DE1620188A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptatrienderivaten

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DE1620188A1
DE1620188A1 DE19661620188 DE1620188A DE1620188A1 DE 1620188 A1 DE1620188 A1 DE 1620188A1 DE 19661620188 DE19661620188 DE 19661620188 DE 1620188 A DE1620188 A DE 1620188A DE 1620188 A1 DE1620188 A1 DE 1620188A1
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DE19661620188
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Fouche Jean Clement Louis
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Rhone Poulenc SA
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Rhone Poulenc SA
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines

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Description

16201-8S
Dr. P Zumstein sen. - Dr, E. Assmann Dr. R, Koeniösberger - Dipl. Phys. R. KUzbauer
Dr. F. Zumstein jun·
P α t · η t α η w α i f β
Mönchen 2, Bräuhauiitraße 4/III
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
«M—i« »>>m'»M
SC 2655/2865
RHONE-POULENC S.A,, Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyelöheptatrien-
derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Dibenzo/ä,d/cycloheptatrienderivaten der allgemeinen Forrael
CD
TS
0098 15/1842
BAD ORKSINAEr': ^"'Wa Ji:^^
sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und deren qua» ternären AsuKioniusmierivateii, wobei in der obigen Formel das Symbol -R ein Wasserstaffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl", Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, Phonyl· alkyl-* oder im Phenylring duroh einen oder mehrere Alkyl-» oder Alkoxyr©ste substituierten Phenylalkylrest bedeuten kann, wobei die Alkylreste und die Alitylteile der verschiedenen anderen Reste, die so in Betrasht gezogen sind, 1 bis 5 Kohlenstoffatom® und die Alkenyl-= und" Alklnylreste 2 bis 5 Kohlenstoff« atome aufweisen sand wobei die ICohlenstoffafeosne des Fiperazinrings aussenden* gegebenenfalls' einen oder mshrere'Methy-lreste tragen könneno
Die neuen Verbindungen der Formel I können erfinctusigsgemäss auf verschieden® Weis® fe@rg@st^llt W
Ie Wenn der Rest -R die nachfolgend für =R^ angegebene bs grenzte Bedeutung besitzt, dureh Umsetzung eines reaktiven Esters der allgsmeinen Formel
CII)
in der der Rest ~X einen reaktiven Esterrest, wie beispiels= weise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Suifcn-
009815/1842
BAD ORIGINAL
(soB. einen Methansulfönyloxy~ oder ;p*Toluol* sulfonylGXyrest),, -bedeutet» mit einem gegc&enenfalls in sit« hergestellten PiparazinöilkaliÖerivat der allEemelnen Formel
(IXI)
in der -=M ein Alkalimetallatom bedeutet und -R| diejenigen Bedeutungen von -R darstellt» die Biit der Bildung einar Verbindung dee--durch die Formel ΣΪΪ definierten Typs verträglich sind« wobei die Kohlenstoff atome des Piperazinrings ausserdesn einen oder mehres·©^ iiethylfeste^ tragen können«
Es ist vorteilhaft, in einem inerten organisehsn wie beispielsweise einem Kther (z.B« BiäthylEther odei· hydrofuran)y vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungs mittels, zu arbeiten und als Piperaalnalkaliderivat der Forrael (XIX) das* Lithiisnderivat zu
Wenn »R die nachfolgend für -Hg angegebene be&ehränkte
hat» durch fesetzung eines 10^Ealegendibensoi a, d] ~ iens siit einem Piperazinhalogeniiagnesiisnäerivat Formel
BAD ORIGINAL
unter Arbeiten In Hexamethylphosphotriainid, wobei, das Symbol -Hai in der obigen Formel ein Halogenatom bedeutet« -Rg diejenigen Bedeutungen von -B darstellen kenn» die mit der Bildung einer Verbindung des durch die Formel (IV) definierten Typs verträglich sind^und die Kohlenstoff atome des Piperazinrings ausserdem einen oder mehrere Ilethylreste tragen können«
Zur Herstellung dieser Halogerunagnes iodverbindungen kann man MethylmagneeltiiUjodid mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
(V)
in der ™Η« die oben angegebene Bedeutung besitzt und die Kohlenstoffatcme des Fiperazinrlhgs gegebenenfalls einen oder mehrere Methylreste tragen können, umsetzen, wobei man in Hexaünethylphosphotriamld arbeitet.
