DE1543784A1

DE1543784A1 - Verfahren zur Herstellung der N-Hydroxyamide von substituierten p-Alkyloxyarylessigsaeuren

Info

Publication number: DE1543784A1
Application number: DE19661543784
Authority: DE
Inventors: Claude Gillet; Georges Lambellin; Buu-Hoi Nguyen Phuc
Original assignee: Madan AG
Current assignee: Madan AG
Priority date: 1965-12-09
Filing date: 1966-11-29
Publication date: 1972-03-09
Also published as: OA02280A; CH475201A; AT273920B; BE689347A; ES334305A1; FR6048M; GB1166818A; FR1503394A; US3586713A; NL6617354A

Description

Neue Unterlagen

Anmelderin; Stuttgart, den 20. Juni 1969

MADAN AG . P 1527 S/kg

Chur, Schweiz

Verfahren zur Herstellung der N-Hydroxyamide von substituierten p-Alkyloxyarylessigsäuren

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Synthese und auf die pharmazeutische Anwendung der N-Hydroxyamide von substituierten p-Alkyloxyarylessigsäuren, die durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:

ΛΑ 1 \

R₀ R, Rr- NH OH

2 3 5

209811/1630

Ί543784

In dieser Formel bedeuten

R^ eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkyl-Gruppe,

R^ und Er je einen Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Cycloalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Dialkylaminoalkyl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogen oder eine Hydroxyl-Gruppe und es können R₁, und R₁-sowohl gleich als auch verschieden sein, und

Hp und R, entweder zwei Halogene oder ein Halogen und ein Wasserstoff oder ein Halogen und eine Alkylgruppe oder auch zwei Wasserstoffe, letzteres jedoch nur dann, wenn wenigstens eines der Radikale R₂, und Er kein Wasserstoff ist»

Die Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der oben genannten N-Hydroxyamide ·

Die oben genannten Verbindungen sind in vielfältiger Weise für pharmazeutische Zwecke geeignet, weil sie entzündungshemmend, schmerzstillend, fiebersenkend und krampflösend sind.

Die Toxicität der untersuchten Verbindungen hat sich als sehr gering erwiesen.

Die folgenden Verbindungen bilden einige Beispiele aktiver Erzeugnisse, die der allgemeinen Formel I entsprechen:

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N-hydroxy^-chloro-^-butoxyphenylacetamid IT-hydroxy-^-cliloro-il—propyloxypheiiylacetamid N-hydroxy-3-chloro-4-iso'butoxypheiiylacetamid N-hydroxy^-chloro-^-isoamyloxyphenylacetamid N-hydxoxy^-chloro-^-cyclohexyloxyphenylacetamid N-hydroxy^-chloro-^-isobutylthiophenylacetamid N-hydroxy-Z-chloro-^-butoxyphenylacetamid N-hydroxy^-bromo-^-butoxyphenylacetamid N-hydroxy^-bromo-^—isoamyloxyphenylacetamid N-hydroxy-J-fluoro-^butoxypkeiiylacetamid N-hydroxy-3 * 5-cLibromo-4-butoxyphenylacetamid N-hydroxy-3, ^-dibromo-A—isobutoxyphenylacetamid N-hydroxy-3»5-cLibromo-4— isoamyloxyplienylacetamid N-hydroxy-3»5"dichloro-4—butoxyph.enylacetamid N-hydroxy-3»5-cLichloro-4-propyloxyphenylacetamid N-bydroxy-2,5-dichloro-4-butoxyp]ienylacet amid N-hydroxy-cC (p-butoxyplienyl)propionamid N-hydro3£y-<X- (4-butoxy-3-chloroph.enyl)propionamid N-hydroxy-cC (p-butoayph.enyl)butyramid li-hydroxy-cc(4-butoxy-3-chloroplieiiyl)butyramid N-hydr oxy- d- ( p-but oxyphenyl) amylamid N-hydroxy-· <> (p-butoxyph.enyl)liexylamid N-hydroxy-^ (p-butO3cyplienyl) cC¹ methyl-propionamid N-bydroxy-of (p-buto3jyphenyl)- σ- · ethyl-butyramid H-liydroxy-cC (p-butoxyphenyl)— ^α' diäthylaminoätkyl-propionamid

Um das Ν-hydroxyamid herzustellen, setzt man allgemein ein Arylessigsäurealkylester, das in bezug auf die Carboxylgruppe durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkyl-Eadikal substituiert ist, mit Hydroxylamin um, um das entsprechende N-hydroxyamid zu erhalten·

