DE1593973A1 - Bisher unbekannte Polypeptide sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Pöfentenwäife

. Dr.W..Sehalk,DipUng.P.WMli

Dipi.-Jng. G. Donnenberg . Dr.V.So.äted-Kosvarzk

ndosAG. ^Dr· ^p· Weinhold, Dr. D. Gudet .

Basel Jf^sMM₂ Gr. Eschenheimer Sfe·. M Case

Bisher unbekannte Polypeptide sowie Verfahren ■zu deren Herstellung

Di© vorliegende Erfindung betrifft die neuen Trioosapeptide der allgemeinen Formel D-Saryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl· X=L=IxIs t id Jl «L-phenylalanyl-L-arg iny 1 «>L·=» tryptophanyl -glyoyl -

■L-arginyl-'L-prolyl-L-valyl=L-iysyl=L-valyl=Y, worin X den

oder L^Glufc&Biinyir.esfc und Y den L^TjTöSin- oder h®äevit<&n_s ite© therapeutisch wirksamen und, 8©hwersn@t&13,teompl@x@ sowie ein

li® sclrenonpir-ftieotrop© Wi^ksauifcsito Di© imt di<s" ®,ilg@ffs©in® Formel falisiiden frioösapepfeide können" I Söhreibweis© wie folgt bezeichnet werden?

■D-Ser -KFIe -Tricosapeptid, D=Ser.-Nl.e -Tricosapeptidamidp

09S34/198Q

BAD

1 h. ς 14 p;

D-Ser -Nie -GIn -Tricosapeptid und D-Ser -Nie -Gin -Tricosapeptidamid.

Es war bereits bekannt, dass man Tricosapeptide der Sequenz L-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-methionyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin (oder -tyrosinamid) mit corticotroper Wirkung, im Nachstehenden mit Trioosapeptld und Tricosapeptldamid bezeichnet, synthetisieren kann.

Die beiden Tricosapeptide besitzen gegenüber dem natürlichen ACTH den Vorteil* dass sie kein© antigenen Eigenschaften aufweisen» Gleich dem natürlichen ACTH weisen sie jedoch den Nachteil auf«, dass der L°Seri3iir@sfe gegenüber dem Abbau von Aminopeptidase sehr empfindlich und der L-Methioninrest in Stellung 4 gegen Oxydation nieiit beständig ist» Is wurde aus diesem· Grunde versuelit_s den endständigen L-

d©r beiden T2^aioosapeptide durch einen Rest zu erder gegenüber ä©r abb&ueaden ^iÄung dei-^;. Aminopeptidas@a stabil ist·« UsfetMies wurde versucht^ d.®a-L-Methiönin-E³SSt la Stellung 4 dureh einen L°Morleuoinr@st zu ersetzen.

sächlich gelang es^ durch den Ersatz des endständigen L-Serinrestes mit einem D-Serinrest und durch den gleich- . zeitigen Ersatz des L~Methioninrestes in Stellung 4 durch ©inen L-Norleuclnrest. beim Tricosapeptid und Trioosapeptid-

0 09834/198 9- bad original

amid, die gegenüber der abbauenden Wirkung der Aminopeptidasen stabilen und gegenüber Oxydation unempfindlichen Ver-

1 & ' 1 Ii

bindungen D-Ser -Nie'-Tricosapeptid und D-8er -Nie -Tricosa-?

peptidaraid zu erhalten» Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, dass bei dan so erhaltenen Verbindungen D-Ser HIe«Trieosapeptidund D-Ser -Nie -Tricosapeptidamid durch den Ersatz des Glutarainsäurerestes in Stellung 5 durch einen Crlutaminrest und durefo den Ersatz des Tyrosinrestes in Stellung 25 durch einen Tyrosinamidrest, die ebenfalls gegenüber

1 4 5 Aminopeptidasen Unempfindlichen Verbindungen D-Ser -Nie -GIn -

1 k β

Tricosapeptid und D-Ser -Nie -Gln^-Tricosapeptidamid erhalten

werden können, . ·

Da aber bekanntlich 'D-Arainosäurereste- in den natürlichen, biologisch, aktiven Peptidhormonen nicht vorhanden sind, es somit überraseheijd und nicht .vorauszusehen, dass

den Ersatz eines natürlichen- Aminosäurerestes durch seinen in der Natur nicht vorkommenden Antipoden Verbindungen erhalten werden^ al© nicht nur qualitativ dieselben biologischen und-therapeutischen Eigenschaften wie'das natürliche ACTH &ufw©is©n„ sondern auoh noch quantitativ äem natürlichen ACTHa wie späte?.eingehend dargelegt wird, überlegen sindo -

!Die' neuen Tricosapepfeiö© der allgemeinen Formel können nach-"für -die-Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden, wobei die Amino-

BAD

009834/1880

säuren in der, in der obigen Formel festgelegten Reihenfolge einzeln oder nach.vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden»

Erfindungsgemäss können die.neuen iTricosapeptide der allgemeinen Formel beispielsweise hergestellt werden, indem man L-Valyl-f-N-H-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin (oder tert.-butylester), worin R eine Garbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-arayloxy-i eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem.N-Carbobenzoxy-L-valylglyeylf-N-R-L-lysyl-'C -N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Garbobenzöxy-k-valyl-glycyl-c -N-R-L-Iysyl- £»N-R-L-lysyl-nitr©-L-arginyl~nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-ς -N-E-L-lysyl~L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester (oder amid), worin R obige Bedeutung hat, nach Abspal« 'tung der endständigen Carbobenzoxygruppe, und der Nitrogruppen mit dem-N-Triphenylmethyl-L-glutaminylCoder 7-0-tert.-

nyl-L-arginyl-L-trypt^lianyl worin R obige Bedeutung hat* N-Triphenylra@tllyl=L·-glιstaJΏlr myl) -Im

