DE1668479A1 - Chemische Verfahren und Produkte - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße 28 Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

7. mrz 1968 1088l

MBRCK * CO..

126 East Lincoln Avenue, Rahway, N. J. 07065« V. St. A.

Chemische Verfahren und Produkte

Sie vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 1-Benzoyl-2*BJethyl-3~indolyleaBig8äurederivaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Indolylessigsäurederivaten der Formel I

109844/1842

CH₂GOOH

worin R Methoxy oder Dimethylamine bedeutet. Diese Verbindungen sind aus der USA-Patentschrift 3 161 654 bereits bekannt·

ffemäß der vorstehend genannten USA-Patentschrift werden 1 -p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-indolyleasigsäurederivate mittels einer Reihe von Reaktionen hergestellt» wobei 2-Hethyl-3-indolylessigsäuren zu den entsprechenden Anhydriden dehydratisiert und die Anhydride mit t-Butanol behandelt werden, um den entsprechenden t-Butylester zu ergeben. Der t-Butyleeter wird dann in 1-Stellung mit p-Chlorbenzoylchlorid acyliert und die sich ergebenden 1-acylierten Produkte werden durch ein Pyrolyseverfahren in die freien Essigsäurederivate umgewandelt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuer

109844/1842

MöglichlEeiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 unter Verwendung einer anderen Klasse von Ausgangsstoffen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist weiterhin die Schaffung neuer Zwischenprodukte, die 3>ei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar sind.

S3 wurde nun gefunden, daß bestimmte Valeriansäurederivate auf» mehreren Alternativwegen in die Verbindungen der Formel I umgewandelt werden können. Sie Valeriansäurederivate, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgeioäße Verfahren dienen, können durch die folgende Formel II dargestellt werden«

C-CIi₂-COOR'

C=O

II

1098U/184

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigaikyl bedeutet. Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel II durch ein Halogenierungsverfahren in ein 4~Halogen-4-nitrovaleriansäurederivat der Formel III

0*0

C-OH₂-COOR¹ ^HaI

NiO₂ OH-

III

umgewandelt, worin R und R^f die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet« Dieser ' Halogenierungsschritt wird vorzugsweise mit einem HaIogenierungsreagens, wie einem Hypobalogenit» beispielsweise einem Alkalimetallhypohalogenit, wie Natrlumhypochlorit, durchgeführt. Die Umeetaung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses an basischem Material, wie einem Alkalimetallhydroxyd, beispielsweise Hatriuohydroxyd₉

- 4 - .. 1 09844/1842

10881 g*

durchgeführt. Nachdem die Reaktionsmischung für eine kurze Zeitspanne, vorzugsweise für weniger als 1 Stunde, bei einer lemperatur zwischen dem Gefrierpunkt der Reaktionsmisehung und Umgebungstemperatur stehen gelassen worden ist, kann das 4-Chlor-4~nitrovaleriansäurederivat durch Ansäuern mit verdünnter starker Säure, wie 5 #iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure, und Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther oder. Chloroform, abgetrennt werden. Trocknen der Extrakte über Natriumsulfat und Konzentrieren im Vakuum ergibt das 4-Chlor-4-nitrovaleriansäurederivat der Formel III im Rückstand«

Die Verbindungen der formel XII können auf zwei Alternativwegen in Verbindungen der formel X umgewandelt werden. Gemäß einer Methode wird von Verbindungen der Formel III durch Behandlung mit wäßriger Base bei einer leicht erhöhten Semperatur» beiopielsweise bei einer Temperatur im Bereich von 35 bie 6O⁰C, Halogenwasserstoff abgespalten, wobei der Verlust von 1 Mol Halogenwasserstoff zur Bildung eines Pentensäurederivate der Formel IV

109844/1842

0-CH₉COOH

it *

IV

führt, worin H die oben angegebene Bedeutung besitzt« Das Pentensäurederivat kann aus der Heaktionsmisohung durch An· säuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure». Filtrieren und Waschen und !Trocknen des gewonnenen Niederschlages isoliert werden.

Die Behandlung einer Verbindung der 3?ormel IV mit einer Mischung von Eisenpulver und Eisessig bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise am Rückfluß» führt zur gleichzeitigen Heduktion der Nitrogruppe und Ringschluß, wobei sich ein Indol der Sormel I ergibt. Dieser Schritt kann durch Verwendung von etwa 1 bis 5 Mol Eisenpulver und 0,1 bis 20 Mol Eisessig für jedes Mol des zu reduzierenden Indols erreicht werden. Nachdem eine Zeitspanne lang erhitzt ist, wird der Überschuß an Eisenpulver entfernt, beispielsweise durch Umwandlung in lösliches Eisen durch Behandlung mit

- 6 109844/1842

10881 K

einem Reagens wie Uatrtumdithionit in einem Überschuß an Y/asser» Das ausgefällte Produkt wird aus der wäßrigen Schient entfernt, mit Yiasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie t-Butanol, ergibt das gewünschte Produkt der Formel 1,

Nach dem Alternativweg können die Verbindungen der Formel ΣΙΙ durch eine Reihe von Reaktionen in Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, die Halogenwasserstoffabspaltung unter anderen Bedingungen unter Bildung eines Indolinderivats und Oxydation des so gebildeten Indoline zu einer Verbindung der Formel I umfassen. So wird der Ringschluß der Verbindungen der Formel III zu einem Indolinderivat in Gegenwart eines basischen Materials» wie eines Alkalime- ·· tallalkylats, z.B« Hatrium- oder Kalium-t-butylat, in einem organischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, erreicht. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Base verwendet· Sie Halogenwasserstoff-Abspaltungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei Umgebungstemperaturen durchgeführt. Wenn die Um-Setzung vollständig ist (nach 1 bis 5 Stunden), kann das Indolinderivat mit der folgenden Formel V

1098U/1842

worin B die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Filtrieren nach Einstellen des pH der Reaktionsmischung auf 3 bis 4 und Abschrecken in eiskalten V/asser isoliert werden·

Die Verbindungen der Formel V werden durch Erhitzen in einem Lösungsinittelmedium, wie Dimethylformamid, Dime thylacetamid oder Hexamethylphosphoramidsäureester, in die gewünschten Verbindungen der Formel I umgewandelt· Erhitzen führt zur Entwicklung von Stickstoffmonoxyd und zur Umwandlung des Indoline in ein Indol unter Bildung einer Verbindung der Formel I. Das !Produkt wird durch Ansäuern, Extrahieren mit einem Lösungsmittel für das ge-* wünschte Produkt, Waschen der Extrakte mit Wasser und Trocknen isoliert« Konzentrieren im Vakuua und Umkristallisieren aue einem Lösungsmittel, wi· t-Butanol, ergibt

109844/1842

das gewünschte Produkt« ;