5. FUr die Produkte der allgemeinen Formel (I), für welche -R einen Alkyl=, Alkenyl«, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Phenylalkyl~ oder substituierten Phenylalkylrest bedeutet, wobsi diese Reste wie oben definiert sind, durch Ojnsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel
R, - X
0098 15/1842
BADORfGINAt "-■'"""
ifi der -R-z einen Alkyl-* Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Phenylalkyl- oder substituierten Phenylalkylrest bedeutet, wobei diese Reste wie oben definiert sind, und -Χ einen reaktiven Esterrest,, wie beispielsweise ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure·= oder Sulfonsäureesterrest, z.B. Methansulfonyloxy- oder p-Toluqlsulfonyloxyrestj, darstellt, mit einem 10-Piperazinodibenzo^/i',dTTcycloheptatrien der Formel
in der die Kohlenstoffatome des Piperazinrings ausserdem gegebenenfalls einen oder mehrere Methylreste tragen können.
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittelj wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Benzol oder Xylol) oder einem Amid (z.B. Dimethylformamid), durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels zu arbeiten.
009t15/t84
BAD ORIGINAL
Das als Ausgangsprodukfc verwendete tO~Pip@razinodlb@nz<o Ca^d] · eyclGh@ptatri®n wird dureh Entaeyllerung ©ines IQ-Piperasino-
der allgemeinen
in d©x» ~R^ ©jln©n Mlc3?lF3st salt t bis 5 Kohlenstoffatosaeiv Ins=» besondere Jedoch ein Wasserstoff atom oder» einen Methylrest, bedeutet und die Kohlenstoffatome des PiperazinElügs gegeban©nfalls einen oder mshpe^e ftethylreste tragen können, hergestellt. Diese -Entacyliening wLva vorzugsweise durch Erhitzen eines Produkts dez» allgemeinen Poot©1 (VIII) in - alkalischer wäasrigoFganischex» Lösung vorgenommen.
Di© neuen ¥erbindu3ig@n d©x» allgsjneinen Foz^el (I) können ge göbenenfalls durch physikalisch® Methoden (wie bsispielsvi©is© Destillation» Kristallisation, ChrcEuatographle) od©r durch chemische Methoden (wie helspi@l@weige Bildung von Salzen, Kristallisation von diesen und ansohllessende Zersetzung in alkalischem ilediu^) gereinigt..werden. B@i diesen Arbdlteg&is^n spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass Sas Salz gut definiert und leicht krlatalll-
4 . . . 00981571842
alerbar 1st« B .
BADOfIIGINAL
Die erfindunssgeoiäss erhältlichen neuen Verbindungen sowie ihre Additionesalze mit Säuren und ihre quaterngiren Ammonium- , derivate weisen interessante pharjQacodsmamisehe Eigenschaften auf« Sie besitzen grosse Hlrksamkeit auf das Sentralnerven» system» insbesondere als Ncurolep'cica9 Sie haben auch eine gute Antihistaniimwärksamtcelt, Antlserotoninvrirksanikeit und analgetische Wirksamkeit» Unter diesen Verbindungen hat sich das 1Ö^(4^1ethylpiperazinö)»dibenzoCafdloyoloheptatrien als besonders wertvoll erwiesen,,
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen entweder in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verv?en4baren# d.ho bei den Verwendunssdosen niohttoKlsehen Additionssaizen oder quaterntlren ÄßBaoniuaiderivaten«
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride/ Sulfate, Hitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate* Suocinate, Benzoate, Fumarate, Maleiiiate, Xheop^rllinaeetate, Salloylate, Phenolphthaiinate, Methylön-bis^fl^öJ^naphtoate) öder von Substituticnsderlvaten dieser Säuren nennen.
