DE1518269B2 - Orn hoch 8 -vasopressin und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

Orn hoch 8 -vasopressin und verfahren zu dessen herstellung

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Description

Es wurde gefunden, daß das Orn8-Vasopressin (Formel I) eine gleich starke vasokonstriktorische Wirkung besitzt wie die natürlichen Vasopressine, von denen sich die neue Verbindung dadurch unterscheidet, daß sie an Stelle von Lysin (Vasopressin vom Schwein, Formel VIa) bzw. Arginin (Vasopressin vom Rind, Formel VIb) Ornithin enthält (s. Formelblatt). Bei der Verbindung I fehlt jedoch im Gegensatz zu den natürlichen Vasopressinen die antidiuretische Wirkungskomponente weitgehend, so daß die Verbindung I als eine Substanz mit gezieltem vasokonstriktorischem Effekt in die Therapie eingeführt werden kann. Die spezifische vasokonstriktorische Wirkung wird durch direkte Beeinflussung der Gefäßmuskulatur erzielt, weshalb die Verbindung I — im Gegensatz zu Adrenalin und Noradrenalin — keine vegetativ-nervösen Nebenerscheinungen hervorruft. Der selektiv vasokonstriktorische Effekt der Verbindung I war nicht vorauszusehen, weil die Struktur des Ornithinrestes zwischen der des Lysins und des Arginins liegt und man dadurch erwarten könnte, daß auch die Eigenschaften der neuen Verbindung I den Eigenschaften der beiden natürlichen Hormone entsprochen hätten. (Zur Wirkungsweise von Om8-Vasopressin vgl. auch HeIv. chim. acta 46 [1963], S. 1670.)
Das Hauptanwendungsgebiet der neuen Verbindung I ist die Prophylaxe und Therapie parenchymatöser Blutungen, wobei die Infiltration des Gewebes mit der Verbindung I eine ausgesprochen ischämisierende Wirkung zur Folge hat. Insbesondere bei chirurgischen Eingriffen in der Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Gynäkologie und Geburtshilfe, Urologie und Zahnheilkunde kann die Verbindung I Anwendung finden. Sie wird dabei entweder dem Lokalanästheticum zugesetzt oder bei Operationen in Allgemeinnarkose mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und zur Infiltration verwendet.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Nonapeptid V kann nach verschiedenen Verfahren erhalten werden. Ein Weg besteht darin, daß man ein Hexapeptid-Derivat II, in welchem R' eine bei der Peptidsynthese zum Schutz der Sulfhydrylgruppe gebräuchliche Gruppe und R" eine in der Peptidsynthese zum Schutz der Aminogruppe gebräuchliche Gruppe bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat der freien Säure III, in welchem R' und R" obige Bedeutung haben, zum Nonapeptid-Derivat IV kondensiert, dieses durch Reduktion mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak in das Nonapeptid V umwandelt. Die Verknüpfung der einzelnen Aminosäuren bzw. kleinerer Peptideinheiten kann in beliebiger Weise und nach allgemein bekannten Methoden erfolgen, soweit nur die in Formel V angegebene Reihenfolge der Aminosäuren erzielt wird. Zur vorübergehenden Blockierung der Aminogruppen können z. B. die Carbobenzoxygruppe, die Carbo-p-chloro-benzyloxy-, die p-Toluolsulfonyl- oder die Triphenylmethylgruppe verwendet werden, zum Schutz der Sulfhydrylgruppe die Phenyl-, Benzyl-, p-Bromo-benzyl-, p-Chlorobenzyl-, p-Nitro-benzyl- oder p-Xylylgruppe.