Nach einer Alternativmetböde werden die Verbindungen der formel II durch eine Reihe von Reaktionen in Verbindungen der formel I umgewandelt» wobei die Nitrogruppe der Seitenkette zu einer Aminogruppe reduziert wird, was ein Aminovaleriansäurederivat ergibt» das H-halogeniert und dann der Halogenwasserstoffabspaltung unterworfen wird» wobei sich das entsprechende Ketimin ergibt* das durch Dehydrierung in das gewünschte Produkt umgewandelt wird. Ss wird somit eine Verbindung der formel II mit einem reduzierenden Mittel behandelt» das zur^Umwandlung einer Bfitrogruppe in eine Aminogruppe fähig ist. Für diesen Zweck sind chemische oder katalytisch^ reduzierende Mittel geeignet» beispielsweise eine Mischung von Metall und Säure oder ein Hydrierungskatalysator» wie ein Edelmetall oder Nickel» in Gegenwart von Wasserstoff· Das katalytisch^ Verfahren ist bevorzugt» wobei ein Edelmetall auf einem !rager, wie Kohle, verwendet wird. Die Reaktionsbedingungen werden beibehalten, bis 3 Hol Wasserstoff absorbiert sind· Dann wird der Katalysator abfiltriert und die Mischung konzentriert, wobei eich das Aminoprodukt der for- »el VI

109844/1842

CH-GHoCOOH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, ergibt.

Die Verbindungen der Formel VI werden mit einem Reagens, wie N-Halogensuccinimid, beispielsweise H-Cülorsucoinimid, an der Aminogruppe halogeniert. Die Halogenierung wird in einem Lösungsmittel, wie einem niedrigen aliphatischen Halogenid, beispielsweise Methylenchlorid oder Äthylenchlorid» durchgeführt, ifach der Durchführung der N-HaIogenierung wird die Reaktionamisebuag mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Iroclcens koiizentriert» wobei sich das gewünschte Produkt der Formel VXX

109844/1842

CH-CH₂GOOH

-H
'Cl

VII

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt, ergibt·

Halogenwasserstoff abspaltung von dem Chloramin der Formel 711 mit einer Base, wie einem Alkalimetallalkylat» beispielsweise Ratriummethylat» in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol od-er Butanol, bei Rück; flußbedingungen, führt zur Bildung* eines Ketimins der Formel VIII

CH-CH₀COOH

VIII

- 11 -

109844/1842

worin E die oben angegebene Bedeutung besitzt. Das Ketimin kann "aus der Reaktionsmischung durch Abkühlen auf Raumtemperatur, Xonzentrieren im Vakuum bis zur trockene, Extrahieren des Konzentrats mit einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, und Eindampfen zur Entfernung des Lösungsmittels, wobei sich das gewünschte Ketimin ergibt, isoliert werden« Das Ketimin der Formel VIII ist durch Ringschluß mit einem sauren Katalysator, wie p-Ioluolsulfonsäure, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen, leicht in eine Verbindung der !Formel I umwandelbar. Die Umsetzung wird am besten durch Erhitzen» vorzugsweise unter Rtickflußbedingungen, zur Vollständigkeit gebracht. Das Produkt der Formel I kann aus der Reaktionsmisohung als Niederschlag gewonnen werden. Im Falle dee Produkts der Formel I, worin R Dimethylamine ist, kann es notwendig sein, den pH auf etwa 4 einzustellen, um die Fällung einzuleiten. Trocknen des Niederschlags und Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie einem Hiedrigalkanol, beispielsweise t-Butanol, ergibt das gewünschte Produkt in reiner Form.

Es ist möglich, die Verbindungen der Formel II noch auf einem anderen Weg in die gewünschten Verbindungen der Formel I umzuwandeln. Gemäß diesem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel II der Hydro-

- 12 109844/1842

10881

lyse unterworfen, wobei die Nitroäthylgruppe in eine Acetoseitenkette umgewandelt wird, und dann wird durch saure Katalyse der Ring geschlossen, wobei das Indol der -Formel I gebildet wird.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel II aur Umwandlung der Nitroäthylgruppe in eine Aoetoseitenkette wird durch Behandlung mit Alkali» wie Matriumhydroxyd, in Ge-. genwart eines Lösungsmittels, wie eines Uiedrigalkanols, bewirkt, wobei etwa 1 bis 3 Mol Alkali für jedes KoI des Valeriansäureausgangsisateriale verwendet werden können. Die Umwandlung der Nitroäthylgruppe in dia Aeetoseitenkette wird awsokmäßigörweiae bei Saumtemperatür und in einer kurzen Zeitspanne crarcligeführt. Mach der Hydrolyse wird das gewünschte Produkt durch Fällung rait einer Säure gewonnen und d9r Hiederschlag kann durch Waschen und Umkristallisieren gereinigt werden, wobei sich Verbindungen der Formel IX

- 13 -

1098U/I842

CH-GH₀GOOH ι *-

ergeben, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Verbindungen der Porsael IX können durch sauer katalysierten Ringschluß mit Hilfe einsa Reagens, wie p-Toluolsulfonsäure» unter wasserfreien Bedingungen direkt in die Verbindungen der Formel I isagotrandelt werden* Die Umsetzung wird am besten in einem Lösungsmittel» wie wasserfreiem Aceton odor Dimethyl:!¹ orK&riid» oder jsüein anderen organischen Lösungsmittel durchgeführt, des bei den Reaktionebedingungen inert ist. Greviöhnlioh sollen pro Hol Ausgangsniaterial etwa 0,001 Isis 0,1 Mol p-3?Qli;ols"alfonsäure verwendet -,/erde?;. Naoli msbrc-riV^t Stimdou bei Rückfluß temperatur vrircl die Reak-5ionsisi.:2ctang ϊάυ£ Haii-üteaipei'abur abgökie:lt und mit V/ass«n· "/srdilirtru. ;Da.a ProUukb v/ird durch Pällxuig j.öuli-jct uncl u..c Hii-iJ

; Ir.l

- 14 -

1 0 Π B /»-W 1 8 4 2

BAD OPJQINAL

durch Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie t-Butanol, gereinigt.

Das entscheidende Ausgangsmaterial für die" erfindungsgemäßen Verfahren, die Verbindungen der Formel II, sind neue Verbindungen, die auf mehreren alternativen Wegen hergestellt werden können. Gemäß einer Arbeitsweise wird ein Awinosimtsäureester der Formel X

CHeCH-COOE" MH₂

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R" ftiedrigalkyl oder Arylniedrigalkyl'bedeutet, mit p-Chlorbeneoylhalogenid acyliert, wobei ein Benzamidozimtsäureester der Formel XI

CH=CH-COOH"

C=O

- 15 -

109844/1842

XI

gebildet wird, worin R und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen. Die Acylierung zur Bildung einer Verbindung der Formel XI wird in einem organischen basischen Medium, wie Pyridin,unter Verwendung von äquimolaren Mengen Acylierungsmittel und Zimtsäureester erreicht» Die Umsetzung wird am besten bei einer- Temperatur zwischen dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels und Raumtemperatur durchgeführt· Aussenkühlung kann erforderlich sein, um ein Ansteigen der Temperatur über diesen Punkt hinaus zu verhindern. Wenn die Acylierung vollständig ist, wird die Reaktionsmischung in Mswasser abgeschreckt und der sich ergebende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich das Produkt ergibt.