Als Baispiele für pharmazeutisch vertiöndbare quaternär© salze kann man die Derivate von anorganisohen oder org;anlsehen
009815/1842
BAD
162Q188
Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder Äthylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen, nennen.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden» Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ä'ther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen der Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern1, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 15/75 g Lithium, das in kleine Stücke geschnitten ist, in 600 ecm wasserfreiem Ä'ther setzt man bei -200C innerhalb von 45 Minuten 12Jg n-Butylbromid, gelöst in
009815/1842
BAD ORlQfNAL
600 &em w&sserfreiem Kthei?, zu» Man llssfc ftoeh 2 Stwnden bei ~2ös8 und dam 1 Stande bei ÖeC reagiere» Bas in Suspension verblieben© Lithium wird abfiltriert« und au der erhaltenen Wams von ButyXllthiisn.'in Kther werdenunter Abkühlen in
einem" ."Eisbad innerhalb von 20 Minuten 90 --g !»It&thjrlpiperasin* in 100 '.ccsa-. ^a@sepfi?el@M- K-the^-sugegeberiii' Es felXdefc sich spsn^iösi des Llt.IU.UBäe^ivats-ä9a-1'4efttbsriplp«r>asi.ia8o
lässt seat ZiaiaeffteiaparafeVBP ""von- 20®C". ke«®n ynd^setat otoe abzukühlen ißn^rhalte vpii.*;5■-Minuteä- ©ine Lösung-^©a 48S8 g lO^BiOffiidibeBSolardls^cloheptatelBii in■ 350 mm firass.ex'f^eieia 8th©2* zu. Die ?esnp3F&'tu? ©rhöfet sieh- üss Eftd@" der Zugabe auf , Bas Reakfeiöiiisgeaiiscii wird -4;Stunden.unte? Rü@lgfluss
ÄftsöSiliessend kOhlfe:iaan in■ einem lisfe&d". ab■■- land 250 Qesa destilliertes-Wasser-.au» Die' ÄtheFiösang wird abde kantisirt, mit Sestillieptem--1IaS^e? bis
o Des» ölig® Rüakstand (4&,9 g) wird in 150'ecm Äfehanol galöst und'mit- 40 ecm, einer-Cuswig von. Gfal'orNaaserstoff .iii wasserfr©i©ss! Kthaool (mit einem Gehalt--'von 4,5 Mol- Chlorwasserstoff' je 1 lusimg) be° handelt· Mach 1 ?/2°stü2idig©iJi Abk!lhl©n bei 5*0 WQrden die gebildeten I&pistalle abgesaugt, dreismal ©it insgesamt 25 eesa wasserfreiem -eisgekühltem Äthanol.-gewaschen- und unter ver~ mind©rtem Brtacjk (etwa 20 wm Hg); eetrookneto Das erhaltene trookene Hydroehlorid D2»9 g) wird in 500 ecm In-Natronlauge
BAD
ίο
in Gegenwart von 750 ecm Xthyl&thep eingebracht. Di© & lösung wird abdelrantierfe» visual tnit insgosesat 8öö oetn destilliertem Passus* gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet uad eingedampft. D@r erhalten© kristallisierte Rückstand wird in UQ eesa siedend®® Acetonitril gelöst Mach 17-stfbidigeni Abkühlen hei 3®S wepden di© gebildeten Kristall© abgesaugt* zweiiaal mit insgosamt 15 Aeetonitpll gewaschen tmd imfcgs8 ves^jindeptei» Druek (20 gotpooknet» ton abhälfe %BS3 g iO-(4-S9ethylpip8Passino)-dibenzo
eine^ LSsiing von 12,0 g 'fO-(4:4i9f;h5rlpip8päsino)-dlbenzo[a»
cyeloh©ptatFi©n, in iJO gqm si@ä@nd©ü Ethanol sefcEt ffijmi 2*8 S , gelöst in 50 ©ßni s±ed@nd@ssi Ethanol, suio llaeh fe©i >eG ?-?@Fä©n die gebildeten Eristall© a saugt» viernal mit.inegosamt 32 eem eisgekühlteai Kthanol waschen'und-bei g©^0tolisii©r Tempspatup ynter Druck (20 Θ! Hg) getpoeknet-· Man ephält f 4,11 g Ta2»ts?at des fO=(4-=Methflpip®B»azino)«dibenzoCa, d3cyelohepta-»- tPlens, das bei etwa t8ü®0 eehmilzt und mit 6 % Kthanol sol=» VfttiSi@Pt ist.