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A) Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach -Form«
den von H,

nach -Formel I mit R,. = R,- = H und R₀ und R₂ verschie-

4 Ό d. O

Man setzt einen Arylessigsaurealkylester, der am Ring ein oder zwei Halogene aufweist und in bezug auf die Carboxygruppe in Stellung 4 durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aryleyeloalkyl-Radikal sunstituiert ist, mit Hydroxylamin um, um das entsprechende N-Hydroxy-halogenarylacetamid zu erhalten» Nach einem speziellen Herstellungsverfahren wird der als Ausgangsstoff dienende Arylessigsaurealkylester, der am Ring ein oder zwei Halogene aufweist, dadurch hergestellt, daß Acetophenon, das am Ring ein oder zwei Halogene aufweist und in bezug auf die jöetojigruppe in Stellung 4 durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal substituiert ist, mit Schwefel und einer sekundären Base wie Morpholin behandelt wird, daß der erhaltene Komplex derart hydrolysiert wird, daß die entsprechende Halogenarylessigsäure entsteht, und daß diese halogenisierte Arylessigsäure dann verestert wird, um den am Ring ein oder zwei Halogene aufweisenden Arylacetester zu erhalten, der als Ausgangsstoff gewünscht wird·

Das substituierte, am Ring mit einem oder zwei Halogenen versehene Acetphenon kann ausgehend von einem am Ring einen oder zwei Halogene aufweisenden y-Hydroxyacetophenon oder von einem Halogenphenal hergestellt werden, indem dieser Stoff mit einem Halogenalkyl kondensiert wird, um ein Alkoxyhalogenbenzol zu erzeugen, das dann in Gegenwart von Lewisscher Säure mit Essigsäureanhydrid

BAD ORIGINAL 209811/1630

behandelt wird, um das gewünschte halogenisierte Acetophenon zu erhalten»

Nach einer speziellen Variante des Verfahrens zur Herstellung von Säuren nach Formel I (Verfahren A), wird von einem Acetophenon ausgegangen, der am Ring halogenisiert und in bezug auf die Ketongruppe in Stellung 4 durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal substituiert ist, und es wird dieses Acetophenon mit Schwefel oder einem sekundären Amin, wie Morpholin, behandelt· Der erhaltene Komplex wird in Äthanol mit Soda (NaOH) hydrolisiert, so daß man die entsprechende substituierte und halogenisierte Arylessigsäure erhält. Diese Säure wird verestert, beispielsweise mit Salzsäure oder Schwefelsäure in Äthanol oder Methanol. Der resultierende Ester wird in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol mit Hydroxylamin behandelt.

Das als Ausgangsstoff benutzte substituierte Acetophenon kann durch Kondensation von p-Hydroxyacetophenon, das am Ring ein oder zwei Halogene aufweist, oder einem seiner Homologen oder Analogen mit einem Alkylhalogenid, wie Alkylbromid, erzeugt werden₀

Die verschiedenen Reaktionen, die bei der Herstellung von N-Hydroxy-p-alkyloxyphenylacetamid unter Verwendung von p-Alkyloxyacetophenon ablaufen, können wie folgt dargestellt werden:

2 0 9811/1630

(D OH- , ο , - CO - CH₅ - RBr > RO - / ^ θ_χ , - CO -

R₂ R₃ R₂ R_$

R.O - /ο / - CO - CH^+S+Morpholin > R^O - » ο

V ρ

R₂ Rj g R₂

V Y ,/' NaOH (3) V χ

R.0 - / ο \ - CH₀ - C >R.O - . ο ^ - CH

N 0

O - XcTS - CH C₀₀₁₁ AtOH (^ _{n 0} _ Χ_ΟΛ _

CH₂

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2 3

XY NHpOH (5)

H₁O - < ο - OH₂ - COOO₂H₅ ^^

- ^J O

NHOH

Das als Ausgangsstoff verwendete substituierte Acetophenon kann auch, ausgehend von einem Halogenphenol hergestellt werden, der mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise mit Alkylbromid, kondensiert wird, um ein Alkyloxybenzol zu erhalten, das in Anwesenheit eines sauren Katalysators nach Lewis, beispielsweise in Anwesenheit eines Metallchlorids, von Polyphosphorsäure oder Borfluorid, mit Essigsäureanhydrid behandelt wird, damit sich das gewünschte substituierte Acetophenon ergibt· Biese Reaktionen können wie folgt dargestellt werden:

R₂ R₃ R₂ R₃

χ ο / - OH + R₁B₂, > R₁O - < ο ;

Essigsäureanhydrid

> R^₁O -

ZnOl₂ oder (H) ^Ί

Die weiteren Reaktionen verlaufen ebenso, wie es bei dem oben wiedergegebenen Schema von der Reaktion 2 ab der Fall ist.

BAD OTuW--209811/1630 *^/#

Beispiel 11 N-hydroxy-31 ^-dibromo^-butoxyphenylacetamid

Br O

OH, - GHo - OH₀ - OH₀ - O - ο - OH₀ - O'" O d d d j d

Br - ' -NHOH

Die folgenden Reaktionsstufen sind so numeriert, daß eine Bezugnahme auf das oben wiedergegebene Reaktionsschema möglich ist.