Das Benzamidoderivat der. Formel XI kann durch Behandeln mit Hitroäthan in Gegenwart einer organischen Base, wie eines quaternären Ammoniumhydroxyds» beispieleweise von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd» direkt in das Ausgangsmaterial der Formel II umgewandelt werden. Ein derartiges basisches Material ist unter dem Handelsnamen "Triton B" erhältlich. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie einem cyclischen Äther, beispielsweise Dioxan, bei leicht erhöhten

- 16 109844/1842

!Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 50 bis 80°ö» durchgeführt« Nachdem die Keaktionsmischung unter Rühren eine kurze Zeitspanne lang gestanden hat, wird auf einem Dampfbad mehrere Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt, mit wäßriger Säure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die A'therextrakte, die das Ausgangsmaterial der Formel II enthalten, werden mit Wasser gewäsohen, Über natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert, wobei sich die Verbindungen der formel II . in relativ.reiner Form ergeben.

Alternativ können die Verbindungen der Formel II aus einem 2-Hitrobenzaldehyd, der in !»-Stellung entweder einen Methoxy- oder einen Dimethylaminorest trägt, hergestellt werden, indem nacheinander die Nitrοgruppe zu einer Aminogruppe reduziert, die Aminogruppe mit einem p-öhlorbenzoylhalogenid aoyüert und die letztere Verbindung in Gegenwart eines Alkalimetallalkylats mit einem Malonsäureniedrigalkylester kondensiert wird, wobei sich ein Kalonylderivat der Formel XII

- 17 -109844/1842

ORIGINAL INSPECTED

G=O

XII

ergibt, worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R" Hiedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl und X Alkalimetall bedeuten. Das Malonylsäurederivat ist durch hydrolytische Decarboxylierung mit einem Reagens, wie einem Alkalimetallhydroxyd, gelöst in wäßrigem Methanol, direkt in das Ausgangsmaterial der Formel II umwandelbar. Biese Umsetzung wird bei leicht erhöhten lemperaturen leicht durchgeführt· nachdem die Reaktionsmiaohung mehrere Stunden bei einer !Temperatur im Bereich von 30 bis 60⁰G stehen gelassen worden ist» wird die Reaktionsmischung mit verdünnter wäßriger Säure angesäuert und wiederum mehrere Stunden auf eine leicht erhöhte Temperatur erhitzt. Die sich ergebende Lösung wird in Vakuum konsentriert, bis die Hauptmenge dea Lösungsmittels entfernt ist, und das Kon-

- 18 -

109844/1842

ORiGiNAL ^SFEGTED-

10881 .

zentrat wird mit einem lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform, extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei sich das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II ergibt.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter veranschaulichen.

Beispiel

Herstellung von 3-(2^t-p-Chlorbenzamido-5~methoxyphenyl)~4· nitrovaleriansäureäthylester

A. Zu einer lösung von 19»3 g 2-Amino-5-methoxyzimtsäure äthylester in 15 ml wasserfreiem Pyridin werden im Verlauf von 15 Minuten bei 10⁰O 18,0 g p-Ohlorbenzoylchlorid gegeben, wobei die (Deinperatur durch Außenkühlung zwischen 10 bis 15°0 gehalten wird. Die Reaktionsmiechung wird für weitere 2 Stunden gerührt und dann in 500 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei sich der 2-(p»Chlorbenzamido)-5-methoxy2imtsäureäthylester ergibt.

B. 7f5 g Hitroäthan, 150 ml Dioxan und 2 ml 40 #iges wäß-

- 19 -

109844/1842

1688479

to

riges BenzyltrimethylammoniuiahydrQxyd (OJriton B) werden in einen 500 ml Kolben gebracht unä auf 70°0 erwärmt. Zu der gut gerührten Mischung werden in Verlauf von 50 Minuten ,anteilsweise 34_f2 g 2-(p-ChlorbenBamido)~5-methoxyBimtsäureäthylester gegeben* Sie Mischung wird gerührt und 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Inhalt des Kolbens mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Ither extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei sich als Produkt der 3-(2'-p-0hlorbetizainido-5-fitethoxyphenyl)-4-nltrovaleriansäureäthylester ergibt·

Seispiel 2

Herstellung von 3-(2^f-p-0hlorbenzamido-5-dimethylaminophenyl)-4-nitrovalerianeäureäthyleeter

A. Zu einer Lösung von 23,4 g 2-Amino-5~äixnethylaminp~ zimtsäureäthylester in 15 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 10⁰O im Verlauf von 15 Minuten 18 g p-Ghlorbeneoylchlorid gegeben» während die Temperatur durch Außenkühlung zwischen 10 und 15⁰O gehalten wird· Die Eeaktionsaisohung wird weitere 2 Stunden gerührt und dann in 500 el Siswasser

- 20 - ■

109844/1842-

JU

abgeschreckt, wobei sieb ein Niederschlag ergibt, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei sich der 2~(p-Chlorbenaa»ido)-5-dimetbylaainozintsäureäthyleeter ergibt«

B. 7,5 g Kitroäthan, 150 al Bioxan und 2 ml 40 #iges wäßriges Benzyltr:Unetbylammoniu»byäroxyd (Triton B) werden in einen 500 BtI Kolben gebracht und auf ?0°C erhitzt. Zu der gut gerührten Hischung werden im Verlauf von 30 Hinuten anteilsweise 36,1 g 2-(p-Chlorbenzaraido)-5-diraethylaminozimtsäureäthylester gegeben. Sie Mischung wird gerührt und 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt· !fach dem Abkühlen wird der Inhalt dee Kolbens mit verdünnter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äther extrahiert· Sie Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt, wobei sich als Produkt der 3~{2*«p-Chlorbenzamido-5-dimethylarainophenyl)-4~nitrovaleriansäureäthyl-ester ergibt. >

- 21 -

10984W1842

Beispiel

Herstellung von 3-(2*-p-öhlorbenzaBiiöo-5-E>ethoryph.enyl)-4-nitrovaleriansäureätnylester

A. Herstellung von £ 2-tfitro-3-(2*-p-Chlorbenzamido^♦ ■ methoxypnenyl) -propyl- (3) ^-Balonsäureiliäthyleeternatriumsalzj