Ein Syntheseweg des Peptids V verläuft beispielsweise wie folgt: Man kondensiert N-a-Carbobenzoxy-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithin mit Glycinäthylester zu N-a-Carbobenzoxy-N-cS-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl - glycin - äthylester. Nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe wird der erhaltene N-<5-p-toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycin - äthylester mit N - Carbobenzoxy - l - prolin zu N - Carbobenzoxy - L - prolyl-N - δ - ρ - toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycin - äthylester kondensiert, der in das entsprechende Amid umgewandelt wird. Nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe wird das erhaltene L-Prolyl-N-<5-p-toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycinamid mit N - Carbobenzoxy-L-glutaminyl - L - asparaginyl - S - benzyl -L- cystein - azid zu N - Carbobenzoxy - L - glutaminyl - L - asparaginyl-S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glycinamid kondensiert. Nach Abspaltung der Carbobenzoxygruppe wird das erhaltene L-Glutaminy 1 - L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl - l - proly 1-N - δ - ρ - toluolsulfonyl - l - ornithyl - glycinamid mit N - Carbobenzoxy - S - benzyl - L - cysteinyl - l - tyrosyl-L-phenylalanin-azid zu N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L - cysteinyl - L - tyrosyl - l - phenylalanyl - L - glutaminyl-L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl - l - prolyl-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glycinamid kondensiert. Dieses Nonapeptid-Derivat wird mit einem Alkalimetall, vorzugsweise mit Natrium oder Kalium, in flüssigem Ammoniak behandelt, so daß das lineare Nonapeptid V entsteht.
Dieses Peptid wird dann durch die erfindungsgemäße Oxydation in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert von 4 bis 9, vorzugsweise mit Luft, Sauerstoff oder Wasserstoffperoxyd, in das biologisch aktive,
zyklische Orn8-Vasopressin übergeführt. Ein entsprechendes Syntheseschema befindet sich vor den Formelblättern.
Das verfahrensgemäß hergestellte, bisher unbekannte Orn8-Vasopressin kann als freie Base oder als Salz einer organischen oder anorganischen Säure, entweder als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für parenterale, enterale oder intranasale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganisehen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verwendet.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturangaben in Celsiusgraden gemacht.
Beispiel 1
a) N-a-Carbobenzoxy-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glycin-äthylester
Man löst 104 g N-a-Carbobenzoxy-N-d-p-toluolsulfonyl-L-ornithin und 27 g Glycin-äthylester in 450 ecm Acetonitril, kühlt bei 0°, gibt 51 g Dicyclohexyl-carbodiimid zu und schüttelt 4 Stunden bei Zimmertemperatur. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das gesamte Filtrat wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Petroläther. Nach Umkristallisation aus n-Propanol erhält
man 93 g N-a-Carbobenzoxy-N-o-p-toiuolsulfonyl-L - ornithyl - glycin - äthylester; Schmp. 136°; [a]?f = -6,5° (96%igen Äthanol).
b) N-Carbobenzoxy-L-prolyl-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glycinamid
90 g N-a-Carbobenzoxy-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glydn-äthylester werden in 800 ecm mit Bromwasserstoff gesättigter, wasserfreier Essigsäure gelöst. Man läßt 1 Stunde stehen bei 20°, verdampft im Vakuum unterhalb 40° und wäscht den Rückstand sorgfältig mit Diäthyläther nach. Man löst den Rückstand in 500 ecm Acetonitril, gibt 25 ecm Triäthylamin und 43 g N-Carbobenzoxy-L-prolin zu, kühlt bei 0°, fügt noch 35,5 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und schüttelt über Nacht bei 20°. Nach dem Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffes wird das Filtrat im Vakuum bei 30° eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und diese Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und wäßrigem Ammoniak gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird der Essigester im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 11 absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird bei 0° gekühlt, mit Ammoniak gesättigt und über Nacht bei 20° stehengelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum bei 30° wird der Rückstand aus Dimethylformamid-Essigester umkristallisiert. Man erhält 58 g N-Carbobenzoxy - L - prolyl - N - δ - ρ - toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycinamid; Schmp. 122° (mit Zersetzung); [α]2/= 46° (95%iger Eisessig).