(1) Es werden 147 g von J^-Dibromo-^-hydroayacetophenon, 35 g von EOH in 35 cur Wasser, 75 6 von Butylbromid und 400 ml Äthanol gemischt. Es wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzte Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahierte Die Ätherphase wird mit einer 10%igen Natronlauge und dann mit Wasser ausgewaschen· Es wird getrocknet, der Äther verdampft und das Erzeugnis unter vermindertem Druck destillierte Man erhält 63 g an 3,5-Dibromo-4-butoxyacetophenon (176-177⁰O bei 2,2 mm Hg).

(2) Es werden 63 g an 3»5-Dibromo-4~butoxyacetophenon, 10 g Schwefel und 26 g Morpholin gemischte Anschließend wird während 14 Stunden unter Rückfluß erhitzt_o Man gießt die resultierende Lösung in Wasser und rührt bis zur Kristallisation des Schwefelkomplexes₀ Dieser wird abgefiltert, mit Wasser ausgewaschen und getrocknet.

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(3) Man löst 46 g KOH in 400 cnr⁵ Äthanol und fügt den vorher erhaltenen Schwefelkomplex hinzu,. Die Mischung wird unter Rückfluß während einer Nacht erhitzte Anschließend wird die größte Menge des Alkoholes abdestilliert und anschließend mit Yiasser verdünnte Die erhaltene Lösung wird mit Salzsäure*angesäuert und anschließend mit Äther extrahierte Die Ätherphase wird mit Wasser ausgewaschen und dann mit einer 10%igen Sodalösung extrahiert ο Die Oarbonatlösung wird mit ^>O^o/o±ger Salzsäure angesäuerte Der sich ergebende Niederschlag wird filtriert und getrocknet» Man erhält 30 g 3»5-Dibromo-4-butoxyphenylessigsäure·

(4) 15 S der 3»5-Dibromo~4-butoxyphenylessigsäure, 32 g Äthanol und 8 cnr Schwefelsäure werden während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt· Man verdünnt die Mischung mit Wasser und extrahiert dann mit Äther_β Die Ätherphase wird nacheinander mit Wasser, Carbonat und wieder mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampfte Der Ester wird unter vermindertem Druck destillierto Man erhält auf diese Weise 10 g an 3»5-Dibromo-4-butoxyphenylessigsäureäthylester (202⁰C bei 3»5 em Hg).

(5) Es werden 7 g an Hydroxylaminhydrochlorid in 100 cnr Methanol gelöst· Dieser Lösung wird eine Lösung von 5 S

■χ
Natrium in 150 cnr Methanol hinzugefügt und es wird das gebildete Salz abgefilterte Es werden 37»8 g an 3»5-Dibromo-4-butoxyphenylessigsäure-äthyl-ester hinzugefügt und es wird während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt* Die Mischung wird abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Man erhält auf diese Weise 24 g N-hydroxy-3,5-dibromo-4-butoxyphenylacetamid (Schmelzpunkt 127-131⁰C),

./. 209811/1630

- ίο -

Unter Anwendung der gleichen Herstellungstechnik können auch noch die nachstehend aufgeführten Säuren hergestellt werden:

N~hydroxy-3,5-dibromo-4-isobutoxyphenylacetamid ^0H3 Br -O

** V

^NCH - CH₂ - O - -" ο · - CH₂ - C J

CH_x Br '* NHOH

ergibt mit FeCl^ eine weinrote Färbung

N-hydroxy-3«5-dibromo-4-isoamyloxyphenylacetamid CH_x Br 0

^X CH - CH₂ - CH₂ - 0 - * Ό · - CH₂ - C _ CH_x Br"* ^XNHOH

ergibt mit FeCl, eine weinrote Färbung.

Beispiel 2s H-hydroxy-»3-chloro-4-butoxyphenylacetamid

Cl

But - 0 - *, ο · - CH₂ - CONHOH

(1) Es werden 560 g an o-Chlorophenol in 1100 ml Äthanol, 305 g an KOH in 220 ml Wasser und 655 g Butylbromid miteinander vermischt. Die Mischung wird während zwei Stunden

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unter Rückfluß erhitzte Dann wird der Alkohol abdestilliert· Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und dann mit Äther extrahiert· Es wird mit Carbonat und dann mit Wasser gewaschen und anschließend die Lösung getrocknet. Das Erzeugnis wird destilliert und man erhält 722 g an o-Chlorbutoxybenzol mit einer Ausbeute von 89»5% (92° bei 2 mm Hg).

(2) Es werden 200 g von o-Chlorbutoxybenzol mit 152 g Essigsäureanhydrid und 6 g Zinkchlorid behandelte Die Mischung wird unter Rühren während zwei Stunden unter Rückfluß erhitzte Es wird mit Wasser gewaschen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser, dann mit Oarbonat und wieder mit Wasser gewaschen und anschließend auf Magnesiumsulfat getrocknet· Das Produkt wird unter Vacuum destilliert (156° bei 2 mm Hg) und es werden 65 g an 3-Chloro-4-butoxyacetophenon isoliert.