COOG₂H₅ j

H₅O₂OOO-G-Ha

Cl

Eine Mischung von 500 ejI wäßriges Huthaüol, das 5 £ Ammoniak enthält, und 0,1 Äquivalenten 2-Hifcro-5~inethoxy« bensialdehyd wird bei 50⁰C au einer lösuüg von 0,7 Äquivalenten kristalline© Eiesen-II-sulfat in 2 biß 3

- 22 -

109844/1842

Seilen Wasser gegeben· Die Lösung wird dann unter gutem Rühren mit kleinen Anteilen Aramoniumhydroxyd behandelt. Wenn die Lösung deutlieh basisch ist, wird für eine weitere Stunde gerührt und dann von unlöslichen Salzen abfiltriert· Der niederschlag wird mit Methanol gewaschen und wieder mit dem Mitrat vereinigt« Eonzentrieren der vereinigten Stoffe im Vakuum ergibt 2-Amino-5-methoxybenzaldehyd. 0,1 Hol des Benzaldehyds in 100 xsl Pyridin werden zu 0,1 Mol p-Ghlorbenzoylchlorid gegeben. Die Mischung wird bei 2O⁰C

2 Stunden lang gerührt und dann in einem Überschuß Wasser abgeschreckt. Ansäuern mit 10 #iger HCl führt zur Bildung eines Niederschlags, der filtriert und getrocknet wird» wobei sich 2-(p-Chlorbenzoyl)-amino~5Hoethoxybenzaldehyd ergibt. Eine Mischung von 0,1 Äquivalenten des letztgenannt ten Materials und 0,1 Äquivalenten Nitroäthan wird mit

3 Tropfen Äthylamin behandelt. Die Mischung wird mehrere Tage bei Baumtemperatur gehalten Und die sich bildenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit VTasser gewaschen und durch Umkristallisieren aus Petroläther gereinigt, wobei sich das 1-{2^l-p-Ghlorbenzamido~5-aiethoxyphenyl)-2-nitropropen ergibt. 0,1 Äquivalente des Eropens werden dann im Verlauf von 30 Minuten bei 20 bis 25⁰C zu einer gut gerührten Lösung gegeben, die durch Behandeln von 0,1 Äquivalenten Kalium-t-butylat in 15 ml t-Butänol

- 23 109844/1842

168.8479

mit 0,1 Mol Mialonsäuremethylester hergestellt'worden ist Die EeaktionsiBischung ifird über tfaoht bei 25 bis 30⁰G ge rührt. Die Beaktionsmischung wird-mit 50 ml wasserfreiem Äther verdünnt. Der sich ergebend© niederschlag wird abfiltriert und der Kuchen wird mit trockenem Äther gewaschen und im'Vakuum b©i HauiateBiperatur getrocknet, wobei siph der 2-Hatrtem-2-carboiH©tl'ios:y-3~C2'~p-eHlorben3aniiöo meth;Oxyphenyl)-4*-nitroTaleriansäi3reffiethyles-ter. ergibt.

B, Wäßriges Methanol (250 ml einer 1s1-Löswng), das 0_s1 Äquivalente des gemäß Seil A des ¥orli©genden Beispiels hergestellten liitroyaleriats enthält, imü 0,2 Ä Kaliumhyärosyä'werden 2 Stunden IaKg auf 50 G erhitzt. Efach dieser Zeitspanne ist die Hydrolyse des Esters vollständig. Die Jjösimg viird dann mit 0_}5 Äquivalenten konzentrierter HGl angesäuert und wiederum 2 Stunden auf 50 bis 60⁰G erhitzt. Wenn die Decarboxylierung vollständig-ist, wird die Lösung Iw Vtekuusn -konzentriert, bis die Haijptßienge des Methanols entfernt ist. Das Konssentrat wird mit Äther extrahiertj über Hatriumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert, wobei sich das 3~i2^f-p-öiilorbensaiBido-S-■methoxyphenyl)-4—nitrovaleriat ergibt.

- 24 -

T09844/1842

10881

Beispiel 4

Herstellung von 3-(2* -p~Chlorbeasaiaiäo-5««diaietiiylajnino" phenyl )-4-nitrovaleriana-äureäthyle8ter

A. Zn einer Lösung von O₅,7 Äquivalente» teristallinem Eiesen-IX-eulfat in 2 bis 3 Seilen Wasser warden bei 50⁰ 500 ail v/äßrigas Methanol (lsi) gegeben ₉ das 5 $ Ammoniak vmü 0,1 Iqisiiralente 2«l"itx^>o~5^-iliBethyla23ino*o©n2iSlcieliyd ■ enthält» Die Losung ifircl dann isaiter gutem Rühren lait kle nen Anteilen AiaaioniTasjhydrosyd Iseliandslt. ¥@ιϊώ öIö LÖsmig dentlicii basiaoli ist» w±i?ä für eine, weitere Stinids ge-. rührt Wüü öaBB von imlöslichsn' SaIsen abfiltriert. Der 23*ie&erschlag wird' lait Methanol gewaschen und mit äem Filtrat wieder vereinigt· F.onsentri@r@n ü@t vereinigten Stoffe im Yslaimn ergibt 2
Eine Lösung von 0₉1 Mol" 2
hyd Yiird mit 0,1 Mol xj^öiilorbeasoylulilorid Isslissclalt* Me His ellung vrlvä. l)e-l 20^ύ0 2 Btunäen iMüg gti'iUari; und. dann In Überschüssiges Wasser abgaselireckt» SiBf'teilen des pH ata-f 7»5 bis 8 iülivt SV.!* Bi.lduug ei'oes liederachlags, der a"D-filtriert, ia:lt V.asser gevmaohen wnd geti'oclaaet wird» wobei eich äer 2- (ρ-Chlorfesnsaaiido.) -5-äiinethyläiainoberi^aIdeh.yä ergibt. EiKe Mischung tob O₅I lq,uivalsir!?ati des bö erhalts« nen Benzaldehyd^ und 0₉1 lqr?ivale-nteri ITitrotithsn wird mit

10984471842

3 Sropfen Äthylamin behandelt, Die .Misohiing. wird mehrere lage bei Raumtemperatur· gehalten wad. die sich bildenden Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisieren "aus Petrolätiier gereinigt, -wobei sich das T-{2¹-p-Ghlorfeen.?,aiBido-5~d.imethylaiainoi)heByr)-2-*nitropropen ergibt. Zu 0,1 Äquiyalen« ten Kalium-t-butylat in 15 ml t-Butanol werden 0₅1 Mol Malonsäuremethylester. gegeben. Die Lösung wird bsi 3O⁰O

1. Stunde lang gerührt naä etami werden im Verlauf yoh 30 Minuten bei 20 bis 25⁰O O₉-I.. Äquivalente- des oben h-srgestellten Propens atagsgöben. Biese Miseteng wirS üb ei¹· ITaeürli ba'I 25 bis 30⁰C- gerührt unü üsmi siit 50 ssl w&sserfreies "Äther verdünnt» Der lisäersehl&g wird filtriert, der Kuoheia wivä mit trockenem Äther gewasolieii imd im T&k?ra^i bsi Baumtemperatur getrocknet, aiobsi €sr "2~lTatriv.ji3'-2~oarbosⁱj&t'bc:,cy-3-(2³ "p-ohlorbeiisaHiiäo-^' -diiBethylsföiiaophonyl) «-4"Sitrc"~

©rlialten wird-.