Das als Ausgangssubstaiiz vex^endete '10"=-BposBdibenzo[a,dJeyoloheptatrien wird durch masetsüng von Kallumhydposyd mit 10,ti«Di &roffldiben80ia,d}eyoloheptadien in Diosian bsi 35 bis 40*C
0098 1S/1842
BAD ORIGINAL
17 Stunden hergestellty Das erhalten® Ölige Bohprödükt wird als solches in der obigen Resaition verwendete
Das 10» 11 -Bibrcssidlbenzof a»ä}Gyelohepfcadlen, das bei etwa 18OCC sehsnilzt, wird durch Umsetzung von Brom mit Dibenzoia,d]~ eyeloheptatriennach TREIBSu« Mitarb«,,B„ 84» 679 (195V)* hergestellt«
Beispiel P. \ \ -."_;.- -. ■". , - -..:
Zu einer Suspension von ■ 8»4 gin kleine Stücke geschnittenem Lithium in 300 ecm wasserfreiesi. Äther set st man bei >20*C innerhalb VOQ 35 Minuten 66,0 g n-Butylbranid, gelöst in 300 ecm tfasserfreiein Sthsr, au«, !fen lässt noch 2 Stunden bei -20®C und denn .I1 Stunde bei 0®C reagieren 0 Das in-Suspension verbliebene Lithium wird abfiltriertρ Zu der erhaltenen Lösiing yon Butyl·» lithiiM in Kther setzt man unter Abkühlen in einem Bisbad innerhalb von SO Minuten 54,6 g 1 »Kthylpiperazini gelöst in 90 ecm wasserfreiem Kther, zu. Es bildet sich eine Suspension«, des liithiumderivats von i -Kthylpiperazin* Man lässt die Tem= peratur wieder auf 20®C ketten und setzt ohne abzukühlen innar- halb von 5 Minuten ein© Lösung von 32» 5 g tO-Broasdibenzoiaidlcyclofoeptatrien in 120 eee wasserjCreiem Kther zu» Die Temperatur erhöht sieh am End® der Zugabe auf 329Go Das Bealctionsgeniisch wird anschließend 4 Stüpden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend in einesa Eisbad abgekühlt vgiä mit 400 cc?a destilliertesi Wasser
0098 15/1842
BADOFIIQINAL
versetzt. Di© Ätherlösung wird abdekantl&rt, achtmal eiit gesarat 1600 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasser» freiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingefianpiPte Dar erhaltene ölige RUclt@tand (>6,0 g) wird in 80 ogsb wasserfreiem Äthanol gelöst und pit 30 cciä einer Lösung von wasserfreier» Chlorwasser stoff in wasserfrei«)»' Äthanol (rait einem Gehalt von 4*5 NoI Chlorvmssersfcoff je 1 Lösung) behandelt. Nach 2=stiindigesn Ab« Id'hlcn bei YO werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit Insgesamt 15 com eisgekühltem Kthanol gewaschen und unter v©raiind@rt©u Druck (20 nan Hg); getreeknefc· Das haitene trockene H^droshlorid (17,0 g) wird is?it 750 ecm tronlauge und 600 eesa Kther behandelt. Die abd€kantiert@ Äther lösung t?ird viermal mit insgesamt 400 ecm destilliertem Wasser gewaschen, Ob©r wasserfreiem Kaiiünearbonafe getrocknet und eingedasüipfto D©r erhaltene Rückstand (15,5 g) wird in 11OO ecm siedendem Äthanol gelöst und mit 4,35 S Weinsäure, gelöst in 80 com siedanäem Kthonol behandelt 0 Nach S^stltoUgera Abkföil@n bei 3*C werden die gebildeten ^istalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 15 ecm Kthanol gewaschen und unt@r vermindert@cn Druck (20 RB! Ifg) getrocknet, Ö©s erhaltene Tartrat (16,0■ g) wird rait 5©0 ocjn 1n<4?atronlauge und 5QO ©esa-Äther.behandelt· Die Ätherlösung wird gbdekantiert, vior^al mit--insgesamt- 400 destilliertem Wasser-.gewaschen, tSb©r wasserfreiesi Kaliujaoarbonat getroclmst und eingQda?npft. Der erhalten© ölig© Rückstand (15,0 g) wird in 50 eera si@&@nä©m Kthanol geXuet.und lait 4,95 g
0098 15/1842
BAD ORIGINAL
Fumarsäure» gelöst in 50 ecm siedendem Ethanol, behandelt. Nach gO-rainüfelgein Abkühlen bei 3®C »erden die gebildeten Kristalle abgesaugt, dreimal mit insgesamt 15 com eisgekühltem Kthnnol gewaschen und unter vermindertem Druck (SO im Hg) getrooEmet, ISas erhält 14,0 g 10-(4-Kthylpip3razino)=dibenzo-[a,dloyoloh©pfcatrien~furaarat, das bei etwa 210 bis 220*0 schmilzt. .