C-N-R-L-lysyl-L-prolin,

siert, das erhaltene y-O-fe©^.-butyl-L-gluta-

- C -N-R=L-3.y3yl

prolyl-L-valyl

0.9834/ 1it©

BAD

5 » 100-2304

-butyXester{oder-amid), worin B obige Bedeutung hat_s nach Abspaltung der N-Triphesiylmethyi-Gruppe mit dem N-R¹-D-SeryX-Lr-fcyrosyi-L-seryX-Ii-norXeuoyXazIeU worin H' eine Triphenylmethyl-^ eine Carbotert.-butoxy- oder eine Garbo-tertt-amylöxy-, eine Carboben-2oxy->eine Tr.ifluoracetyX-,. eine Aeetyl», eine ChXoraoetyX- ©der ©ine ForrayXgruppe bedeutet» kondensiert und die gesamten S Qhut ζ gruppen der erhaltenen neuen_s gssohütstsn- Tri-

gXutaminyX(oder 7=0-t€zⁱfe_e »butyl-Xi-gXutamyX)--Xra-triphenyX

gXycyX- ε.-N-R-L-XysyX-L-pyqXyX-L-vaXyX-gXyoyX- £-N-R-L" : Xysyl« C-N-R-L-X-ysyX^L-arginyX-L-argi^X-L-prQXyX-L-vaXyX- £°H^R-L-XysyX-L-vaXyX-=L-tyrosin-fc©rt.-butyX@st9rⁱ (oder

a_ff in ©iner oder

© Ausgangsprodukt© zur H©rst©XXung der neuen Trio.osap©p-

der allgemeinen Form©! können, sofern sie bisher noch ?si©hfe bekannt waren^ naoh den für di© Peptidehemi© beltamiten-Methoden erhalten werden^ wobei dl© Aminosäuren einzeln oder.nach vorheriger Bildung kleinerer Peptideinheiten miteinander verknüpft werden,

Di® neuen Trioosapeptlde der allgemeinen Formel lassen sieh auoh in Form ihrer Salze gev/innon b-/,M» ~ verwenden= Al;i Sa'U'.a

BAD ORIGINAL

- 6 - 100-2504

kommen solche mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure _g Benssoe säure,- Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxy- oder 2-Acetoxy-benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsaure, Aethansulfons&ure, Hydroxyäthansulfonsäure., Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Naphathalinsulfonsäure^ Sulfanilsäure sowie polymere Säuren wie Gerbsäure^. Alginsäure, Poly.galacturonsäure, Polyphloretinphosphat oder Carboxymethylcellulose und Salze mit anorganischen Säuren wie Halogenwasserstoffsäure,, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,"Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure in Frage. Als Schwermetallkomplex kommt SeB₀ derjenige des Zinks in Frage. .

Die neuen Tricosapeptide der allgemeinen Formel, ihre Salze und Schwermefeallkomplexe können beispielsweise für die Behand-.lung der folgenden Erkrankungen verwendet werden;

Akuter und chronischer Gelenkrheumatismus, ' .

Colitis ulcerosa, · ·· . · '

Nephrose, Ί

,Kollagenosen, wie z-.3. Lupus erythematodes, ■ Sklerodermie usw»,· Allergische.Erkrankungen der verschiedenen'Organsysteme/ v/ie Asthma bronchialo, Ekzem₃ Urticaria^ Dermatitis ex-

iatiVa, anaphz/lakwisGhar Schock usw» ^ ■

„ 7 - 100-2504

Tumoren, wie z.B. Leukämien, Lymphos arc omen, Reticulosarcomen usw* zur Verhinderung der Nebennierenrindenatrophie bei der Therapie mit\-Corticosteroide]!/
Insuffizienzerscheinungen der Hypophyse» Ein wesentlicher Vorteil gegenüber natürlichem, aus tierischem Material extrahierten Hormon liegt darin, dass den synthetischen neuen Tricosapeptiden der allgemeinen Formel antigene Eigenschaften fehlen. Sie können somit bei den obenerwähnten Erkrankungen auch dann unbedenklich verwendet werden, wenn beim Patienten im Verlauf einer früheren Behandlung mit natürlichem ACTH allergische Erscheinungen auftraten.

In den für die Standardisierung üblichen und anerkannten Tests besitzen di© erfindungsgemässen Trieosapeptide im Vergleich sum natürlichen CortiGotropin folgende biologische

Wirksamkeit! » ■' ■

510 *' 105 Corticotropin XE pro mg D-Ser -Nie'-Trieosapeptid ..

5S5 ΐ 95 Corticotropin IE pro mg D-Ser -Nie »Tricosapeptlä- - ■' . : amid

505 ~ . 90 Corticotropin IE pro mg D-Ser^-Nie -Olri^-Tricosa-,

. peptid

530 - 100 Corticotropin IE pr© mg D=Serⁱ»Nl@ -Oln^-Trioosa-

So dienten ?ur Testung der- verfahrensgem'äss hergestellten Triöosapeptid" der³ allgemeinen Formel der J. Internationale Standard für Cortiootropin^ weloher in Form des "international Standard of Corticotropin" sur Verfügung steht und öle Einstellung von ACTH-Präparaten auf Internationale Elolieiten

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ermöglicht.

Es hat sich herausgestellt, dass die neuen Tricosapeptide nach.intravenöser Verabreichung eine längere Wirkungsdauer besitzen als die bisher bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate, was einen bedeutenden technischen Portschritt darstellt. Die Dosierung der verfahrensgemäss hergestellten Tricosapeptide variiert ungefähr zwischen 40 und 60 IE pro Tag, in besonderen Fällen zwischen 10 und 100 IE pro Tag.

Die unerwartete, bei der Standardisierung festgestellte hohe Wirksamkeit der neuen Tricosapeptide_i hat sich bei der therapeutischen Anwendung voll bestätigt, so dass die neuen Tricosapeptide auf Gewichtsbasis stärker wirken als alle, bis jetzt bekannten natürlichen und synthetischen ACTH-Präparate. , . .