c) N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-L-asparaginyl-
S-benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N-o-p-toluolsulfonyl-
L-ornithyl-glycinamid
Man löst 100 g N - Carbobenzoxy - L - prolyl-N - δ - ρ - toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycinamid in 500 ecm mit Bromwasserstoff gesättigter, wasserfreier Essigsäure, läßt während einer Stunde bei 20° stehen und verdampft im Vakuum unterhalb 40°. Der Rückstand wird mit Diäthyläther sorgfältig gewaschen und hierauf zu einer Lösung von 100 g N-Carbobenzoxy -L- glutaminyl - L - asparaginyl - S - benzyl-L-cysteinylazid und 26 ecm Triäthylamin in 1000 ecm Dimethylformamid zugegeben. Man läßt über Nacht bei 20° stehen, gibt 3000 ecm Essigester hinzu, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit Essigester. Man erhält 105 g N-Carbobenzoxy-L-glutaminyl-L-asparaginyl - S - benzyl -L- cysteinyl - L - prolyl - N - <5 - ρ - toluolsulfonyl - L - ornithyl - glycinamid; Schmp. 193°; [a]2> = -38,5° (Dimethylformamid).
d) N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-L-glutaminyl-L-asparaginyl-S-benzyl- L-cysteinyl-L-prolyl-N-<5-p-toluolsulfonyl-
L-ornithyl-glycinamid
Man löst 5OgN- Carbobenzoxy -L- glutaminyl-L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl -L- prolyl-N - δ - ρ - toluolsulfonyl -L- ornithyl - glycinamid in 250 ecm mit Bromwasserstoff gesättigter, wasserfreier Essigsäure und läßt während einer Stunde bei 20° stehen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum unterhalb 40° wird der Rückstand mit Diäthyläther sorgfältig gewaschen und mit einer Lösung von 31,5 g N-Carbobenzoxy-S-benzyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-L-phenylalanin-azid und 7,5 ecm Triäthylamin in 250 ecm Dimethylformamid versetzt. Man läßt 2 Tage bei 20° stehen, versetzt hierauf mit 1000 ecm Essigester und wäscht den Niederschlag mit Essigester. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 30° wird das Produkt mit warmem Methanol gewaschen. Man erhält 45 g N - Carbobenzoxy - S - benzyl - L - cysteinyl - L - tyrosyl-L - phenylalanyl - L - glutaminyl - L - asparaginyl - S - benzyl-L-cysteinyl-L-prolyl-N-(5-p-toluolsulfonyl-L-or- nithyl - glucinamid. Schmp. 224°; [α]? = -41° (Dimethylformamid).
e) L-Cysteinyl-L-tyrosyl-L-phenylalanyl-
L-glutaminyl-L-asparginyl-L-cysteinyl-L-prolyl-
L-ornithyl-glycinamid
Man versetzt eine Lösung von 5 g N-Carbobenzoxy-S - benzyl - L - cysteinyl - L - tyrosyl - L - phenylalanyl-L - glutaminyl - L - asparaginyl - S - benzyl - L - cysteinyl-L-prolyl-N-o-p-toluolsulfonyl-L-ornithyl-glycinamid in 1200 ecm trockenem flüssigem Ammoniak unter Rühren bei der Siedetemperatur der Lösung mit so viel Natrium- oder Kaliummetall, bis eine beständige blaue Färbung eingetreten ist. Nach Zugabe von 3 g ( Ammoniumchlorid wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthält das L-Cysteinyl-L - tyrosyl - L - phenylalanyl - L - glutaminyl - L - asparaginyl - L-cysteinyl - L- prolyl -L- ornithyl- glycinamid.
f) Orn8-Vasopressin I
Der nach Beispiel 1 e) erhaltene Rückstand wird in 5 1 0,01 η-Essigsäure gelöst und bei einem pH von 6,5 bis 8,0 durch Einleiten von Luft oder Sauerstoff während einer Stunde bei 0 bis 40° oxydiert. Man bringt die Lösung, die die Substanz enthält, auf einen pH von 4,0 bis 5,0 und dampft nach Zusatz von 50 g Natriumchlorid oder von 0,64 g Methansulfonsäure zur Trockne ein, wobei ein trockenes Pulver erhalten wird, das gut haltbar ist. Es kann aufbewahrt werden und bei Gebrauch klar gelöst werden. Man kann jedoch auch die Lösung direkt verwenden, eventuell nach Verdünnen mit Wasser oder einer Salzlösung.