Beispiel 3 ■
Zu einer wie im vorhergehenden Versuch aus 4,2 g Lithium, 35*0 g Butylbromid und 300 ecm wasserfreiem Äther herstellten BuUyllithivnilösung setzt man 42,3 S 1-Banzylpipsraain, gelöst in 45 com wasserfreien} Kther/ zu. Nach 2 Stunden bei Ziixmertemperatur (209C) setzt man zu dem so erhaltenen Produkt 16,3 g lO-BrcmdibenzoCafdicyoloheptatrlen» gelöst in 75 com wasser» freiem Äther, zu. Die Temperatur steigt auf 33*0° Das Reaktionsgemisch wird ansohilessend 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt* dann abgekühlt und mit 300 ecm destilliertem Wasser versetzt. Die abdekantierte Ktherlusung wird siebenmal mit insgesamt 500 com destilliertem Viasser gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (27,4 g) wird mit 30 com siedendem Essigsäureäthylester behandelt. Nach 2-8ttindig@m Abkühlen bei 39C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt· dreimal mit insgesamt 12 com eisgekühltem
BADORIGINÄL
Esgigsäureäthylester gewaschen und unter vermindertem Druck (20 nsn Hg) getrocknet. &©n erhält 6,9 S 10~0=B©nzylpipsrazino>dibenzo[a,ökyolofreptafcs-ien vosi F a 178 bis 18O<*C.
Beispiel fr
Zu einer aus 90,0 g $!a@iesli£2Sp&nen,, 540 3 Methyljcdid und 1200 ecm wasserfreies» Xthe? hergestellten LiSswn^ von ESethyl Diagnesii&njodld setzt raan 750 g Ke^amsthylphosphotris^id wnd dann unter Aufrechterhalten einer Teuiperatur von 25 bim innerhalb von 50 Minuten nacheinander 750 g 1 gelöst in 750 ccej Hescaoieth^lphosphotrissnid« und 205 S 1O»Brogn» dlbenso[a,d}cycloheptatrien in 1075 S Hex&nsethylphosphotriamid su. Das Röakfc ions gemisch wird anschllessend 2 Stunden bei 50 0C erhitzte Nach AbEsühlen setzt man yOQO ecm Kthex·, 9000 ecm destilliertes Wasser und ^000 g Äimonlumehlorid zu. Die ab™ dekantierte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 5000 aera Äther extrahiert. Die vereinigten Rtfcerlösungen werden zehnünal mit insgesamt 10 000 com destilliertem Wasser gewaschen* übar Kaliumcarbonat getrocknet und eingedarapft« Der erhaltene kristallisierte Rückstand (210 g) wird in 525 oe« wasserfreiem Kthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einem überschuss an wasserfreies gaaförEai®©^ Chlor?iasserstoff behandelt. Mach 2-=sttedig©iii AbKdlhlen bei 5*0 * werden die gebildeten Kristalle abgesaugt» dreimal oiit 150 com wasserfreiem Kthanol
00981S./18A2-
BAD ORIGINAL
gewaschen und unter vei^indertem Druck (20 im Hg) getrocknet. Das erhaltene rohe ifydrofchlorid (I69 g) wird mit 2000 ecm 1n~iiatronlauge und 2500 corn Äther behandelt« Die abgetrennte wässrige Lösung v?ird mit 750 ecm Äther gewaschen« Die vereinigten fitherlösungen werden fünfmal mit insgesamt 1250 ecm destilliertem Wassier g©wasehen# Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eißßeöasapft« Der erhaltene Rückstand (ΐ^α g> wird in 650 ccni eiedend@m Acetonitril gelöst, mit Jg Aktiv« kohle behandelt νηά in der Wärme filtriert. Nach >»sttindigeni Abküliion bei ^*- werden die gebildeten Kristalle abgesaugt* dreimal mit insgesamt 153 cera eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter verhindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 109 g 10»(i^Methylpip@raslno)°dibenzofard]oyclo» heptatrien vom P = Vj>3 bis 0
Beispiel 5
Zu einer aus 5,6 g Magnesium, 95 «cm wasserfreiem Äther und 35i>5 g Methyl j odid hergestellten Lösung von Hethylmagnesiuin» jodid'setzt man 50 3 Hoxsmethylphosphotrieraid und dann inner» halb von 20 E4inute:x 53» 3 g 1 »Formylpiperaain» gelöst in 50 g HexamethylphosphotriaiüidV zu«, Zu der erhaltenen Suspension setzt man 12,7 g 10=Bre^dibenzoia,d]cyclohsptatrienp gelöst in 75 g He^amethyAphogphotriaraid, au o Dar Kther wird durch Γ ?stillai;icn entfernt und das Reaktionsgsnisch 10 Stunden auf 120*0 gebrachte Ns«h Abkühlen behandelt man mit 300 com fither,