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- Q - 100-2504

5593973

Die neuen Tricosapeptide der allgemeinen Formel können ■ als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.'Diese enthalten die genannten Verbindungen "in Mischung mit einem für die parenterale Applikation geeig- · neten organischen oder anorganischen Trägermaterial. Für dasselbe kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat', Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalko-' hole, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeuti-. sehen Präparate können z.B. in flüssiger Form als Lösungen, •Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind 'sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgiermittel. Sie können auch noch andere, therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können wie natürliches ACTH auch in Form eines Depotpräparates verabreicht werden.

Die neuen Trieosapeptide der allgemeinen Formel und ihre ■ ■ Salze können auch als Zwischenprodukt zur Herstellung von

' pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.

-Beim Aufbau der neuen Tricosapeptide der allg. Formel haben 'sich für die Blockierung der Aminogruppe des Serinrestes die

■ Triphenylmethyl-, die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen wie die Carbobenzoxy-, die Trifluoracetyl-, die Acetyl-, die Chloracetyl-, die Formylgruppe .verwendet werden. ^BM>0RIGINAL 009834/1880

-¹⁰- - 5593973 ¹⁰°-²³°⁴

Pur die Blockierung der C-Aminogruppe des Lysinrestes haben sich die Carbo-tert.-butoxy- und die Carbo-tert.-amyloxy- · Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Carbobenzoxy-, die Toluolsulfonyl-, die Phthalyl-, die Formyi- und die Trifluöracetyl-Gruppe verwendet werden. ·

Für. die Blockierung der 7-Carboxyl-Gruppe des Glutaminsäurerestes hat sich die tert.-Butyloxy-Gruppe bewährt, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Methoxy-, . die Aethoxy-, die tert.-Amyloxy-, die Amid- oder die Benzyloxygruppe verwendet werden..

Für die Blockierung der Imidazolgruppe des Histidinrestes hat sich die Triphenylmethylgruppe bewährt,· doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die'Carbo-tert.-butoxy-, die Carbo-tert*.-amyloxy-, die Carbobenzoxy- oder die Benzylgruppe verwendet werden.

Für die Blockierung der Guanidogruppe der Argininreste wurde die Nitrogruppe verwendet, doch können auch andere geeignete Schutzgruppen, wie die Tosylgruppe, die p-Nitrocarboben-

zoxygruppe oder die 2-(Isopropyloxycarbonyl)-5,4,5,6-tetraohlorobenzoylgruppe verwendet werden. Man kann auch den Sohutzeffekt der Protonisierung der Guanidogruppe bei der Synthese verwenden. . «

BAD

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Es werden folgende Abkürzungen verwendet:

CBO = Carbobenzoxy

TrIt = Trityl = TriphenylmettQrl

CTB = Carbo-tert.-butyloxy

NOp = nitro ' .

OCP = 2,4,5-Trichlorphenoxy

OTB ' » tert.-Butyloxy '

OMe = Methoxy

OEt = Aethoxy ,

Arg = · L-arginyl

GIu = L-glutamyl

GIn . ' =s * L-glutaminyl

GIy = glycyl

Kis = L-histidyl

Lys - L-lysyl

Nie = L-norleucyl

Phe ' «■ L-phenylalanyl

Pro ' . β L-prolyl

Ser = L-seryl * ·

D-Ser = p-seryl

Try β L-tryptophanyl

Tyr = L-tyrosyl

VaI = L-valyl

Im = Imidazolyl .

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens

erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Welse ein-

ORJGHNAL IMSPSCTED 0 0 9834/1960

- 12 - 100-2504

schränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden .

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A« Herstellung von H~

09 D § D 2 r-

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- 15 - 100-2304

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>uto>:v~L»lvsvl~L-ay^inΫl~L-lr■o:iΏv^l·^^L·-prolvl^-L~vaIyl _ι" carfro-tert. --·b^^αtoxv-Il-lvsvl-»L^-valyl-I/-tvroβinan^id

Val-(CT3)Lys-Val-Tyr-NH₂). .

Han löst SS g'CSO«(2i0₀)Arg-U^TO_i,)Arg-?ro-OMs in einem Dioxan-V/asser Gemisch und versetzt'mit 220 ecm 2-n Natronlauge. Nach 2 S.td. wird mit 1 X Wasser verdünnt und wiederholt mit S.ssigsster. ausgewaschen. Anschliessend säuert man die wässerige Lösung mit 4-n Salzsäure an, löst das ausgefallene Produkt in eine» Gemisch

von Methanol-Aceton 1;1 auf und fällt durch Zugabe von Aethyläther. Kan erhält 70 g C30-(l?0₂)Arg-(ürQ₂)Arg-irQ-0K von Smp. 108° (mit Zersetzung), [ajvj » -19° in Dirnethylforaaniia. Kan löst das oben-• erhaltene Tripeptid in 400 al einer 325e-igön Lösung von Sroiwasser-

stoff in Eisessig, lässt 1 Std, "bei 20^u stehen, konzentriert auf 200 ml, fällt ait Aethyläther aus, filtriert, wäscht mit Äöthylacetat und trocknet. Man erhält 72 g H-(N0₂)Arg-(K0₂)Arg-Pro-CK · 3 HBr vom Sap. 84° (mit Zersetzung), [ßjjj¹ « -19° in 95#-iger Essigsäure. Xn einer Lösung von 72 g K-(K0₂)Arg-C\^T0₂)Arg-?ro-OH»Kydro*oroiaid in 600 al Dimethylformamid und $6 al Eriäthylamin wurde "bei 0° C 84 g CBO-VaI-GIy-(CCB)LyS-^CSB)LyS-S'-(aus 85 g des entsprechenden Hydrazide her gestellt) eingetragen. Anlässt die Lösung 16 Stunden stehen und ^ dampft dasLös-kingsmittel ein,. Der Rückstand wird in einem Geraisch von n-3utanol-^s8igester 2:8 gelöst und wiederholt mit verdünnter Schwefelsäure nachgewaschen, ^n konzentriert die Lösung im Vakuum ein und fällt mit Aethe* a\|s. Kan._;erhält^90 g CBC-VaI-GIy-(CTB)Lys-

(CfE)£ys-(^:^C)Äig~(iC05)Arg-i2roMDH vom Smp. 151° (mit Zersetzung). >;H Höaö OWiQiNAL OD983A/ 196Ö