(3) Es werden 86 g von 3-Ch.loro-4-butoxyacetoph.enon,

18 g Schwefel und 50 g Morpholin gemischt. Die Mischung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt· Es werden 97 g EOH und 760 ml Äthanol hinzugefügt und die Mischung erneut über Nacht unter lückfluß gehalten. Die Säure wird auf übliche Weise isoliert. Man erhält 75 S 3-Chloro-4-butoxyphenylessigsäure·

(4) Es werden mit 75 g der 3-Chloro-4-butoxyphenylessigsäure 110 g Äthanol und 8 cur konzentrierte Schwefelsäure vermischt. Anschließend wird unter Rückfluß zwei Stunden erhitzt· Durch Destillation im Vacuum werden

49 g an J-Chloro-^-butoxyphenylessigsäure-äthyl-ester isoliert (160⁰C bei 2 mm Hg).

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(5) Mit einer Mischung von 9 g Natrium in 270 ml Methanol wird eine Mischung von 12,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 180 ml Äthanol gemischt. Der gefilterten Lösung werden unter Rühren tropfenweise 49 g des 3-0hloro-4-butoxyphenylessigsäure-äthyl-esters hinzugefügt» Das Rühren wird während einer Stunde fortgesetzte Dann wird die Mischung über Eis gegossen und anschließend mit 20%iger Salzsäure gesäuert. Nach einer Behandlung mit Petroläther werden endlich 29 g an N-hydroxy-3~chloro-4-'butoxyphenyl·- acetamid isoliert (Schmelzpunkt 128-131⁰C)₈

Beispiel 3: N-hyolroxy^-allyloxy^-chlorophenylacetamid;

(1) Es werden 128,5 g o-Chlorphenol (1 Mol), 138 g Kaliumcarbonat (1 Mol), 121 g Allylbromid (1 Mol) und 200 cnr Aceton miteinander vermischt. Die Mischung wird unter heftigem Rühren während 6 Stunden unter Rückfluß gehalten_e Nach dem Abkühlen werden 200 cnr Wasser zugeführt und es wird mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser_$mit Garbonat und wieder mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft· Die Destillation des Rückstandes ergibt 152,3 g an 4-Allyloxy-3-chlorbenzole Es ergeben sich ein Siedepunkt von 60°-65°C

25 bei 1 mm Hg, ein Brechungsindex τι~/ «* 1»538 und eine Ausbeute von 90,4%. Die Reaktionsgleichung läßt sich wie folgt wiedergeben:

' ο - ^ OH - OH - OHpO

σι σι

I II

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(2) Es wird eine Mischung von 168,5 g des 4-Allyloxy-3-chlorbenzols (1 Mol), 6,66 g Arsenoxyd, 150 g einer 40%igen Formaldehydelösung und 400 cnr Essigsäure mit gasförmiger trockener Salzsäure gesättigte Die Mischung wird während 4 Stunden auf 50⁰O gehalten und es wird ein leichter HCl-Strom in der Reaktionsmischung aufrechterhaltene Nach dem Abkühlen wird mit Benzol extrahierte Die organische Phase wird wiederholt mit Eiswasser, das mit Kochsalz gesättigt ist, solange gewaschen, bis das Waschwasser neutral iste Die Benzolphase wird auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vacmum eingedampfte Die Destillation des Rückstandes ergibt 143»2 g an 2-Chloro-4-chloromethylallyloxybenzol_o Es ergeben sich als Siedepunkt 122-130⁰C bei 1 mm Hg, als Brechungsindex njP = 1,5607 und eine Ausbeute von 66%_e Die Reaktionsgleichung dieser Verfahrensstufe ist wie folgt:

CH-CH₂O -.<s. ο ^ CH₂ = CH - CH₂O - . ο . - CH₂ Cl

σί ei '

II III

(3) 217 g (1 Mol) des 2-benzols, 53 S Natriumcyanid und 250 cnr Dimethylsulfoxyd werden unter Rühren für zwei Stunden und 30 Minuten auf 35-40⁰C gebracht. Die Mischung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Äther extrahiert· Die Ätherphase wird erst mit 6N-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und endlich eingedampfte Die Destillation des Rückstandes

2 0 9 8 11/16 3 0

ergibt 162,2 g 4-Allyloxy-3-chlorobenzyl-cyanido Es ergeben sich ein Siedepunkt von 142-150⁰C bei 1 mm Hg,

25
ein Brechungsindex n^ ■ 1,54-93 und eine Ausbeute von Die Reaktionsgleichung dieser Verfahrensstufe ist