B. Eine Mischimg von 250 ml wäßrigeifl Methanol (1;1), cias 0,1 ikiuivala

benaainido-5^J -

me-fchylsster enthält^ und 0,2" Äq.iti-ya,lenteii Kali^iali wird 2 Stunden lang auf 5O⁰O erhitzt·■ Ifejh Ablauf Zeitspanne ißt die Hydrolyse des Esters Tollständig irati

- 26 -

109844/1842

die Tiösxmg w5.rd dann mit 0,3 Äquivalenten konzentrierter
ΣΪ01 angesäuert und wiederum 2 Stunden lang auf 50 bis 60°ö erhitzt« Mach der so errreichten Decarboxylierung i?ird die lösung im Vatorara konzentriert, bis die Hauptmenge des
Methanols entfernt ist. Pas Konzentrat wird mit Chloroform extrahiert_f über Satriumsulfat. getrocknet, filtriert und
konzentriert, wobei sieh die 3-(2^l-p-Gnilorbenzarfl:iaG~5ⁱ~
diiaetiiylaniinoplienyl)~4~nitroTaleriansäurö ergibt,

Herstellung von 5-(S¹-p-Chlorbeus;amiäo-5-m©tliosyplienyl}-4--

250 ail einer wäßrigen Lösung von 0,1-, Äquivalenten des Produkts ron Seil B von Beispiel 1 werden 30 Minuten lang mit 0,1 Äquivalenten latfiüisii'ypöelilorit in Wasser bebandelt*
Die Lösung wird mit 5 $iger wäßriger öhlorvjasserstoffsaure bis au einem pH γόη 3 angesäuert und dann mit Äther es*-
trahiert. Ms Äthersohicht wird nach &em Sroclmen über
Natriumsulfat -Jm Y&kmim konzentriert, Viübei sich das Produkt als Rücl'&tand ergibt.

- 27 -

109 84 A / 1 8 4 2.

18

B₁ ei s_np_n ie 1 6

Herstellung von ^^'-p

phenyl)-4^chlor~4-nitrovaleriansäT3re

250 ml einer wäßrigen lösung von 0,1 Äquivalenten dee Produkts von iPeil B von Beispiel 2 v/erden 30 Minuten lang mit 0,1 Äquivalenten fetriumhypoehlorit in Wasser behandelt. Die* sicli ergebende lösung tfird mit 5 $iger wäßriger Chlorwasserstoff säure bis sir einem pH von 4 angesäuert und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformsehicht wird nach dexa !Trocknen über natriumsulfat iia Yaloram lconsentriert, wobei sich im Rückstand das Produkt ergibt.

B e i s ρ i e 1, _mn 7

Herstellung von 3-(2'~p-CalorbeK^aE!ido~5^<-3Dethoxyphenyl)-4-nitropent-3-ensäur0

Zu einer lösung von 0,04 Mol Hatriumhydrosyd in 16 ml Wasser werden 0,01 Mol 3-(2^l-*p-Chlorbensa3ß!ido-5^l-fflQthoxyphenyl)< 4-nitro-4-'Chlorvaleriansäuröäthyleat0r gegeben« Die sich bildende lösung wird bei 45 bis 50⁰C mehrere Stunden gealtert und die Reaktionsiaischung wird auf Haumtemperatur abgekühlt und ini-fc 3 55iger kalter Olilorvrasserstoffsäure an-

- 28 - -

- . BAD OKGl

109844/1842

gesäuert. Die ausgefallene 3- (2' -p-önlorbeTizaxBide-!?' methox^henyl)H-Haitropent~;5-8üsäur© wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und iia Vakuum getrocknet.

B Q₁ i a τρ i- e.,1 8

Herstellung τοη 3-{2'-p~ClilQrben3&fflido~5'~disHetüylaMiip--

Zu einer/Lösung von 0*04 Mol Hstriuiahydroxyd in 16 ml Wasaer v/erden 0,01 Mol 3~(2''~p~öhlorbeami!(däo~5^l~äiißet]iylaminophenyl)-4"'nitroTaleriansaureatlaylester gsgeben„ Die sich bildende Lösung wird bei 45 bis 30°ö 2 Stunden lang gealtert· Die Eeaktionsniiecliung wird auf Hanaateinper&tur gekllhlt und mit 3 $iger kalter Ghlorwaeserötoffsäure angesäuert · Die ausgefallene 3- C 2' -p-Oiilorbenaamido-S' -dimethylaniinophenyl) «4~i3i"feröpeut~3-ensäurs wird abfiltriert, mit Wasser gevmßohen ~ w&a Im Vaktnim getrocloiet.

- 29 -

10984-4/1.84-2

Be J₁₁₁₁B₁ ρ, i, e_mvl _mmi β

Umwandlung von 3~(2' -p-ChlorbenzaiBiäo-5' Hsaethoxyphenyl)-4-nitropent~3-eneäure in 1 -p-Chlorbensoyi^-iaethyl^S-ffletho^y-3-indolylessigsäure

Zu. einer am Eückfluß gehaltenen Mischung von 5 g Eisenpulver und 50 ml Eisessig wird eine heiße lösung von 4»04 g 3- (2 * ~p-Chlorbenzaüfiido-5' -methoxyphenyl} ~4-nitropeir&-3-ensäure in 50 ml Eisessig gegeben. Die Mischung wird eine weitere Stunde aia Rückfluß gehalten und dann noch iisiß in eine lösung von 10 g Hatriumdithionit in 300 ml Wasser filtriert. Der niedergeschlagene feststoff wird abfiltriört, mit vrasser gewaachen und im "Vakuum getrocknet. Uiakristallisieren aua t-Butanol ergibt die i-p-öIilorbensoyl-2-ißetliyl-5~iaethoxy-3-indolyleasigsä"ure.

