DE1593170A1 - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Aethinyl-19-Nortestosteron - Google Patents

Description

P 15 93 170.1-42 Datum : 2ö. Oktober 19i»9

Zeichen : No-1-P Heue Unterlagen

NOTTON S.A.

CH 6535 - Roveredo (Schweiz)

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 17c( -AETHINYL-19-NORTESTOSTERON .

' Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 17et -Aethinyl-19-nortestosteron (Noräthysteron), einer als orales Progestativ sehr aktiven Substanz mit inhibierender Wirkung auf die Ovulation, vie dies im Gebiet der Pharmakologie bekannt und im Sektor der klinischen Medizin eingehend erprobt ist.

Das neue Verfahren unterscheidet sich von den bekannten, in der Fachliteratur eingehend behandelten und in den Patentschriften publizierten Verfahren, vollständig, Die Ausgangssubstanz für diese neue erfindungsgemässe Synthese ist das 19-Nortestosteron (I), welches die

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ι M8Ud Unterlagen (Art. / ä I AU;. 2 Nr. 1 üaiz 3 (J.-a Andurunaifle». v.

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gleiche Ausgangssubstanz ist, wie diejenige für die in der USA-Patentschrift 2./44.122 beschriebene Synthese von Noräthysteron. Dagegen ist aber das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren vom obgenannten Verfahren zur Erzeugung von Noräthysteron grundlegend verschieden. Das erfindungsgemässe Verfahren ist nun dadurch gekenn zeichnet, dass man a.) die Verbindung der Formel I

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mit Aethylenglykol zu einem Isomerengemisch aus 3-Aethylendioxy-A -östren-17P -öl und 3-Aethylendioxy-Δ ⁵^ '-östren-17? -öl der Formeln II und III in Gegennart eines Eater β der Ortho—Ameisensäure

OH

III

umsetzt, b.) das so erhaltene Isomerengemisch mittels Chrom-

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saure in Aceton, Methylisobutylketon und Pyridin zu den entsprechenden Oxoverbindungen der Formeln IV und V

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IV V

oxydiert, worauf man c.) das nach b.) erhaltene Isomerengemisch mit einer den Aethinylrest einführenden Verbindung zum Isomerengemisch der Formeln VI und VII

OH

OH

VI

VII

umsetzt und schlussendlich d.) das so erhaltene Gemisch zum gewünschten Endprodukt der Formel VIII

VIII

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hydrolisiert.

Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, dass» vie den auf diesem Gebiet spezialisierten Fachleuten bekannt ist, man bisher nicht für'möglich hi ölt, die Dioxalane II oder III oder deren Gemische direkt durch Ketalisierung von 19-Nortestosteron herzustellen, weil diese Reaktion erfahrungsgemäss zu zahlreichen Umlagerungsprodukten führt und komplexe Mischungen ergibt, die nur äusserst mühsam in die einzelnen Komponenten zerlegt werden können, wobei die gewünschten Verbindungen II und III kaum vorzufinden sind, was bei unsern diesbezüglichen Experimenten auch festgestellt wurde.

Um die beiden Dioxalane II und III gewinnen zu können, haben sich CH. Ringold und Mitarbeiter zur Doppelaustauschreaktion von 3-Methoxy-A '⁵ ^ '-östradien-17p -öl mit Aethylenglycol entschliessen müssen. Die Ausbeute bei dieser Art von Reaktion ist derart gering, dass sie nicht die Basis für ein industrielles Herstellungsverfahren

bilden kann. (C.H.Ringold, G. Rosenkranz und F. Sondheimer

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J. Am. Cheiu» Soc. j££, 2477i 1956· vergleiche auch US-Pa tent-βohrift 2 806 030).