OH₂=OH-OH₂O - - ο -CH₂Ol ± OH₂=CH-OH₂O - · ο

Cl " Cl

III IV

(4) Eine Mischung von 207,5 S der Substanz IV (1 Mol), 290 ml Äthanol und 106 ml Schwefelsäure werden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Wasser verdünnt und mehrfach mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum eingedampfte Die Destillation des Rückstandes ergibt 156,5 8 cLer in der nachfolgenden Reaktionsgleichung wiedergegebenen Substanz V. Diese Substanz hat einen Siedepunkt von 14O-145°C bei 1,2 mm Hg, einen Brechungsindex nJ? = 1,5269 und eine Ausbeute von 61,5%« Die Reaktionsgleichung ist wie folgt:

OH₂=OH-OH₂O - * ο - -OH₂ON —> OH₂-CH-OH₂O - - ο

0*1 Cl

IV V

(5) Es werden 70 g Hydroxylaminhydrochlorid in 1000 cnr Methanol gelöst· Es wird eine Lösung von 50 g Natrium in 1500 cnr Methanol hinzugefügt und das sich bildende Salz abgefiltert· Dann werden 254,5 g von V hinzugefügt und es wird die Mischung während einer Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung in Eiswasser ge-

209811/1630 ^e/#

gössen und mit 20%iger Salzsäure angesäuert, Man erhält auf diese Weise 144,9 g von N-Hydroxy-4-allyloxy-3-chlorophenylacetamid mit einer Ausbeute von 60%, Die Reaktionsgleichung dieser letzten Stufe ist die folgende:

GH₂-OH-CH₂O-

-CH₂COOC₂Hc

Cl

CH₂=CH-CH₂O-, ο /-CHg-OöNHOH

Cl

VI

Das Erzeugnis wird in Methanol rekristallisiert. Es hat einen Schmelzpunkt von 129-133°C und ergibt mit Eisen-, HI-Chlorid eine weinrote Färbung, Die Analyse ergibt:

Analyse

	% gerechnet	7°	gefunden
C	54,67		54,50
H	5,00		4,98
N	5,80		5,87

Beispiel 4: N-Hydroxy-3-fluoro-4-buto:xyphenylacetamid Schema der Synthese

y\f Butylbromid

EOH / ItOH

But

O-But

-B

Essigsäureanhydrid

ZnCI

anh.

(II)

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0-But

Κ»'

COCiL

Morpholin - S NaOH / ItOH

O-But

CH₂COOH

(HI)

p-But

ο :

ItQH

Κοηζβ

CH₂COOH

O-But

CH₂COOIt

(IV)

p-But

CH₂COOIt

NH₂OH

O-But

CH₂CONHOH

(V)

1) o-Fluorobutoxybenzol (I)

Es werden zu 150 g o-Fluorophenol und 240 ml Ithanol (ItoH) langsam 94 g in 80 ml H₅O gelöste KOH und 240 g ButyTbromid hinzugefügt. Die Mischung wird während zwei Stunden unter Rückfluß gehalten, anschließend Alkohol verdampft und Wasser hinzugefügt. Nach der Extraktion mit Ither wird die organische Phase in Wasser gewaschen, auf wasserfreiem MgSO^ getrocknet und destilliert. Sie ergibt 207 S o-Fluorobutoxybenzol mit einem Siedepunkt von 208⁰C bei einer Ausbeute von 92%.

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2) ^-ffluoro-4-butoxyacetophenon (II)

207 g an o-Fluorobutoxybenzol, 170 g Essigsäureanhydrid und 6,7 g wasserfreies ZnCl₂ werden 5 Stunden lang unter Rückfluß gehalten₀ Nach der Zugabe von Wasser wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit H₂O, 10%igem NapCQ,- und wieder HpO gewaschen* anschließend über wasserfreiem MgSO_x, getrocknet und destillierte Sie ergibt 76 g 3-Fluoro-4-butoxyacetophenon bei einer Ausbeute von 29%. Der Siedepunkt liegt bei 122°C bei 1,3 mm Hg«,

3) ^-JFluoro-^t—butoxyphenylessiKsäure-äthyl-ester (IV)

37,4- g des 3-FIuOro-4-butoxyacetophenon, 23,5 g Morpholin und 8,7 g Schwefel werden während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, Dann werden 360 g NaOH und 360 ml ÄtOH hinzugefügt und es wird die Erhitzung unter Rückfluß um weitere 18 Stunden fortgesetzte Dann wird der Alkohol verdampft, Wasser hinzugefügt und die Rohsäure durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure ausgefällte Nach dem Filtern und dem l'rocknen wird die Rohsäure (III) unter Rückfluß während 5 Stunden in 40 ml ÄtOH und

■χ
2,5 cur konzentrierter HpSO^, verestert, Man füfet Wasser hinzu und es wird die organische Phase nach der Extraktion mit Äther mit H₂O und 10%igem Na₂CO^ gewaschen, dann über wasserfreiem MgSO^, getrocknete Die Destillation ergibt 19 g an 3-i¹luoro-4-butoxyphenylessigsäure-äthylester_o Der Siedepunkt beträgt 172⁰O bei 6 mm Hg_e

o/.