009816/1842
1000 ecm destilliertem Wasser und 200 g Ammoniumchlorid. Die wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 600 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 1000 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand (12,2 g) von 10-(4-Formylpiperazino)-dibenzo- ^äjdTcyeloheptatrien wird mit 2^0 ecm Äthanol und 100 ecm 2n-Natronlauge behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird anschliessend verdampft und der Rückstand in 500 ecm Äther aufgenommen. Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 300 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 750 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (10,7 g) wird in 15 ecm siedendem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 4,5 g Fumarsäure in ^O ecm siedendem Äthanol behandelt. Nach Abkühlen auf 20°C setzt man 5 ecm wasserfreien Äther zu. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden bei 3°C gekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt, dreimal mit 9 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 8,8 g lO-Piperazinodibenzo/äjd/eycloheptatrien-fumarat, das bei etwa 260°C schmilzt. Durch Behandlung mit Natronlauge und Extraktion mit Äther erhält man lO-Piperazlnodibenzo/äjd^Teycloheptatrien,
009815/1842
BAD ORiGINAL
das nach Umkristallisieren aus Xsopropyläther bei 118 bis 119*C schmilzt.
Beispiel 6
Ein aus ItOO g 10^PlperazinodibenzoCa»d]oyoloheptatrien« 0,45 g n-Propylbrosnid, 0*61 g Natriumcarbonat und ^ corn Dimethylformamid bestehendes Gemisch wird 5 Stunden unter Rüokfluss erhitzt. Haoh Abkühlen werden die Reaktionsprodukte mit 250 com destilliertem Wasser» S5 com 2n~Natronlauge und 150 ecm Äther behandelt ο Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit Insgesamt 200 com Äther extrahiert o Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 250 com destilliertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft« Der erhaltene Rückstand (1»08 g) wird in J9O com siedendem Äthanol gelöst und mit 0,29 S FumarsMure in 5,0 oom siedendem Äthanol behandelt» Nach 4°8tündlgem Ab» kühlen bei >*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt» mit 1,5 com elsgektthiteEü Äthanol gewasohen und unter vermindertem Druck (20 nun Hg) getrocknet. Man erhält 0,80 g 1O=(4-n-Propylpiperazino)°dibenzo[a,d]oyoloheptatrien-fumarat vom P » 193
00&atB7i8A2
BADORfGINAL
~ 18 -
Beispiel 7
Ein aus 1,00 g 10~Pip3razinodibenzoia,d]eycloheptatrien, 0*29 g Glykolchlorhydrln, 0,61 g Natritzmbioarbonat und 30 ocrn Dimethylformamid bestehendes Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktlonsgemisoh mit 250 com destilliertem Wasser» 25 oca 2n~Natronlauge und 150 com Xther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 200 ecm Xther extrahiert. Die vereinigten Xtherlusungen werden zweimal mit Insgesamt 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1»00 g) wird in 6,0 com siedendem Isopropyläther gelöst., Man setzt dann 1,0 oom Acetonitril zu. Nach 17-stündigem Abkühlen bei 5*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt» mit 1*0 com eisgekühlten Isopropyläther gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet. Man erhält 0,45 S 10-14- ( 2-Hydroxyäthyl) -piperaz ino ] -dibenzo [ a, d ] oyolohept at rien von F - 99 bis 1019C.