Eine direkt· Ketalisierung der 3-Cxo-öruppe fUhrtt die oben genannte Forschergruppe nur bei Besetzung der 19-Ötellung mit einer Methylgruppe durch (vergl· US-Patentschrift 2 852 537)· Auf eine gute Durchführbarkeit der erflndungsgemäßen Verfahrensatufe a·) konnte man hieraus ebensowenig schließen» wie aus US-Patentschrift 2. 927 119t die u.a. ein Verfahren erwähnt, bei den eine Oxo-Gruppe in 3-Stellung durch Ketaliaierung intermediär geschütst, die Reaktion aber wiederum an einem fiingeystem mit einer Methylgruppe in der 19-3tellung durchgeführt wird·

Auch in der Folgeeeit und bei anderen Sachbearbeitern änderte eich nichts an der Auffassung, ein öohuts der 3-üxo-Gruppe durch intermediäre Ketalisierung sei bei den 19-Äor-Verbindungen nicht angängig· Das ergibt sich beispielsweise auch aus der US-Patentsehriit 3 164 617, worin für die Herstellung der Auegangsmaterialien au einer Einführung einer Butadiynylgruppe in 17-Stellung bei sahireichen öteroidabkömmlingen eine direkte Ketalisierung bei 3-Oxo-Verbinüungen im allgemeinen vorgeschlagen wird; für die Herstellung der 3-Oxo-d -derivate von 17 a-Butadiynyl-19 nor-androstan geht man aber auch hier unter Vermeidung einer direkten Jtetalisierung von 0estra-2,5(i0)-dien-3-oli7-on-3-methylaether aus·

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Das erfindungsgemässe Verfahren kann nun beispielsweise wie folgt durchgeführt werden :

Die Stufe a.) bei einer Temperatur die zwischen 15 und 25°C liegt bei einer relativ kurzen Reaktionszeit. Dies stellt gegenüber den bis jetzt bekannten Verfahren, bei denen die Reaktionskomponenten alle erwärmt werden müssen, einen ausserordentlichen Vorteil dar. Die Stufe b.), d.h. die Oxydation des Isomerengemisches der Verbindungen der Formeln II und III zu den entsprechenden Oxoverbindungen der Formeln IV und V kann bei Temperaturen zwischen -20 und -1O°C mit Chromsäureanhydrid in Aceton, Methylisobutylketon und Pyridin nahezu in quantitativer Ausbeute erfolgen. Das so erhaltene Gemisch aus der Oxydation kann dann weiter ohne Trennung in der Stufe c.) weiter verarbeitet werden, d.h. z.B. mit einem Grignardreagens und Acetylen in Tetrahydrofuran nach der von Jones und Mitarbeiter in Org. syntheses 22.' 56, 1959 beschriebenen

Methode umgesetzt werden, wobei man eine gute Ausbeute an

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einem Gemisch von einer Verbindung der Formel VI und einer Verbindung der Formel VII erhält. Schlussendlich hydrolisiert man in der Stufe d.) das so erhaltene Gemisch mittels einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Oxalsäure, unter Erwärmen in Methanol zum gewünschten Endprodukt der Synthese, welches das 17e( -Aethinyl-19-nortestosteron ist, in einer guten Ausbeute und in einer Form, welche eine gute Reinigung mittels Umkristallisation aus Aethylacetat erlaubt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, beschränken sie aber in keiner Weise. BEISPIEL 1°

a.) Herstellung des Isomerengemisches aus 3-Aethylendioxy-A ⁵-östren-17P -Ql (II) und 3-Aethylendioxy-A ⁵'¹⁰ -östren-17 Γ -Ql (IH) aus 19-Nortestosteron.

Zu 1,3 gr 19-Nortestosteron werden 3 cm Aethylenglycol,

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3 cm Aethylester von Orthoameisensäure, 10 cm Dioxan und 140 mg p-Toluolsulfonsäure addiert und das Ganze bis zur

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vollständige! Lösung bei 20⁰C gerührt, was nach ungefähr 15 bis 20 Minuten eintritt.

Die so erhaltene Lösung wird nun zur Reaktion während 40 Minuten sich selbst überlassen, worauf man durch Zugabe von 1 gr Natriumacetat die Reaktion abbricht.

Wenn man dagegen eine längere Reaktionszeit anwenden würde, so würde man bald eine Violettönung der Lösung bemerken, welche nach und nach immer intensiver würde, welches Phänomen durch die unerwünschte Bildung von Nebenprodukten hervorgerufen wird.
Man giesst nun die Reaktionsmischung in Wasser und extra-

hiert mit Benzol.

Der organische Extrakt wird nach dem Waschen mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum entfernt wird.