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- 18 4) N-Hydroxy-^-fluoro-^-butoxyphenylacetamid (V)

Mit einer Lösung von 3»2 g Natrium in 95 ml Methanol werden 4,5 g Hydroxylaminhydrochiorid gemischt· Der gefilterten Lösung werden 16 g 3-Fluoro-4--butoxyphenylessigsäure-äthyl-ester hinzugefügt und es wird die Mischung während 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird Wasser zugegeben und nach Ansäuerung mit 30%iger HOl das N-hydroxy^-fluoro^-butoxyphenylacetamid abgefiltert und getrocknete Die Ausbeute beträgt 78%, der Schmelzpunkt liegt bei 150-152⁰G,

Unter Verwendung der gleichen Darstellungstechnik können auch die nachstehend aufgeführten Säuren hergestellt werden:

N-hydroxy-3-chloro-4-propyloxyphenylacetamid

OH, - OH₂ - OH₂ - 0 - ·, ο \ - CH₂ - CONHOH

- -i

mit PeOl, weinrote Färbung

N»hydro3cy-3~chloro-4—isobutoxyphenylacetamid

°^H3 01

OH - CH₂ - 0 - \ O - - OH₂ - OONHOH

mit PeOl, weinrote Färbung, Schmelzpunkt 138-140°0_e

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N-hydro3cy--$--c]iloro~4--isoamyloxyphenylaceijamid ^0H3 Cl

^Ν OH - OH₂ - CH₂ - 0 - . ο " - OH₂ - CONHOH

mit FeCl, weinrote lärbung, Schmelzpunkt

n-hydroxy-2-c3iloro-4-t)Utoxypb.eiiylacetamid

CH, - CH₀ - CH₀ - CH₀ - 0 - . ο . - CH_o00NH0H 0 2 d. d d

131 mit FeCl, weinrote Färbung.

U-hydroxy~3~bromo-4-buto3cypiienylacetamid

Br

OH, - CH_Q - 0H₀ - 0H₀ - 0 - . ο - 0H₀ - CONHOH

y d d d d

mit FeCl, weinrote Färbung.

o/.

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B) Verfahren zur Herstellung von N-hydroxyamiden der allgemeinen Formel I, in der B₇, und R^ = H

Es wird ein geeigneter Ester mit einem Hydroxylamin umgesetzt, um die entsprechende Hydroxamsäure zu erzeugeno Ein geeigneter Ester wird wie folgt hergestellt:

1) Durch Kondensation eines p-Alkyloxybenzylhalogenid mit einem Alkalicyanid, so daß ein Arylacetonitril entsteht, das in Gegenwart einer starken Base und eines Alkylierungsmittels ein ct. - oder di-c*.-substituiertes Arylacetonitril ergibt. Die Behandlung dieser Substanz mit einer Säure und einem Alkohol ergibt den gewünschten Ester.

2) Durch Verwendung einer geeigneten Säure, die in Anwesenheit einer starken Base und eines Alkylierungsmittels eine <*. - oder di- d—substituierte Arylessigsäure ergibt, die dann nach einem klassischen Verfahren verestert wird«

3) Durch Verwendung eines geeigneten Amids, das in Gegenwart einer starken Base und eines Alkylierungsmittels einet - oder di-d-substituiertes Arylacetamid ergibt, das in Gegenwart einer Säure im alkoholischen Milieu zu dem gewünschten Ester führt.

M-) Durch Umsetzen eines in der Parastellung durch eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Oycloalkenyl- oder Arylcycloalkylgruppe substituierten Aldehydes mit einem Alkalicyanid in Gegenwart einer starken Säure, um das entsprechende Oyanohydrin zu erhalten, das rl aim in Gegenwart eines Alkoholes und einer starken Säure zum Arylacetatester hydrolysiert wird.

o/.

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Wie "bereits angegeben, setzt das allgemeine Verfahren zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel I, das im Abschnitt B behandelt wurde, die vorhergehende Herstellung eines p-Alkyloxybenzylhalogenids voraus„ Ein solches Halogenid kann entweder durch eine Halogenmethylierung des entsprechenden p-Alkyloxyphenylderivats oder durch eine Deshydratation des entsprechenden Amids durch ein metalloidisches Chlorid (POCl,) erfolgen.

Die verschiedenen Reaktionen, die bei der Herstellung von N-Hydroxamiden und Amiden der allgemeinen Formel I mit R^ und R,- = H unter Verwendung von Arylacetonitril vorkommen, können wie folgt wiedergegeben werden:

< ο , - CH₂ - 0

POCl-

9 RO. ο \ ■ - CH₀ - GS

(2) R^O - . ο . - CH₂- CN

- , ο - - CH₂Cl

-> RO _/ ο > - CH₂Cl

ν. /

RO J ο - -

> "> - CH - CN

y ι

R¹

(5) R₁O - , ο

- CH - CN

RO-/ ο

- - CH - OOOR" I
R¹

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(6) RO ./ ο

- CIi - COOR"

I
R¹

ITHpOH

RO

- CH - C I \

R¹

MIOH

(7) RO -r ο V - CH - ClT

R¹

RO ~, ο

- CH - CONH₀

R¹

Beispiele für die Herstellung von N-Hydroxamiden

der Formel I, in denen R„ und R_q = H sind.