Beispiel 8
Bin aus 1 g 10-Piporazinodiben2o[a,d]cyoloheptatrion, 0,^5 g 2-(2=Chloräthoxy)-äthanol, 0,61 g Natrlumbioarbonat und JO com Dimethylformamid bestehendes Gemisch wird 5 Stunden unter RUok«
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fluss Qt'xiltzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgesaiseh rait gfjO cea destillieren} Wasser 25 ecm 2n~£3atronl&ng@ und 150 ocia Kther behandelt. Die abgetrennte «üesrig« Z&sung ttiM swei« $ait insgesamt £00 cons Kther extrahiert« Die vereinigten
z@!uMal mit insgonsmt 3C0 <s@m ölestl llieris üb©? wess©2*frei®m Hatriiimoarb^iiat g@» und eingsd^npft« Der erhaltene Rückstand (1*15 g) v/ird in ^, 5 ocm siCiisMera Kthsnol gelS@t und mit 0,37 g FuüafBifc&tfs, gelöst in 6,0 @€D siedendem Kthanol9 b©t?.agidelt. üaeh 5~@tt!s£dig€3i AMdialGn !sei 3eC werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, sait U5 QGm elsgekllhltesi Kthanol ge» waschen i?ad usit©^ ^smindeFtein Enaok (20 naa Hg) getrookneto Man ephSIlfc 1,22 g 10~C4-(2l°Kydro3iy°g~äthosiyEthyl)°pipsEeasino]«=· dlb£nsoCa,d]c^cloiKip'jatrien i\^inrai;p das bei etwa 105eC scheust.
Beispiel 9
Ein avs 1,00 g 10°Plperazinedlb©nzo[a,d]eyoloheptatrien, 0»2δ g Allylchlorid, 0,61 g Hntrii^bioarbc^afc und JO ecm D3.ü!©thylforraamid bestehendes Gemisch wird 15 Stunden bei 60eC erhitzte Nach AblriSilen wird das Healttiensgemisch rait 250 coin destilliertem Wasser, 25 ecm 2n°HatrcnlaiEge und 150 com Äther behandelt. Die abgetrennte v/Sssrige LSsuns wird zweimal mit insgesamt
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, 20 -
200 ecm Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 200 com destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft· Der erhaltene Rückstand (Iy05 g) wird in 4,0 com siedendem Äthanol gelöst und mit 0,38 g Fumarsäure, gelöst in 6,0 ecm siedenden Äthanol, behandelt. Nach 5~stÜndigeni Abkühlen bei 3*C «erden die gebildeten Kristalle abgesaugt, rait 2,0 ecm eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) getrocknet« Man erhält 1*2> g 10~(4°AUylpiperazino)-dlbenzo[a,d]oyolofceptatrien-fuB!arat vom F « 188 bis 192*0.
Beispiel 10
Bin aus 1,00 g 10~Plperazinodlbenzo[a,d]oyelohsptatrien* 0#27 g Propin-(2)°yl-chlorld, 0,6t g Natriumcarbonat und 50 com Dimethylformamid bestehendes Gemisch wird 15 Stunden bei 609O erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemische mit 250 com destillierten V/eoser, 25 com Sn-Natronlauge und 150 cam Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 200 ecm Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 500 ocai destilliertem Wasser gewaschen» über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (1,10 g) wird in 5,0 ecm siedendem Acetonitril gelöst. Nach 5-stündigsin Abkühlen bei 3*0 werden die gebildeten Kristalle abgesaugt« mit 2*0 com eisgekühltem Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck
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BAD
- 21 -
(20 nsa Hg) getrocknet. Man erhält 0*85 g 10~[4«Propin-(2)-ylpip3razino]~dlb3nso[a,d]cyoloh3ptatrien vom P =* 139 bis i40eC
Beispiel 11
Ein aus 1,00 g lO-Piparazinodibensolaidloyoloheptatrien, 0,73 β ^^ethoxybenzylbreraid, 0,61 g Natriurabioarbonat und 30 ecm Dimethylformamid bestehendes Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktlonsgemisoh mit 250 oem destilliertem Wasser, 25 com 2n»Natronlauge und 150 com Äther behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 200 ecm Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden zehnmal mit insgesamt 300 ecm destilliertem Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,72 g) wird in 3,0 com sie« dendem Ethanol gelöst und mit 5,0 g Fumarsäure, gelöst in 7,0 ocra siedendem Äthanol, behandelt. Nach S^stündigesn Abkühlen bei 3*C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit 1,5 com eisgekühltem Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 D3R Hg) getrocknet ο Man erhält 1,57 g 10»i°4-(JHMethoxybenzyl) -piporazino ] »dibenzo (a, d]oyeloheptatx»len°fumarat, das bei etwa 16O*C sohsiilzt.