- 16 - 100-2504

¹[a]_D = -58° in Methanol. '

Man löst 5β g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NO₂)ArS-(NOg) Arg-Pro-OH in 900 ml Dimethylformamid und 900 ml Tetrahydrofuran. Nach Zugabe von 6,2 ml Triäthylamin wird die Lösung auf -1O⁰C abgekühlt und bei dieser· Temperatur mit 4,2 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 Minuten wur-...den JO g H-VaI-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg in ΙβΟ ml Dimethylformamid zugegeben und über 16 Stunden bei 20° weitergerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser ausgewaschen. Man löst das Peptid in hcissem Aethanol und fällt mit Essigester aus. Nach Abnutschen und Trocknen erhält man 70 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-(NOg) Arg-(NOg)Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg vom Smp. 199° (mit Zers.), [α] = -22° in Dimethylformamid.

Man löst 70 g CBO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTBjLys-CNÖgjÄrg-(NOg) Arg-Pro-Val- (CTBjLys-Val-Tyr-NHg itt 1-/5 L 80= #-iger Essigsäure, versetzt mit-Palladium-Kataiysator, hydriert bis zur Beendigung der Wasserstoffaüfniinme und filtriert vom Kata- ■;. lysator ab. Nach Einengen löst man den Rückstand· in 500 ml Methanol auf, kühlt auf -5°, versetzt mit 4,1 g .p*-Toluo-lsulfon> säure und fällt ahschliessend mitAether. Man erhält.64 S H-Val-Qly-(CTBjLys-CCTgjLys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NHg als Trit-toluplsulfonat vom Srap. 195° (mit Zers.),

_β « -38° in. Dimethylformamid.

009834/1980 bad

- 17 - 100-2504

Beispiel 2r 0-tert.-Butyl-L-glutamyl-Im-trityl-L-hlstidyl-L- ·

pfcewlal any 1-L- arginyl-L-tryptophanyl -gly cyl-N- ^! carbo-1 ert. -"bufeoxy-L-ly syl-L-pr olyl -L~välyl- gly cyl · N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-arKinyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-N-carbo-tert.-butΌxy"L-lysyl-L-val·yl-L-tyrosinamid (H-(OTB)&lu-(TritjHis-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-PrO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-

(CTBlLys-Val-Tyr-KHg) ·

Man löst 60 s. H-VaI-GIy-(CTB)LyS- (CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-VaI-(CTB)Lys-V^l-Tyr-NH« · Tos-OH in 300 mL Pyridin und 500 ml Acetonitril auf, Anschliessend gibt man 57 g Trit-(OTB)GIu-(TiiitlHis-Phe-Ärg-Try-Gly-CCTBjLys-Pro-OH zu und, wenn alles in Lösung ist,, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclotiexylcarbodiimid. Naon 2^~stündigem Schütteln bei 20^ö wird der Harnstoff abfiXtriert und die Lösung mit Aether gefällt ■« Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Eßsigester gefällte Man erhalt 90 g Trit-(ÖTB)σl·tl-

- Trit-toluol-

Smp, 164« mit Zersetzung* Ealjf * -55^er in Methanol.

Mam Wb& M g

■ - - Essige

säure und lässt 2 Stunden bsi 20° atehen, Man gibt 50 ml Amber BAD

- 18 - " 100-250^

lit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether erhält man 4-0 g H-iOTBj&lu-iTri^His-Phe-Arg-Try-Gly-CCTBjLys-PrO-VaI-GIy-(CTB)LyS-(CTB)LyS-ArS-ArS-PrO-VaI-(CTB)LyS-VaI-Tyr-NH₂, Zersetzung bei 157°,. [a]p = -44° in Methanol.

Beispiel 3; N-Trityl-L-Glutaminyl-Im«-trityl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arg:inyl-L-tryptophanyl-glycyl-K^T-carbO"tert." butoxy-L-lysyl-L-prolin (Trit-Gln-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH)

Man löst 45 g H-His-Phe-OMe · 2 HBr und 26 ml Triäthylämin in 100 ml Dimethylformamid, rührt 10 Minuten-bei O⁰* filtriert, gibt dem Pil trat 45 g CBO-GIn-OCP zu und lässt. l6 Stunden bei 20° stehen. Man dampft das Dimethylformamid, ab, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit verdünntem Essigsäure-Wasser und 1 N Natrlumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester. Man erhält 3& g CBQ-Gln-His-Phe-OMe. Smp. 187°. Man löst das oben erhaltene Trlpeptid in 300 ml Methanol und 33 ml HCl .2 N, hydriert in Anwesenheit von 5 g Palladium-Kohle (10 £)*· filtriert,, dampft ab, löst den Rückstand in 150 ml MethylenehloricE, kühlt auf 0°, gibt 21 ml Triätnylamin und anschliessend 27 g Triphenyichiormethan ζά, lässt l6 Stunde» bei 20* stehen, wäscht mit verdünnter Essigsäure, Wasser und 1 H sung, trocknet nnä äwaptt ab« Mam ISsfe des Rückstand! ätfeei? mm fUlfe mit; P^trolEfciierv Maa erhält %9 g

- 19 - 100-2504

(Trit)His-Phe-OMe, das man in 100 ml Methanol löst. Man gibt 5 ml Hydrazin zu, lässt 24 Stunden bei 20° stehen,

konzentriert auf 50 mi, gibt 500 ml Diäthyläther zu, wäscht mit 0,1 N Kochsalzlösung, trocknet, konzentriert auf 50 ml und fällt mit Petroläther. Man erhält 40 g TrIt-GIn-(TrIt)- ■

■ Pn

His-Phe-NHNH₂. Smp. 85° mit Zersetzung, . [a]^ = -15° in

Dimethylformamid. ■ ■

Man löst 40 g Trit-Gln-(Trit)His-Phe-NHNH₂ in 100 ml Di-' methylformamid und 100 ml Isopropanol, kühlt auf -10° und

gibt 40 ml 4 N Salzsäure und anschliessend, unter Rühren, 9 ml 5 N Natriumnitritlösung zu. Nach 5 Minuten fügt man 28 ml Triäthylamin und 1000 ml Eiswasser zu, nutscht ab,