Die einzelnen Schritte deö folgenden Reaktionen sind so numeriert, däß eine Bezugnahme auf das obige Reaktionsschema möglich istο

Beispiel 3? K~Hydroxy(p-"butoxyphenyl)propionamid

Es wird eine Lösung von 0,28 Mol Natriumamid (amiduro de sodium) in 300 cnr flüssigen Ammoniaks hergestellt» Der Ammoniak wird langsam im Wasserbad verdampft und durch 200 cnr wasserfreien Äther ersetzte Die Mischung wird für etwa 15 Minuten auf Rückfluß gebracht₀ Anschließend werden tropfenweise 47,2 g p-Butoxybenzylcyanit (0,25 Mol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird während 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt· Dann werden 31 6 Dimethylsulfat (0,26 Mol), gegebenenfalls unter Kühlung hinzugefügte Nach der Zugabe wird die Mischung während 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt und dann über Nacht ruhen gelassen. Es sei bemerkt, daß es von Vorteil ist, wenn sich diese Operationen in einer inerten Atmosphäre abspielen.

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Anschließend wird der größte Teil des Äthers im Wasserbad abdestilliert und der Rückstand in Wasser gelöst· Dann wird mit Äther extrahiert und die Ätherphase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Vacuum destilliert· Man erhält 41 g gL (p-Butoxyphenyl) propionitril* Es ergeben sich eine Ausbeute von 82%, ein Siedepunkt von 158-160⁰C bei 2,3 mm Hg und ein

20°
Brechungsindex n^ » 1,5035·

(5) Es werden 20,3 S des <*. (p-Butoxyphenyl)propionitril (0,1 Mol), 29 cnr Äthanol und 11 cnr konzentrierter Schwefelsäure miteinander vermischt. Die Mischung wird während 10 Stunden unter Rückfluß gehalten· Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert· Die Ätherphase wird in 10%igem Oarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampfte Die Destillation unter vermindertem Druck ergibt 19,5 g ^- (p-Butoxyphenyl)Propionsäure-äthyl-ester. Die Ausbeute beträgt 7896, der Siedepunkt 148-150⁰C bei 3 mm Hg und der

25
Brechungsindex n^ * 1»4933·

(6) Man löst 3»5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 cnr Methanol und filtert das sich bildende Salz ab· Dann werden 12,5 g (0,05 Mol) des ck -p-Butoxyphenylpropionsäure-äthyl-esters hinzugefügt und während einer Stunde unter Rückfluß erhitzte Die Mischung wird abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen Feststoffe werden mehrere Stunden mit Petroläther ausgeschüttelt· Man erhält auf diese Weise 7»6 g H-Hydroxy (p-butoxyphenyl)propionamid mit einer Ausbeute von 61%, einem Schmelzpunkt von 109-111⁰C· Mit FeCl^ ergibt sich eine weinrote Färbung·

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Beispiel 6: N-Hydroxy ' (p-butoxyphenyl)butyramid

(4) Es wird auf die gleiche Weise vorgegangen, wie es im Schritt (4·) des Beispieles 6 beschrieben wurde_o Es werden 0,28 Mol Natriumamid in 300 cnr flüssigen Ammoniaks,

»2 g p-butoxybenzylcyanit und 38 g Diäthylsulfat verwendete Man erhält 51 6 cL (p-Butoxyphenyl)butyronitril.

Die Ausbeute beträgt 93%, der Siedepunkt 140-141⁰C bei

20 1,5 ^²¹ Hg und der Brechungsindex η— «= 1,5006ο

(5) Es werden die gleichen Operationen ausgeführt wie im Schritt (5) des Beispieles 6_O Man verwendet 22 g an &(p-Butoxyphenyl)butyronitril (0,1 Mol), 29 cur Äthanol und 11 cnr Schwefelsäure. Die Destillation unter vermindertem Druck ergibt 19»3 g an <L (p-Butoxyphenyl)butyrsäureäthyl-ester. Die Ausbeute beträgt 75%» der Siedepunkt 164-165°0,bei 4,5 mm Hg und der Brechungsindex njp » 1,4922«

(6) Auf die gleiche Weise wie im Schritt (6) des Beispieles 6 beschrieben werden 13»5 6 (0»05 Mol) des oL(p-Butoxyphenyl)Butyrsäure-äthyl-esters verwendet. Der nach der Ansäuerung erhaltene Feststoff wird abgefiltert und mehrere Stunden mit Petroläther ausgeschüttelt« Es werden 6,9 g N-Hydroxy- ^(p-butoxyphenyl) butyramid erhalten· Die Ausbeute beträgt 51%» der Schmelzpunkt liegt bei 101,5°» Mit FeCl, ergibt sich eine weinrote Färbung.