Im Papierchromatogramm und in der Papierelektrophorese erwies sich die Polypeptidverbindung I als homogen. Der RrWert beträgt im aufsteigenden Chromatogramm (Butanol/Eisessig/Wasser 70:10:20): 0,05; (Methyl-Äthylketon/Pyridin/Wasser 65:15:20): 0,12.
In der Hochspannungselektrophorese auf Papier wandert das Polypeptid I bei pH 5,8 (Pyridin/Essigsäure/Wasser 9:1:90) 7/10 der Distanz des Histidins (Ε°-8 = 0,7 His) und bei pH 1,9 (Ameisensäure/Essigsäure/Wasser 15 : 10 : 75) 9/10 der Distanz des Trypto-
phans (E?.9 = 0,9 Try).
Die Totalhydrolyse mit 6N-Salzsäure während 16 Stunden bei 110° bei Luftabwesenheit ergibt die erwarteten Aminosäuren im richtigen Verhältnis.
Beispiel 2
Man verfährt wie im Beispiel 1, oxydiert aber am Ende bei 0 bis 40° durch Zusatz von 7,5 ecm einer 1 η-Lösung von Wasserstoffperoxyd in Wasser bei einem pH von 4,0 bis 9,0 (anstatt der Oxydation durch Einleiten von Luft oder Sauerstoff).
CBO = Carbobenzoxy-Tos = p-Toluolsulfonyl = tosyl
Bz = Benzyl-
Tos
CBO Orn-— OH H—-GIy
Tos
CBO-
Orn
Tos
CBO-
CBO-Pro-—OH H—-Om
Pro
CBO-
Pro
NH2 NH2 Bz
CBO—-GIu Asp Cys N3 H Pro
NH2 NH2 Bz
CBO-
-GIu · Asp Cys
Pro
Bz
NH2 NH2 Bz
CBO Cys Tyr Phe N3 H
-GIu Äsp Cys
Pro
Bz
NH2 NH2 Bz
CBO — -Cys Tyr Phe
GIu Asp Cys
Pro
NH2 NH2
H Cys Tyr Phe
GIu Äsp Cys
Pro Tos
Orn
Tos
Orn
Tos
Om
Tos
Om
Tos
Om
Tos
Om
Om
"OC2H5
GIy OC2H5
GIy
-OC2H5
GIy OC2H5
GIy
GIy
-NH2
-NH,
GIy NH2
GIy
-NH,
GIy
-NH,
GIy NH2
CONH2
C6H4OH C6H5 CH2
CH2 CH2 CH2
NH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch-CO-NH-CH-CO-CH2 CH2
CONH2 CH2
Cys
Tyr
Phe
GIu-Asp
NH2 CH2
CH2—CH2 CH2
CH2 CH2
N CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2CONh2
Pro Om GIy
Cys
309516/511
10
CONH2
CONH2
CH,
R.
CH,
CH,
NHR"
CH2 CH2 CH2
(H)
NH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch-CO-N CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch2-CONH2
GIu Asp Cys Pro Om GIy
S R C6H4OH CgH5
CH2 γΗ2 CH2 ,jjj,
R"—NH-CH-CO —NH-CH-CO —NH-CH-CO —OH Cys Tyr Phe
CONH2
S-R' C6H4OH C6H5 CH2 CONH2 S-R'
CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2
R"-nh-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-co-nh-ch — co—ι
Cys Tyr Phe GIu Asp Cys
CH, CH7
CH,
NHR" CH2 CH2 CH2
(IV)
-N
CH-CO-NH-CH-CO-Nh-CH2-CONH2
Pro Orn GIy
SH
CH2
C6H4OH C6H5
CH2 CH2
CONH2
CH2
CH2
CONH2 CH,
SH CH2
Cys ■1ΝΓΊ V_-n \^VJ IN
Tyr		 π ^n. \^kj xn
Phe		 GIu Asp r X \-11 V.