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löst den Niederschlag in Essigester, wäscht mit einer-gesät-.tigten Kochsalzlösung, trocknet, dampft bei 0° ab, löst den ,Rückstand in 100 ml Dimethylformamid, gibt 26 g H-Arg-Try-GIy-(GTB)Lys-Pro-OH, 3 AcOH und 4,5 ml Triethylamin zu, lässt-16 Stunden bei 0° stehen, gibt 1000 ml Essigester zu, wäscht mit 0,5 N Essigsäure, Wasser und 0,5 N Pyridin, dämpft ab/ löst den Rückstand in 100 ml Essigester und fallt mit Diethylether. Man erhält 55 g Ti^tit^Oln-(Trit)His_!»Phe-Arg-Try-aiy-(CTB) Lys-Pro-OH, Smp. I85⁰, [cc]* = -15° in Dimethylformamid.

Beispiel 4: L-Glutaminyl-Im-trityl-L-histidyl-L-phenylalanyl-

■ . L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-N-carbo-tert.~ ^: '■-'·.'■· butoxy-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-p-lycyl-N-carbo-

• tert.-butoxy-L-lysyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-• L-arginyl-L-arKinyl-L-prolyl-L-valyl-N-carbo-tert.-butoxy-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid. (H-GIn-(Trit) His-Phe-Arg-Try-Qly-(CTB)Lys-Pr0-VaI-GIy-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-NH₂).

Man löst 60 g H-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro»Val-(CTBiLys-Val-Tyr-NHg * 5 Tos-OH in JOO ml Pyridin und 300 ml Acetonitril auf. Änschliessend gibt man 56 g Trit-Gln(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-OH zu und wenn alles in Lösung ist, kühlt man auf 0° ab, versetzt mit 28,6 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 24-stündigem Schütteln bei 20° wird der Harnstoff abfiltriert und die Lösung mit Aether gefällt. Das Produkt wird wiederholt in Methanol gelöst und mit Essigester ge-

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fällt. "" · · ·

Man erhält 80 g TrIt-GIn-(TrIt)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-

*

■Tyr-NHp Trit-toluolsulfonat. Smp. l80° mit Zersetzung, -48° in Methanol. . ·

Man löst 42 g TrIt-GIn-(TrIt)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-Pro-Val-(CTB)Lys-Val-Tyr-.NH₂ ν 5 Tos-OH in 500 ml 80 ^iger Essigsäure und lässt 2 Stunden bei 30° stehen. Man gibt 50 ml Amberlit IRA-410 in Acetatform zu, filtriert, verdampft im Vakuum und löst den Rückstand in Methanol auf. Nach Fällen mit Aether erhält man 3β g H-GIn-(TrItOHls-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-iCTBiLys-XCTBjLys-Arg-Arg-Pro-Val-iCTBjLys-Val-Tyr-NHg, Zersetzung bei l60°v [a}£ = -44° in Methanol.

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«93973

Beispiel S; Carbo-tert.-Outoxv-D-Servl-L-tvrosvl-L-servl-L-'norleucin* - . hydrazid.

Man löst 60 g D-Serinmethylester-hydrochlorid in 200 ml Dimethylformamid und 54 ml Triäthylamin, kühlt auf 0°" und filtriert das

■iäthylaminhydrοchlorid ab. Dimethylformamid wird bei Kochvakuum eingedampft und der'Rückstand in 150 ml Pyridin aufgelöst. Kan : • tropft 100 g tert-Butyloxyearbonylazid zu und lässt 2 Sage bei 20° stehen. ■·.-'./- .

Kan dampft das Lösungsmittel ab und nimmt das Produkt in Sssiges-cer auf. Kach Waschen mit Wasser, verdünnter Salzsäure und 3Caliusihyaro« gencarbonat-Lösung trocknet man Über Natriumsulfat. Kach Abdampfen des Sssigesters bleibt das CE3-D-Ser-0Xe als ein OeI zurück. Man löst den Ester in 500 ml Kethanol auf und lässt mit 50 ml Kydrazinhydrat 2 Tage bei 20° stehen, ftach Verdampfen des Methanols kristallisiert das Eydrazid. Aus heissem Bssigester umkristallisiert isoliert man 53 g CT3-D-Ser-iiESE vom- Smp 114⁰^a]I³T- 3° in Dimethylformamid.

■Man" löst 5.4 g E-Ser-Nle-OKe · HCl und 63 g 030-Oiyr-OK in 8oO ml · "Acetonitril, kühlt auf 0°, gibt 23 ml Triethylamin zu, kühlt auf ' \ - 10° und gibt 41 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Das Gemisch wird' während Io S.td. bei O⁰ "gerührt, dann abiiltriert. Der .äiieaerschlag wird mit 1400 ml Pyridin gewaschen. Die vereinigten filtrate werden abgedampft und der Rückstand aus Sssige st er kristallisiert. Kan er- ·

,o r„i2Ö

hält 101 g C30-2yr-Ser-Nle-CKe (Smp^ 140-142° [cc]^ » - 15^ in Dimethylformamid). . ' · .,'■;.'

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Man löst 51 g von dem so erhaltenen Produkt in 2 L einer 1 N Lösung von HCl in Methanol und hydriert in'Anwesenheit von 10 g Palladium-Kohle. Nach ca. 2 Stunden beendigt die Aufnahme des Hasserstoffs. Man filtriert, dampft ab und kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von Methanol-Aether C3sl). Man erhält 42 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe · HCl. Smp. 227°, [ajj = -7° in Dimethylformamid. Man löst bei -10° 10 g CTB-D-Serinhydrazid in 1^6 ml 1 N Salzsäure, die 15 g Natriumchlorid enthält. Bei dieser Temperatur werden l60 ml Essigester und anschliessend 3,8 g Natriumnitrit in 3 Portionen zugegeben. Unter ständigem Rühren wird bei -10° noch 5 Minuten reagieren gelassen. Die Essigesterphase wird abgetrennt, mit kalter 10#-iger Kaliumhydrogencarbonafclösung gewaschen und Mit Natriumsulfat ' getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit einer Lösung, bestehend aus 13 g H-Tyr-Ser-Nle-OMe-Hydrochlorid in βθ ml Dimethylformamid und 6 ml Triethylamin, versetzt. Anschliessend dampft .nan den Essigester im Vakuum ab und lässt 16 Stunden bei 20° stehen.