B ei s p, i e 1 1p '

Umwandlung von 3-(2-^|-p-Ghl-orbensaißidO"5ⁱ-dimethylaiüin.ophe-nyl) 4-nitropent-3^<i-srisäure in 1~p-öhlorbenKoyl-2~3Betii^l~5"di- .'"■-;', methylamino-3-indolylessigsäure

Ml—WiM»^»ill IU- —WM PWI BlIIIWItIW ^tm 11> Il II» III« ll>l>l »I I WIW > Il IHM I ■ ιί ι Uli IM IHMilWli ■■ ■ ι * /·Χ»-Λ»£ΙΚ.Κΐν«η«9·Μ^

Zu einer am Rückfluß gehaltenen Mischung, von 5 g Eisenpulver und 50 ml Eisessig wird eine heiße lösung von 4,5 g 3-(2^fp~Chlorbenzamido-5' -diinethylaininophenyl) -4-nitropent-3~en--

- 30 109844/18A2 _BAD

1668A79

säure in 50 ml Eisessig gegeben« Die Mischung wird eine weitere Stunde am Hiiekfluß gehalten und dann noch heiß in eine Lösung von 10 g iTatriumditliionit in 300 ml Wasser filtriert. Der ausgefallene Peststoff wird abfiltriert, mit T/asser gewaschen und iia Yakuum getrocknet. Umkristallisieren aus t-IMatanol ergibt 1 -p-3-indolylessigsätira.

B ,e i s &_±_&Jl__ ,1,1

Herstellung von 1~p-Öhlorbenzoyl-2-iQethyl-2-nitro~5-methoxy-j-indolinylessigsäure

Eine Lösung von 0,1 Äquivalenten 3-{2^f*p-0hlorbeni3oyl-5^tinethoxyphenj'l)~4»ch_>lor--4-"nitroveleriansäure in 20 ml Dimethylformaiflidj die 0,21 Äquivalente Ealiuis-t-butylat en tr hält, wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und dann für 4 Stunden auf etwa. 100 biß 120⁰G erhitzt. Die Lösung wird auf Bauiateiaperätur gekühlt und die Base wird durch Zugabe von 0*25 Äquivalenten Essigsäure "-neutralisiert* Die Reafetionsmisehung wird in 150 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt» der Eiedersehlag wird abfiltriert und mit Viasser gewaschen, wobei sich die 1~p-Ghlorbenzoyl-2~ metlxyl-2-nitro->5~ine1;hoxy-3-indolinylessigsäure ergibt»

- 31 -109844/1.8-42

10881 Λ«

Beispiel 12

Herstellung von 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-2~nitro-5-diffiethylamino-3-indolinylessigsäure

Eine Lösung von 0,1 Äquivalenten 3-(2ⁱ-p-ChlorbenzaBiido-5 * -dimethylaminophenyl) -4-chlor~4-nitrovaleriansäure in 20 ml Dimethylformamid, die O »21 Äquivalente Kaliuia-tbutylat enthält, wird bei Baum temperatur 3 Stunden lang gerührt und dann für 4 Stunden auf etwa 100 bis 120°ö erhitzt* Der pH der Mischung wird durch Zugabe von Essigsäure"-auf 5»5 bis 6,0 eingestellt, Die Mischung wird in 150 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt, der niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei sich die 1-p-Ghlorben2oyl-2-Π3ethyl-2-nitro-5-dimethylamino-3«·indolinyl^- essigsäure ergibt.

B e i s ν i e 1 13

Herstellung von i-p-Ohlorbenzoyl-S-aiethyl-S-methoxy-S-inäolylessigsäure

Eine Lösung von 0,1 Äquivalenten des Produkts von Beispiel 11 in 20 ml Dimethylformamid wird auf 10⁰G gekühlt und in 500 ml kaltem Wasser abgeschreckt. Die Lösung wird mit wäßriger OhlormseerstoffeJUare bis pH 3 bis 4 ange-

109844/1042

18S8479

säuert und dann mit Ither extrahiert« Die wird gut mit Wasser gewaschen und liter Natriumsulfat ge~ trocknet* Konzentrier en im Vakuum ergibt einen Bückstand des Produkts, das nach Umkristallisieren aus t-Butanol und Urockn en reine 1 -p-C3aloriienaoyl-2-methyl--5-*iaö'öa.öxy~3-indOlylessigsäure darstellt.

Beispiel 14

Herstellung von 1 -p-öhlorb öiatzo-yl
3-inäolylessigsäure

Eine Lösung von 0» 1 lg;ui¥alenten des Produkts τοη Beispiel \Z in 20 ml Dimethylformamid wird auf 10⁰C gekohlt und in 500 xqI kaltem Wasser abgesohreekt· Die Msung wird mit wäßriger HOl bis pH 4 angesäuert und iait Chloroform extrahiert. Der Ohloroformextrakt wird gut mit Wasser gewaschen und über natriumsulfat getrocknet· Konzentrieren im Vakuum ergibt einen Rückstand, der nach Ifiakristallisieren.aus t-Butanol reine 1*p-0hlorbensoyl-2~methyl-5-dimethylamino-3-indolylessigsäure darstellt.

1088t ·

^-®-^-§-P Λ ft, J- 15

Herstellung von 3- C ² * -p-Ghlo-rbenzaraiao-S! -mathoxypheiiyl) 4-aminQvaleriansäure

250 ml sethanolische Lösung von 0,1 Äq.ui¥alentexi 3-(2*~p~

weröen

unter ¥erwenäiing von 500 mg Kohle xait 5 5^ Palladiiim reöia« 2i©rt» MacMem 0,3 Mol Waaserstoff absorbiert die ßeaktiomsmisclrung zwc Entfertraag des filtriert "unct im ¥ateiym konzentriert«. Ber Eilekstanö ist reine 3-(2'-p
iraleriansäur e *

B a i B₁ 'p I₁ e 1 16

Herstellung "von 3"C2'-p-01ilox*iiei2zaialäo->5 phenyl )-4~a.!Bino¥alerianssKire

Sine Lösung von 0_?1 Äquivalenten 3~{2¹-p--Glilorbensa.iDläo~ J'^üiniethylEminoplienyli^-riitroTalei^Iaiisä-are In 250 ml Methanol wird unter Yerwen&ung voa 500 23g Koble Mit 5 % ■ Pallaatoaj redualert« HaeMem O₈3 Mol Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktionsmiaoirang atsr Eat:?armmg des Katalysators filtriert und das ültr&t im Va^raiam konsentriert« Ber Rückstend lsi; 3-C2^-p-ölilcrheiasaiQiöö-S ^l-$l~

- 34 -

1 ·

"ST

me thylaminophenyl} -4-aiainovaler iane äur e.

