.

PATSNTAtISPRUCHE:

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Claims (2)

DR. ING. F. WUJBSTHOFF DIPL. ING. G. PULS DB.B.T. PEOHMANN PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN QO SCHWEIGEHSTHASSE 2 TELEFON 22 06 31 PROTRCTPATEXTT MÜNCHEN lA-34 285 PATENTANSPRÜCHE :

1. Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-l,4-

benzodlazepinender allgemeinen Formel

R¹

009817/183 b

worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe von

höchstens 6 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe von höchstens 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und Br Wasserstoff bedeutet, wenn

4 "5 4

R eine Hydroxylgruppe ist oder Br und R zusammen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Stickstoffatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzodiazepin-N-oxyd der allgemeinen Formel

II

worin R die genannte Bedeutung hat, mit einem Grignardreagens der allgemeinen Formel

MgHaI

worin R die genannte Bedeutung hat und Hai ein Halogen-

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atom bedeutet, umsetzt und das erhaltene Produkt der Formel I, worin Fr Wasserstoff und R eine Hydroxylgruppe darstellt, gegebenenfalls dehydratisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetamid oder Isocyansäurephenylester als Dehydratisierungsmittel verwendet.

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