Das zurückgebliebene Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Essigester gelöst. Man wäscht mit verdünnter Phosphorsäure und Kaliumhydrogencarbonatlösung aus . und trocknet über Natriumsulfat. Nach Einengen des Lösungsmittels und Fällung mit Aether erhält man 15 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe. Snipl 135°, [a]^⁰"-'' -6* in Methanol. . Man löst 11 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-OMe in 100 ml Methanol und

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• versetzt mit 4,5 ml Hydrazinhydrat; Ueber Nacht lässt man bei 20°

stehen, worauf das Produkt auskristallisiert. Man filtriert und 'wäscht mit Methanol und Petroläther. Man -erhält 7,7 g CTB-D-Ser-

PO

. Tyr-Ser-Nle-hydrazid vom Smp. 210°, EcOq ^β +6,4°. in Dirnethyl- ·. formamid. .■'„-■"···

Beispiel 6; D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-Klutamyl-L- ·■"■··■' "' histidyl-L-phenylalanyl-L-arftinyl-L-tryptophanyl- .

; ,' .'. /_:··ν . ■■"/'.' . glyoyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-

'·■'·■"· ·^{>: :;} ' ' lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl- ' • " . L-valyl-L-tyrpsinamid (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-

... · . Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-

Lys-Val-Tyr-NH₂).. '■

Man löst .2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-NHNHg in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6N Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Minuten bei -5*V gibt ^00 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung hinzu und zentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-lL in 50 ml Dimethylformamid, versetzt mit 10 g H-GIu(OTB)-(Trit)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)Lys-Pro-Val-Gly-(CTB)Lys-(CTB)Lys-Arg-Arg-' Pro-VaI-(CTB)Lys-Val-Tyr-NH₂ ' Acetat, lässt 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-.NHNH₂ hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man' löst das erhaltene Produkt in 100 ml 90 #-iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft aby verar«

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·²⁵'

beitet mit" Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das ■.· erhaltene Produkt in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die Lösung mit Amberlit-IRA-410 in Acetatform, filtriert und Iy ο-philisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 7g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-NH₂ * Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen .verhält. (Totalhydrolyse gibt die folgenden Aminosäurezusammen-Setzungen:'

Mikroanalyse: Ber.: C 51,5' H 7,5..."N. l6,4 0 24,8 '%■'■'■

Oef..i 0 51*1 H.7Λ Ν 1β,'2 0 24,9 %

20
Smp.·. 20>° mit Zers. [aL > -7I⁰ in IN Essigsäure.

Beispiel 7: D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl'-L-^lutaminyl-L-histidyl-LrPhenylalanyl·-L-arρ;iΓ.yl-L-tr.yptophanyl-■·- ' ' glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-^lycyl-L-lysyl-L-'·"..-' ' ' lysyl-L-arginyl-L-arKinyl-L-prolyl-L-valyl-L'-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid (D-Ser-Tyr-Ser-Nle-Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-yal-Tyr-NHg).

Man löst 2,0 g CTB-D-Ser-Tyr-Ser-NIe-NHNH₂ in 12 ml Dimethylformamid, gibt 4 ml Wasser zu, kühlt auf -10°, gibt 2 ml 6 N-Salzsäure zu, versetzt mit 280 mg Natriumnitrit, rührt 5 Min. bei -5°, gibt ^00 ml 0,2 N Kaliumbicarbonatlösung hinzu und sentrifugiert. Man löst das erhaltene CTB-D-Ser-Tyr-Ser-Nle- ·

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Ν, in 50 nil Dimethylformamid/ versetzt mit 10,5 g H-GIn-(Trifc)His-Phe-Arg-Try-Gly-(CTB)LyS-PrO-VaIr-GIy-(CTB)Lys-(CTBjLys-Arg-Arg-Prq-Val-(GTB)Lys-Val-Tyr-NH_o · Acetat,; lässst 12 Stunden bei 0° stehen, gibt noch eine weitere, aus 2,0 g CTB-D-Ser.-Tyr-Ser-CLe-NHNEL hergestellte Menge von Tetrapeptidazid zu, lässt 6 Stunden bei 0° stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, wäscht mit heissem Aceton und Essigester und trocknet im Vakuum. Man löst das erhaltene Produkt in 100 ml 90 #-iger Trifluoressigsäure, lässt 1 Stunde bei 20° unter Stickstoff stehen, dampft ab, verarbeitet mit Essigester, filtriert und trocknet. Man löst das erhaltene Produkt in 500 ml 0,2 N Essigsäure, behandelt die Lösung iriit Amberlit-IRA-410' in Acetatform, filtriert und lyo-■philisiert. Nach Trocknen über Natriumhydroxyd erhält man 7 g H-D-Ser-Tyr-Ser-Nle-'Gln-His-Phe-Arg-Try-Gly-Lys-Pro-Val-Gly-Lys-Lys-Arg-Arg-Pro-Val-Lys-Val-Tyr-riäHg · Heptaacetat · Dekahydrat, das sich bei der Chromatographie und der Elektrophorese homogen verhält. ' ' .
(Totalhydrolyse, gibt die folgende Aminosäurezusammensetzung:

Mikroanalyse: Ber.·. -0 51.5 H 7.5 M 16.8 0 24,3Si

Gef.: C 51.1 B 7,6 M 16,60 24,5 $ Smp.: 204° mit Zers., [α}^ « -73° in 1 N Essigsäure.