Cys		 (V)
NH2
CH2- -CH2 CH2
CH2
r>TU ret μ		 CH2
H PH CTi XT 		H ΓΗ ΓΤ»ΧΤΤ-
<J -
2CONH2 Pro Om GIy
11
Ölö
C6H4OH
CH,
C6H5 CH2
CONH2
CH2
CH,
CONH2
CH,
NH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-Ch — CO —ι
CH,
CH,
Tyr
Phe
GIu
Asp
Cys
CH,-CH,
(VI)
CH2 R""
-N CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-CONh,
Pro X GIy
Formel R"" -CH2-CH2-CH2-NH2 X Verbindung
VIa CH2 CH, CH, CH, NH2 Lys Lysin8 -Vasopressin
VIb -CH2-CH2-CH2-NH-C-NH2 Arg Arginin8-Vasopressin
NH
VIc = (I) Om Om8-Vasopressin

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung des Orn8-Vasopressins der Formel I
    C6H4OH C6H5
    CH2 CH2
    CONH2
    CH2
    CH2 CONH2
    CH2
    NH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-Co-NH-CH-CO-NH-CH — CO —ι
    CH,
    Cys
    Tyr
    Phe
    GIu Asp
    CH,
    Cys
    NH2 CH2
    CH2 CH2 CH2
    CH2 CH2
    I I
    N CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-CONh2
    Pro Orn GIy
    dadurch gekennzeichnet, daß man das Nonapeptid der Formel V
    SH
    CH2
    C6H4OH C6H5
    CH2 CH2
    CONH2
    CH2
    CH2 CONH2
    CH2
    SH
    CH2
    NH7-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-Nh-CH — CO 1
    Cys
    Tyr
    Phe
    GIu Asp
    Cys
    CH2-CH2
    CH2
    N^-CH-Pro
    NH2 CH2 CH2 CH2
    -CH-CO-Orn
    -CONH,
    GIy
    in wäßriger Lösung bei einem pH von 4 bis 9 oxydiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation des Nonapeptids der Formel V zum Orn8-Vasopressin der Formel I durch Wasserstoffperoxyd durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation des Nonapeptids der Formel V zum Orn8-Vasopressin I durch Einleiten von Luft durchführt.
    1 ΟΙΟ 4Q
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation des Nonapeptids der Formel V zum Orn8-Vasopressin I durch Einleiten von Sauerstoff durchführt.
  5. 5. Orn8-Vasopressin der Formel I und seine Säureadditionssalze.
  6. 6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es Orn8-Vasopressin der Formel I bzw. dessen Säureadditionssalze enthält.
DE1518269A 1963-04-05 1964-04-02 Om hoch 8 Vasopressin und Ver fahren zu dessen Herstellung Expired DE1518269C3 (de)

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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH426861A (de) * 1963-06-06 1966-12-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung eines bisher unbekannten Polypeptids
US4093610A (en) * 1977-01-31 1978-06-06 American Home Products Corporation Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor
US4504469A (en) * 1982-12-21 1985-03-12 Ferring Ab Vasotocin derivatives
WO1984003280A1 (en) * 1983-02-15 1984-08-30 Armour Pharma Glycine-8 calcitonin
JPS60500054A (ja) * 1983-02-15 1985-01-17 ア−マ−・フア−マシユ−テイカル・カンパニ− デス−アスパラギン−３−カルシトニン
US4481191A (en) * 1983-03-30 1984-11-06 The Regents Of The University Of California Method for controlling blood pressure

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB802548A (en) * 1955-10-12 1958-10-08 Sandoz Ag New substance related to oxytocin and process for its preparation

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SE333377B (de) 1971-03-15
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