Beispiel 17

Herstellung von 3- ( 2 ^r -p-Gialorbenzamido-5^! -methosyphenyl) 4~chloraiainovaleriansäure

Zu-einer Lösung von 3_r76 g 3-(2^T~p=GhlorbensaiQido~5'-· methoxyphenyl}~4-aiBincvaleriansäure in 100 ml Methylencnlorid werden 1,5 g ÜT-Giilorsucciniinid gegeben. Haeli 15 Minuten wird die Methyienchloriälös-ung viermal mit 50 ml Wasser gebacken, über Ifatriuissulfat getrocknet und im Vakuum zur Irockene konsentriert, wobei sich die 3-(2·- ChlorbenzaiDido-5' -methoxyplienyl)-4-chloraininovalerian-

säure ergibt. „

Beispiel 18

Zu einer Lösung von 3»89 g 3-(2'-p-öhlorbensamido-5^ldimetliylaiBinop]ienyl)-4-aininovaleriansäure in 100 ml Methylenchlorid werden 1,5 g H~öhlorsucciniinld gegeben. Haph 15 Minuten wird die Methylenchloridlösung viermal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Hatriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene konzentriert, wobei sich die

109844/1842

3(

3- (2' -p-Ghlorbenssaiaido--!?^f -dimethylaminGpliensrl) «-4-ehloraminovaleriansälire ergibt»

Be is ^₁ i a I_{1 in}1g

Herstellung von ^(^'
lävulinsäureket iniin

Zu einer Lösung von 1,0g !"atrium in 70 ml absolutem Äthanol werden 8,75 g des Produkts von Beispiel 17 gegeben und die Mischung wird 30 Minuten zwm Mckfluß erhitzt. Die ReafctionsmischungVird auf Säumtemperafur gekühlt und im Vakuuin snr Trockene konzentriert. Dar feste Rückstand wird Kit heißem Bsnsol extrahiert. Hacii der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird als Produkt das 3~(2' -p-öhlorbenisaiüido-.S' -aiethoxyplienyl)~lävulinsäureketiiöin erhalten» ,

B_e i s yi e 1 20

Herstellung von 3~(2} ~p~Chlorbensaiöido-5^J phenyl)-lävulinsäureketirnin

Das Produkt von Beispiel 18 (9-».15 g) wird au einer Lösung

von 1,0 g natrium in 70 ml absolutem Äthanol gegeben und die Mischung wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsinischung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum zur !rockene konzentriert« Der feste Rückstand wird mit heißem Benzol extrahiert. Haeh der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wird als Produkt das 3-(2^p-Chlorbenzamido-5'-diraethyl&minophenyl)«lävulinsäureketimin erhalten.

B e i s ρ i e 1 21

Das Ketimin von Beispiel 19 (2»5 g) wird in 20 ml 95 #±ger Essigsäure, worin 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthalten sind, gelöst und die Mischung wird unter Stickstoff 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und es werden 20 ml Wasser augegeben. Der IFiedersehlag wird abfiltriert, säursfrei gewaschen und aus Essigsäureäthyleater/Hexan 1t1 umkristallisiert, wobei sich.die 1-p-Chlorben3oyl-2~ methyl^-methoxy-^-indolylessigsäure ergibt.

1098AA/18A2

Beispiel 22

Herstellung von 1-p-0ülorbeni2oyl-2~methyl~5-äiraethylamino-3-indolylessigsäure

3,0 g des Ketimins von Beispiel 20 werden In 20 ml Essigsäure, worin 3 g üoluolsulfonsäure enthalten sind, gelöst und die Mischung wird unter Stickstoff 2 Stunden zua Rück« fluß erhitzt. Dia Reaktionsmisehung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert und dann mit 100 ml kaltem Wasser verdünnt. Der pH der Mischung wird durch Zugabe von 10 tigern wäßrigen Hatriumhydroxyd auf 4 eingestellt, um da3 Produkt, die i-p-Chlorbenzoyl-2-iBethyl-5-dimethylamino-3-indo!ylessigsäure, auszufällen.

Beispiel 23

Herstellung, von 3"(2¹-p-Chlorbensamido~5^l~metho::yphQnyl)-lävulinsäure

Eine Lösung von 0,43 g 3-(2'-p-Clilorbenr5aiaido--5^l-iiiöthoxyphenyl)-4-nitrovaleriansäure in 15 ml Imanol.· die 0,8 g Ilatriumhydroxyd-enthält, wird' tropfenweise au 80 ml eiskalter 2n Schwefelsäure gegeben und lie ausgefällte 3- (2' -p-Chlorbeüsainido-5' -metiioxyphenyl) -lävulinsäur e wird-abfilbriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet«

- 38 1 0 9 8 4 4 / 1 8 A 2

B β :'. s ρ i e 1 24

Herstellung von 3- (2^! -p-OlilorbenisaEiiäo-^^f -dimethylsiainophenyl) -lävulinsäure

Eine Lösung von 6,4 g 3-(2ⁱ-p~CliIorbanaa2Dido-5¹-cii3ietliylairiiiophenyl}--4--nitrovii.leriansäure in 15 ißl Äthanol, die 0_rfl0 g Uatriumüyäroxyö enthält, wird tropfenweise zu 80 ml eiskalter 2n Schwefelsäure gegeben und der pH wird dann auf 4 gestellt. Der Niederschlag wird at>filtriert, mit Wasser gewaschen v.nä im Vakuum getrocknet, wobei sich als Produkt die >·{2¹ -p-Chlcrbsnsaiaido-S^!~dimethylainiKophenyl}-ergibt.

B e i Sp i e 3. 23

Herstellung \-cr-. 1 "p-öl:lo2?beiißo;rl-2~iBetliyl»5-iS8tho3:y~3 indo lories ö igp ä\>re

Zu einer Lösi'Kg von 1,4 g 3-*(2ⁱ-p~öhlorbe:2saiaido-5^!- methoxyphfrnyl}-lävuliiisäure in 100 inl Aceton werden 50 leg p-T'oluolsulfonc'äure gegeben und die Lösung wird 5 Stunden zum BUckfluB arhitst. Die Seaktions^iscliung wird auf Eauratemperatur abgekühlt und mit 100 ßl Wasser verdünnt. Der Kledersclilag v;ird abfiltriert, nit Wasser gewaschen

- 39 -1098ΛΑ/1Β42 bad

und aus t-Butanol umkristallisiert, wobei sicli als Produkt die 1 -p-0hlorljenzoyl-2-ae1;hyl~5~Met}ioxy~3-indolyleBsigsäure ergibt.