BAD

Claims (1)

1. Pat ent ansprüche;

   1. Verfahren zur Herstellung von neuen Trieosapeptiden der allgemeinen Formel- D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyr-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arglnyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-Y, worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest und Y einen L-Tyrosin- oder L-Tyrosinamidrest bedeuten, ihrer Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexei, dadurch gekennzeichnet, dass man Peptide der obigen Formel nach aus der Peptidchemie an sich bekannten Methoden darstellt und anschliessend gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise in ihre therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren· oder Polysäuren oder Schwermetallkomplexe überführt.

   2. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lybyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch' gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-

   i *'» > UnteHoqen (Ärt-i§1 Λ»· jV±U^- 3 ^ rUfenmgsg«. v.4.9.1967).

   bad ofiiQiNAL 0 0983471960

   - 28 - 100-2504

   valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L~tyrosin oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter α-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setist und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt.

   ]5. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutarainyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino·; und Carboxylgruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptids mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids

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   mit aktivierter cc-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der .Kondensation die geschützten Amino- und Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tetracosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt. ■ ·

   4. ' Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-' glutamyl-L-histidyi-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prölyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, • seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässlgerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Amino- und Carboxylgruppen das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L- · valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Amino- und.· Carboxylgruppen in Freiheit setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwerrr.etallkomplexe überführt.

   5. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutafninyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-

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   glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-argi-•nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, seiner Salze und Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man zweckmässigerweise unter Schutz der an der Reaktion nicht beteiligten Aminogruppen, das Tetrapeptid D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-Lrnor'leucin oder ein Derivat dieses Tetrapeptide mit aktivierter endständiger Carboxylgruppe und das Nonadecapeptid L-Glutaniinyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-■■arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl- · L-valyl-L-tyrosinamid oder ein Derivat dieses Nonadecapeptids mit aktivierter a-Aminogruppe kondensiert, nach Beendigung der Kondensation die geschützten Aminogruppen in Freiheit

   setzt und wenn erwünscht, das erhaltene Tricosapeptid in seine therapeutisch wirksamen Salze oder Schwermetallkomplexe überführt. ·

   6. Verfahren zur Herstellung des bisher.unbekannten Tricosapeptides der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-gluta- ■ myl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lyfiyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-argl- hyl-L-prolylrL-valyl-L-lyayl-L-valyl-L-tyrosinj seiner thera- ' peutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwerrr.etallkomplexe, dadurch gekennzeichnet·, dass man L-Valyl-£-N-R-L-lysyl~ L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R eine Garbo-1ert.-butoxy- eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-Iysyl-<£-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige

   Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-C-N-R-L-lysyi-nitro-L-arginylnitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butyle'ster, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit dem N-Triphenyifiiethyl-^-O-tert.butyl-B-glutamyl-Iin-triphenylinethyl- L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £ -

   worin R obige Bedeutung hat, N-R-L-lysyl-L-prolin/kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-7-O-tert.butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £- N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl- £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-välyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosyl-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat; nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R' eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.r-butoxy- oder eine Carbotert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, ein-j Chloracetyl-, eine Pormylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten Tricosapeptids N-R¹ -D-Seryl-L-tyrosyl-L-serylr L-nor leucy 1-7-O-t'ert. -butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £ -N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-£-N-R-L-iysyl-ζ-N-R-Li lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- c-N-R-L-lysyl-L-

   BAD GfrGlNAL

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   yalyl-L-tyrosin-t'ert.butylester, worin R und R¹ obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet . und das so erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetällkomplexe überführt.

   7?.. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleu-■■cyl-Lrglutarainyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl»»L-tyrosin« seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl-ζ-N-R-L-Iysyl-L-valyl-L~tyrosin-tert.-butylester, worin R eine • Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carboben-

   zoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Pormyl- oder eine TrI-fluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valylglycyl- £-N-R-L-lysyl- 6-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- £ -Ii-R-L-Iysyl- S -N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit· dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl- £ -N-R-L-lysyl-L-prolln, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene

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   N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histi-• dyi-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- E-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £ -N-R-L-Iysyl- 6"-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der oc-N-Triphenylmethylgruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R' . eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Triflüoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-,- eine Formylgruppe bedeutet, •kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen nsuen, 'geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-lm-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-giycyl- ^-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-S-N-R-L-Iysyl-Z-N-R-L-Iysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valylf^N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und R¹ obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt. *

   8. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-argi- nyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L~valyl-L-tyrosinamid,

   009834/1980 ^BAD

   - 100-2J04

   seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwer-"metallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valyl-C N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyroslnamid, worin R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-arnyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Formyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valylglycyl- £-N-R-L-lysyl- S-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- £"-N-R-L-lysyl-1 -N-R-L-Iysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L~tyrosinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der entständigen Carbobenzoxy- und der Nitrogruppe mit dem N-Triphenylmethyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £> -N-R-L-lysyl- c.-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-Iysyl-L-valyl-L-tyrosinamld,worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylraethyl-Gruppe mit dem N-R¹-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R¹ eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluoracetyl-, eine

   BAD 009834/1960

   Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen neuen, geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethy1-L-histidyl-L-pheriylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-5-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-E-N-R-L-Iysyl-£ N-R-L-Iy syl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-^"-N-R-L-lysyl-L~välyl-L-tyros±namid, worin R und R^T obige Bedeutung haben, in .einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das

   so erhaltene Tricosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt.