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Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo^,d7cycloheptatrienderivaten der allgemeinen Formel
    (D
    N-R
    sowie von deren Additionssalzen mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten, wobei das Symbol -R in der obigen Formel ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkanoyl-, Phenylalkyl- oder in dem Phenylring durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten Phenylalkylrest bedeuten kann, wobei die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste, die in Betracht gezogen sind, 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen und die Alkenyl- und
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    Unterlagen (Art. 7 SI AIM. a Nr. l Sau 3 des AnäarunKiea. ν. 4* 9.19671
    BAD ORIGINAL
    Alklnylreste 2 bis 5 Kohlenstoffatome besitzen, wobei die Kohlenstoffatome des Piperazinrings ausserdem gegebenenfalls einen oder mehrere Methylreate tragen können» dadurch ge» kennzeichnet» dass man
    falls -R die nachfolgend für -Rj angegebene begrenzte Bedeutung besitzt« einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
    (II)
    in der -X einen reaktiven Esterrest, wie ein Halogenatom ' oder einen Schwefelsäure- oder SulfonsMureesterrest (z»B» einen Hethansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrast), bedeutet, mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkali· piperazlnderivat der allgemeinen Formel
    (III)
    in der H ein Alkalimetallatom bedeutet und -R1 diejenigen Bedeutungen von -R darstellt« die mit der Bildung einer Verbindung der durch die Formel (III) definierten Art vertrSglidh
    009815/18*2 BAD ORIGINAL
    ist, wobei die Kohlenstoffatom© des Piperazinrings ausserdem einen oder mehrere Methylreste tragen können» umsetzt oder
    falls -B die nachfolgend für -Rg angegebene begrenzte Bedeutung besitzt, ein 10-Halogendibenzo(a»d]oyeloheptatrien mit einem Piperazinhalogenmagnesiumderlvat der allgemeinen Formel
    Hal HgN K-Rp (IV)
    unter Arbeiten in Hexamethylphosphotriainld umsetzt, wobei das Symbol -Hai in der obigen Formel ein Halogenatoni bedeutet, Rg diejenigen Bedeutungen von -R haben kann, die mit der Bildung einer Verbindung der durch die Formel (ZV) definierten Art vertraglich sind, und die Kohlenstoffatome des Piperazinrings ausserden einen oder mehrere Methylreste tragen können, oder
    falls -R einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-# Hydroxyalkoxyalkyl«, Phenyl alkyl- oder substituierten Phenyl· alkylrest bedeutet, wobei diese verschiedenen Reste wie oben definiert sind, einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel
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    BAD OFlJQiNAL
    in der -R, einen Alkyl»» Alkenyl«« Alkinyl·*« Hydroxyalkyl-** Hydroxy alkoxy alley!-, Phenylalteyl- oder substituierten Phenylalkylrest bedeutet« wobei diese Reste wie oben definiert sind» und -X einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäur·- esterrest« z.B. einen Mathansulfenyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest« darstellt« mit einem 1Q-Piperazinodih@nzo{a«d]oyeloheptatrlen der Formel
    in der die Kohlenstoffatom» des Plperazinrlngs ausserdea gegebenenenfalls einen oder mehrere Methylreste tragen können, umsetzt,
    und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Additionssalz mit einer Säure oder in ein quaternäres AnsBoniunderivat überfuhrt·
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    BAD ORIGfMAL
    S. Als neue Verbindungen Dibenzo[a,d]cycloheptatrienderivate der allgemeinen Formel
    worin R die Bedeutungen gemäß Anspruch 1 besitzt, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quateraäre Ammonium derivate.
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    BAD ORIGINAL
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