B e i S₁P₁₁₁J e_M I₁₁ , ., 26

Herstellung von 1-p~Chlorben2oyl-2~metkyl-5-diinethylaminG-3-indolylessigsäure

Zu einer lösung von 10 g 3~(2'«-p-Chlorben!3ainido-5^l~di~ metbylaminophenyl)-lävulinsäure in 100 ral Aceton werden 1,4 g p-iEoluolsulfonsäiire gegeben und die lösung wird 5 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Die Reakticiiaraischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Der pH wird ait 10 tigern wäßrigen Batriumhydroxyd auf 4 gesteilt und die Mischimg wird filtriert. Der Niederschlag wird iöit Wasser gewaschen und aua t-Butanol umkristallisiert, wobei sich als Produkt die 1-p~Ghlorbenaoyl~2-methyl-5-diiQethylajnino~3"inäolylessig~ säure ergibt«

- 40 -

10 9 8 4 4/1842

Claims (1)

10881

7. März 1968

Patentansprüche :

1♦ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

JPormel

H j

C-OH₂-COOE'

worin R Kethoxy oder Dimethylamine und R^! Wasserstoff, Hiedrlgalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ziiatsäureester der lormel

CH=CH-COOR"

- 41 -

109844/1842

■β

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R" Niedrigalkyl oder Arylrniedrigalkyl bedeutet, mit einem p-Chlorbenzoylhalogenid behandelt, wobei ein Benzaniidozimtsäureester der Pormel

CH=CH-COOE"

Cl

worin R und R" die oben angegebene Bedeutung besitzen, gebildet wird, das Benzamidoderivat in Gegenwart einer organischen Base mit Nitroäthan behandelt, wobei 1 Hol Mtroäthan an den Ester addiert vr±ra_f uiid das gewünschte Produkt von der Seaktionsmischung abtrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, daß R Methoxy bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

- 42 -

109844/1842

BAD OPJGINAL

-C-CH₂-COOR¹ H

worin R Methoxy oder Dimethylamino und R¹ Wasserstoff, Hiedrigelkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der iOrmel

COOR" t

R¹¹OOC-C-X C-H

.CH,

- 45 -

1098U/1842

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, R" Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl und X ein Alkalimetall bedeuten, hydrolytisch decarboxyliert und dae gewünschte Produkt von der Reaktionsmischung abtrennt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R Methoxy bedeutet.

5. Verbindungen der Formel

C-CH₂-GOOR¹

Cl

worin R Methoxy oder Dimethylamine und R* Wasserstoff, Medrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeuten«

6. Verbindungen nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß R Methjixy-bedeutet.

- U -109844/1842

its

7. Verbindungen der Formel

CH=CH-GOOR"

worin R Methoxy oder Dimethylamine und R" Mledrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeuten.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Pormel

-CH₂COOH

1098 44/1842

worin R Methoxy oder DiiaethylaüBino "bedeutet, dadtu*öh gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der lormel

H
C-CH₂-GOOE'

Cl

v/orin R¹ Wasserstoff, Nierlrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeutet, mit einem Halogenier'angsmi'btel behandelt, wobei eine Verbindung der Formel

-G-CH₂-COOfI'

- 46 -

109844/1842

BAD ORIGINAL

10881 tV

Tl

worin R und E¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhalten wird, diese Verbindung der Behandlung mit wäßriger Base unterwirft, wobei von der Verbindung Halogenwasserstoff" abgespalten und ein Pentensäurederivat der iOrmel

"C-CH₂-COOH

CH, 5

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten wird, und das Pentensäurederrvat mit einem reduzierenden Mittel behandelt, wodurch Denitrierung und Ringschluß zu der gewünschten Verbindung bewirkt wird.

9* Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der IO riß el

- 47 -

1098 A4/ 18 4.2

C=O

CH₂COOH CH,

worin R Methoxy oder Dimethylamine bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

H
C-CH₂-COOR'

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R* Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeutet, mit einem Halogenierungsmittel behandelt, wobei eine Verbindung der Formel

- 48 109844/1842

H ι

C-CH₂-COOH¹ Hal

worin R und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitsen und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, erhalten wird, diese Verbindung in Anwesenheit eines Alkalimetallalkylats in einem organischen Lösungsmittel dem Ringschluß unterwirft, wodurch ein Indolin der Formel

CH₂-COOH

- 49 -

109844/1842

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten wird, und das Indolinderivat debydriert, wodurch die gewünschte Indolverbindung gebildet wird.

10« Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For mel

CH₂-COOH

worin R Methosy oder Dimethylamine bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der -Foriael

- 50 -

109844/1842

C-CH₂-COOR'

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ Wasserstoff, Hieärigalkyl oder Aryl-niedrigalkyl bedeutet, mit einein reduzierenden Mittel behandelt» wodurch eine Verbindung der formel

CH-CH₂-COOH

■GH

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, gebildet

- 51 109844/1

£1

wird, diese Verbindung der N-Halogenierung unterwirft, wobei das Chloramin der Formel

OH-CH₂-OOOH

H 01

worin B die oben angegebene Bedeutung besitzt, erkalten wird, von dem Chloramin Halogenwasserstoff abspaltet, wobei das entsprechende Ketimin der Formel

CH-CH₂-OOOH

109844/1842

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten wird, und das Ketimin einer sauer katalysierten Ringschlußreaktion unterwirft« wodurch das gewünschte Indolderivat erhalten wird.

1J· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Porrael

OH₂-OOOH

worin £ Methoxy oder Dimethylamine bedeutet, dadurch ge* kennzeichnet» daß man die Nitroäthylseitenkette einer
Verbindung der Fornjel

1Q98U/1842

5«f

0-CH₂-COOS¹

Cl

worin E die oben angegebene Bedeutung "besitzt und H¹ Wasserstoff, Hiedrigallcyl oder Aryl-mladrigalkyX bedeutet, au einer Äcetoseitsnkette hydrolysiert, vrobei eine Yer'ölndung der formel

CH-öEo-COOH

C-O

Cl

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhalten

109844/ 1 842

wird, und diese Verbindung den* Ringschluß unterwirft, wo durch das gewünschte Indolderivat erhalten wird.

12. Verbindungen der Formel

H t

G-CH₂-COOR'

worin E Methoxy oder Dimethylamine, R' Wasserstoff, Hiedrigalkyl oder Aryl-nieörigalkyl und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeuten*

13· Verbindungen nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß R Methoxy bedeutet·

14* Verbindungen der Formel

- 55 -

109844/1842

OH₂-COOH

worin E Methoxy oder Dimethylamine bedeutet♦ 15· Verbindung nach Anspruch 14» dadurch gekennzeich-

net» daß H Methoxy bedeutet· 16. Verbindungen der formel

CH-CH₂-COOH

1098U/1842

worin E Methoxy oder Dimethylamino bedeutet«

17. Verbindung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß R Methoxy bedeutete

18. Verbindungen der i'ormel

•HH

OH-CH₂-COOH

01

HC-N OH-,

C=O

01

worin R Methoxy oder Dimethylamino bedeutet«

19· Verbindung nach Anspruch 18, dadurch gekennseichnet, daß R Methoxy bedeutet.

20. Verbindungen der formel

- 57 -

109844/1842

-CH-CH₀-COOH

HH C=HH C=O OH,

Cl

worin R Methoxy oder Dimethylamine) bedeutet.

21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß R Methoxy iat.

44/1842