   9. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl- -L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, seiner therapeutisch wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe, dadurch gekennzeichnet, dass man L-Valylf-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, v/orin R eine

   eine Carbobenzoxy-, Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-tert.-amyloxy-yeine Toluol-

   sulfonyl-, .eine Phthalyl-, eine Pormyl- oder eine Trifluoracetyl-Gruppe bedeutet, mit dem N-Carbobenzoxy-L-valyl-glycyl- -K-R-L-lysyl- f-N-R-L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-

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   - 36 - 100-2304

   L-prolin, worin R obige Bedeutung hat, kondensiert, das erhaltene N-Carbobehzoxy-L-valyl-glycyl- S-N-R-L-lysyl- £-N-Rr L-lysyl-nitro-L-arginyl-nitro-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-£ N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der Nitro- und Carbobenzoxy-Gruppe mit dem N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R-L-

   worin R obige Bedeutung hat,
   lysyl-L-pr-olin/kondensiert und das erhaltene N-Triphenylmethyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R~L-lysyl-L-prolyl-L-valyl~ glycyl- ί-N-R-L-Iysy1- ί-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valylf-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R 'obige Bedeutung hat, nach Abspaltung der a-N-Triphenylmethyl-Gruppe mit dem N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucylazid, worin R'^: eine Triphenylmethyl-, eine Carbo-tert.-butoxy- oder eine Carbo-tert.-amyloxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Trifluor- :acetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Pormylgruppe bedeutet, kondensiert, die gesamten Schutzgruppen des erhaltenen, neuen, geschützten Tricosapeptids N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histi- dyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-ί -N-R-L-■lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-Z-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R¹ obige Bedeutung haben, in einer oder in mehreren Stufen abspaltet und das so erhaltene Trioosapeptid gegebenenfalls anschliessend in seine therapeutisch

   BAD

   0-09834/1980 ^B

   - „ 100-2504

   •wirksamen Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe überführt.

   .10- Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanylf-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-' L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch gekennzeichnet, dass man aus'N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutamyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-£-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-^-N-R-L-lysyl-L·- arginyl-L~arginyl-L~prolyl-L~valyl-£-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und. R¹ in der'Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.

   11. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-no.rleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanylrL-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl- _ L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycyl-C-N-R-L-lysyl-ii-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl- L-valyl-L-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.butylester, .worin R und R¹ in der Peptidchemie zum Schutz von Aminogruppen

   verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Sohutzgruppen in einer

   oder in mehreren Stufen abspaltet. ^B*^D

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   . .12. ^: Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyi-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch

   ^: gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-O-tert.-butyl-L-glutarnyl-Im-triphenylmethyl-L-

   ·· histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-^-N-n-L-

   lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-^-N-R-L-lysyl-L-. arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyro-

   '? sinamid, worin R und R^r in der Peptidchemie zum. Schutz

   von Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.

   . Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids 'der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinaniid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R¹-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-triphenylmethyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-C-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-^-N-R-L-lysyl-f.-N-R-L-lysyl-L-arcinyl-L-

   arginyl-L-prolyl-L-valyl-^-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-fcyrosinamid, 'worin R und R¹ in derPeptidcheraie zum Schutz von

   Aminogruppen verwendete Schutzgruppen bedeuten, die Schutzgruppen in einer oder in mehreren Stufen abspaltet.

   Ϊ4," Verfahren nach Patentansprüchen 10, Ii, 12 und 13, dadurch

   gekennzeichnet, dass R eine Carbo-tert.-butoxy-, eine Carbo-

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   . ^{w w β w} BAD OfiiQINAL

   tert.-amylcxy-, eine Carbobenzoxy-, eine Toluolsulfonyl-, eine Phthalyl-, eine Forrnyl- und eine Trifluoracetyl-Gruppe und R' eine ■ Triphenylmethyl-, eine Carbo-fcert.-butoxy-, eine Carbo-tert,-. amyloxy-, eine Carbobenzoxy.-, eine Trifluoracetyl-, eine Acetyl-, eine Chloracetyl-, eine Formylgruppe bedeuten.

   • ■.15. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids . der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-iysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin, dadurch ge-■■ kennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-nor-

   • leucyl-7-0-R"-L-glutamyl-Im-R"'-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-if-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valylglycyl-f.-N-R-L-lysyl-L-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-

   R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosin-tert.butylestor, v/orin R und R¹ eine in der Peptidchemie zum Schutz der' Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" entweder eine Carboxylschutzgruppe oder Wasser stoff und .R"' entv/eder eine Itnidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder-mehreren "Stufen abspaltet. ' .

   16. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutarr.inyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyros in, dadurch ge-

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   kennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Ira-R"' -L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl- £-N-R-L-lysyl~ £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-f-N-R-L-lysyl-L-Valyl-L-tyrosin-tert.-butylester, worin R und R' eine in der Peptidchemie zum
   Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"¹ entweser eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.

   17. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutamyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanylglycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L'-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R' -D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-7-0-R"-L-glutamyl-Im-R'" -L-histi- dyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyi-glycyl-C -N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-C-N-R-L-Iysy1-G-N-R-L-lysyl^v L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- f'-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R¹ eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R" entweder eine Carboxylschutzgruppe oder Wasserstoff und R¹" entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.

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   18. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten Tricosapeptids der Formel D-Seryl-L-tyrosyl~L-seryl-L-nor-■ leucyl-L-glutaminyl-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, dadurch gekennzeichnet, dass man aus N-R'-D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-L-glutaminyl-Im-R"' -L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-£-N-R-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-£ -N-R-L-lysyl- £-N-R-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl- £-N-R-L-lysyl-L-valyl-L-tyrosinamid, worin R und R¹ eine in der Peptidchemie zum Schutz der Aminogruppe verwendete Schutzgruppe und R"¹ entweder eine Imidazol-Schutzgruppe oder Wasserstoff bedeuten, diese Schutzgruppen in einer oder mehreren Stufen abspaltet.

   • ·

   19. Tricosapeptide der allgemeinen Formel D-Seryl-L-tyrosyl-L-seryl-L-norleucyl-X-L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-glycyl-L-lysyl-L-prolyl-L-valyl-glycyl-L-lysyl-L-lysyl-L-arginyl-L-arginyl-L-prolyl-L-valyl-L-lysyl-L-valyl-Y, worin X einen L-Glutamyl- oder L-Glutaminylrest und Y einen L-Tyrosin- oder L-Tyrosinamidrest bedeuten, ihre Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe.

   20. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es die Tri-

   BAD OfV.GlNAL

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   Ί 593973

   cosapeptide nach Anspruch I9 bzw. deren Säureadditionssalze und Schwermetallkomplexe enthält.

   Dgr Patentanwalt:

   009834/1960

   BAD