Man erhält dabei ein praktisch farbloses OeI, welches bei der Herstellung eines Dünnschichtchromatogramms zwei sehr nahe beieinander liegende Flecken aufweist, welche beweglicher als derjenige des Ausgangsproduktes sind, ohne

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jedwelche Verunreinigungen.

Als Lösungsmittelsystem für die Dünnschichtchromatographie verwendet man dabei ein Lösungsmittelgemisch von Aethylace-) tat, Benzol und Benzin im Mengenverhältnis von 10:70:20 ; und als Steigeschicht verwendet man Silicagel, während zur Entwicklung 50%ige Schwefelsäure zur Anwendung gelangt. Würde man das erhaltene Gemisch einer Hydrolyse unterziehen, z.B. mit Oxalsäure in siedendem Methanol, würde man wieder das Ausgangsprodukt der Formel I in praktisch quantitativer Ausbeute erhalten.

b.) Herstellung des Isomerengemisches aus 3-Aethylendioxy-A -östren-17r -on (IV) und 3-Aethylendioxy-A ^ '-östren-17» -on (V) aus dem Isomerengemisch II und III.

1,5 gr der nach a.) erhaltenen Mischung werden in einem Gemisch von 10 cm Aceton, 1 cm Pyridin und 70 cm Methylisobutylketon gelöst, worauf die Lösung unter Rühren auf -2O⁰C gekühlt wird. Dann fügt man der Reaktionslösung 3 cm³

einer Mischung nach Kiliani (erhalten durch Mischen von 266 gr Chromsäureanhydrid mit 215 cm . Schwefelsäure und 400

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cm Wasser, bis das Ganze das Volumen von einem Liter aufweist) in einer Zeitspanne von 15 Minuten zu, addiert darauffolgend noch 5 cm Isopropanol und 2 gr Natriumsulfit .

Man lässt das Ganze dann 10 Minuten ruhen, um zu bewirken, dass sämtliches Chromsäureanhydrid zu einem 3-wertigen Chromsalz reduziert wird.

Nach diesem Arbeitsgang giesst man die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Methylisobutylketon, worauf man dem organischen Extrakt 1-2 Tropfen Pyridin beimengt und im Vakuum einengt.

Man erhält dann 1,5 gr eines klaren Oeles, welches eine Mischung der Verbindungen IV und V ist.

Mittels Dünnschichtchromatographie dieses Gemisches erhält man nur zwei Flecken, welche schwer voneinander zu unterscheiden sind und welche beweglicher als diejenigen des Ausgangsstoffgemisches II und III sind. Würde man das erhaltene Gemisch einer Hydrolyse unterziehen, z.B. mit Oxalsäure in siedendem Methanol, erhielte man als

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einzige Verbindung das/^-Oestren-3,17-dion in praktisch quantitativer Ausbeute, was beweist, dass dem nach b.) erhaltenen Gemisch die Strukturen der Formeln IV und V zugeschrieben werden können.

c.) Herstellung des Isomerengemisches aus 3-Aethylendioxy-17c( -athinyl- Δ ⁵-östren-17P -Ql(VI) und 3-Aethylendioxy-17o( -äthinyl-A⁵^^1O^-ostren-17P-Ql(VII) aus dem Isomerengemisch IV und V.

Man stellt eine Mischung von 15 cm 4-n Aethinylmagnesiumbromidlösung in Aether mit 60 cm wasserfreiem Tedrahydrofuran her.

In diese Mischung lässt man unter wasserfreien Bedingungen langsam einen Strom aus gereinigtem Acetylen unter Erwärmen auf Rückfluss in der Zeit von 7 Stunden durchfliessen. Danach fügt man dem erwärmten Gemisch langsam 1,5 gr der gemäss b) erhaltenen Mischung IV und V, welche in 20 cm³ Tetrahydrofuran gelöst sind, bei.
Man hält die Erwärmung und den Acetylendurchfluss noch während weiterer 5 Stunden aufrecht. Darauffolgend giesst man das

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Reaktionsgemisch vorsichtig in verdünnten Ammoniak und extrahiert mit Benzol. Der benzolische Extrakt wird dann mit Wasser gewaschen und daraus das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Man erhält dabei 1,6 gr einer" Mischung der äthinylierten Verbindungen VI und VII. Bei der Dünnschichtchromatographie kommen von neuem zwei Flecken zum Vorschein, welche sehr nahe aneinander liegen und weniger beweglich als diejenigen der Ausgangsprodukte IV und V sind.

d.) Herstellung des 17o( -Aethinyl-19-nortestosteron (VIII) aus dem Isomerengemisch VI und VII.

Man löst 1,6 gr des nach c.) erhaltenen Isomerengemisches

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VI und VII in 20 cm Methanol und 2 cm Wasser und gibt 7,5 gr Oxalsäure dazu. Danach bringt man das Ganze während 2 Stunden auf dem Wasserbad (95⁰C) zum Sieden. Das Reaktionsprodukt wird dann mit Aethylacetat extrahiert und der Extrakt mit Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser gewaschen und Aktivkohle entfärbt und filtriert, worauf man das Lösungsmittel im Vakuum abdampft. Man erhält

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so 1,2 gr eines kristallinen Rückstandes, zu welchem man eine kleine Quantität Aether addiert und nach einer Weile filtriert. Man erhält so 0,6 bis 0,7 gr eines kristallinen Produktes vom Smp. 200 - 202⁰C C<O _D-30°(1#,CHCl₃), welche identisch mit einer authentischen Probe von 17o( -Aethinyl-19-nortestosteron sind,
BEISPIEL 2°.

Herstellung von l?c( -Aethinyl-19-nortestosteron (VIII) aus dem gemäss Beispiel 1 a.) bis b.) erhaltenen Isomerengemisch IV und V.

Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 C) beschrieben, mit dem Unterschied, dass man das nach der Aethinylierungsreaktion erhaltene Gemisch in eine verdünnte wässrige Salzsäurelösung giesst. Die Salzsäure muss dabei bezogen auf das Magnesiumsalz im Ueberschuss sein.

Man lässt dann das Ganze während 24 Stunden ruhen, wobei man nur von Zeit zu Zeit etwas rührt. Dann extrahiert man mit Aethylacetat und wäscht den Extrakt bis zur neutralen

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Reaktion, vorauf man das Ganze zur Trockne eindampft. Der Rückstand aus Aether umkristallisiert ergibt ein kristallines Produkt, das Noräthysteron vom Smp. 198 - 2OO°C.

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Claims (2)

PATENTANSPRUECHE.

1. Verfahren zur Herstellung von 17pf -Aethinyl-19-nortestosteron der Formel VIII

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VIII in 4 Stufen, dadurch gekennzeichnet, dass man a.) die Verbindung der Formel I

in Gegenwart eines Eatera der Orthoameieensäure mit Aethylenglykol zu einem Isomerengemisch aus 3-Aethylen-

dioxy-A ⁵-östren-17P -Ol und 3-Aethylendioxy-Δ ⁵^¹⁰'-östren-1?P -öl der Formeln II und III

Neue Unterlagen .An. ? j ι λ^₃. 2 Nr. ι satz 3 des ä 009819/1830

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umsetzt, b.) das so erhaltene Isomerengemisch mittels Chromsäure in Aceton, Methylisobutylketon und Pyridin zu den entsprechenden Oxoverbindungen der Formeln IV und V

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oxydiert, worauf man c.) das nach b.) erhaltene Isomerengemisch mit einer den Aethinylrest einführenden Verbindung zum Isomerengemisch der Formeln VI und VII

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umsetzt, und d.) das 00 trhaltene Geaisoh hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1_V dadurch gekennseiohnet, daß aan die Stuft a.) in Gegenwart von Aethylorthoforeiat bti einer Teaperatur swisohen 15 und 25⁰C durchführt.

3· Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennseiohnet_t dafJ nan die Reaktion in Gegenwart von Lösungsmitteln wie Dioxan und Ton Katalysatoren wie p-Toluolschwefeleäure während einer Dauer τοη 40 - 60 Minuten durohfUhrt.

4· Verfahren naoh Anspruch 3· dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe b.) alt ChroBsIureanhjdrid in eines Geeisch von Aceton» Methylisobutjrlketon und Pyridin bei Teeperaturen, die im Bereioh von -20 bis-10°C liegen, durchführt.

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