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Beispiel 7* N-Hydroxy-4—butoxymandelamid

Schema	der Synthese:	O-But 0 '*
( O / γ	Butylbromid
G'	KOH/ltOH

'ή

O-But ο \

NaCN

HCl

O-rBut

CHOH-CN

(II)

O-But CHOH-CN

HCl

O-But ο , choh-cooch.

(III)

O-But ο

-J3U

\ NH₂OH

CHOH-COOGH,

O-But

HOH-CONHOH

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1) Herstellung von p-Butoxybenzaldehyd (I)

Zu 1 Mol p-Hydroxybenzaldehyd, das in 420 ml Äthanol (ÄtOH) gelöst ist, werden nacheinander 70 g in 50 ml Wasser gelöste KOH und 1,1 Mol Butylbromid hinzugefügt. Die Mischung wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann der Alkohol verdampft· Nach Hinzugabe von Wasser wird mit Äther extrahierte Die organische Phase wird mit HpP gewaschen, auf MgSO.-Anhydrid getrocknet und destilliert. Sie ergibt ρ-Butoxybenzaldehyd mit einer Ausbeute von 85%_e Der Siedepunkt beträgt 120⁰C

25 bei 2 mm Hg und der Brechungsindex n^ = 1»5394.

2) p-Butoxymandelsäure-methyl-ester (III)

150 ml Salzsäure mit einer Dichte von 1,19 werden während 1 Stunde und 30 Minuten einer Mischung aus 1 Mol p-Butoxybenzaldehyd, 60 g NaON und 200 ml Äther zugegebene Die Temperatur wird bei 15⁰C gehalten· Dann wird Wasser hinzugefügt, um das NaCl zu lösen«, Nach dem Dekantieren wird die organische Phase auf MgSO^- Anhydrid getrocknet und der Äther verdampft. Es werden dann 200 ml wasserfreien Äthers und 32 g wasserfreien Methanols dem auf diese Weise isolierten rohen Nitril (II) hinzugegeben. Unter Einhalten einer Temperatur von 15⁰C wird wasserfreie, gasförmige HCl eingeblasen und es wird das auf diese Weise gebildete Chlorhydrat des Imminoester gefiltert und mit Äther gewaschen» Es werden 240 ml Wasser hinzugefügt und man erhält nach der Erwärmung im Wasserbad zwei Phasen. Es wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird

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mit HpO, 5^c/oigeni NaHCO., und HpO gewaschen, über MgSO^, Anhydrid getrocknet und destillierte Man gewinnt p-Butoxymandelsäure-iiethyl-ester (III) mit einer Ausbeute von 57%. Der Siedepunkt beträgt 172⁰O bei 2 mm Hg, der Schmelzpunkt 52 C.

3) N -Hydr oxy-4—but oxymande 1 ami d $ IY)

Es werden 5 S Natrium in I50 ml Methanol und 7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Methanol gelöst« Die beiden Lösungen werddan miteinander vermischt. Man filtriert und gibt 0,1 Mol des p-Butoxymandelsäuremethyl-esters hinzu· Man unterwirft die Mischung 30 Minuten einer Erhitzung unter Rückfluß. Dann wird die gleiche Menge Wasser hinzugegeben und mit 30/oiger HGl angeäusert. Auf diese Weise ausgefällte Hydroxamsäure wird filtriert und getrocknet· Ihr Schmelzpunkt beträgt 158-159°C, die Ausbeute beträgt 69%.

Unter Verwendung der gleichen Technik werden auch die nachstehend aufgeführten Säuren hergestellt. Die folgende Liste ist in keiner Weise in einem beschränkenden Sinne zu verstehen·

N-Hydroxy- üL (4—butoxy-3-chlorophenyl)propionamid

But-O- > ο > - OH - 0

OH, ^ NHOH 0

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N-Hydroxy- -^ (4-butoxy-3-ciilorop3ienyl)butyramid

⁰¹

But-0 - o -OH-O.'

NHOH

\ CH

N-Hydroxy- ^Λ- (p-butoxyphenyl)amylamid

,0 But-0 .0 -OH-O^-'

(CH₂) 2 ^V-SNHOH CH,

Schmelzpunkt der Säure: 106-107⁰C, mit FeCl, weinrote Färbungo

N-Hydroxy- ^ ( p-but oxyphenyl) - ·*- -me thylpr opi onamid

	CH₃	■'.0	... 0
But-0 - -,	ο - C - C		\ NHOH
		'ΊΤΗΟΗ
N-Hydroxy-	--(p-butoxyphenyl)- X-äthylbutyramid

But-0 - _	o - C - C CH₂

o/o

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N-Hydroxy- -'- (p-buto:gyphenyl)- .· -diäthyleuninoäthyl-propionamid

CH-, 0

- ρ

But-0 - o - C - C

(CHp)_p ^x NHOH

-Hydroxy- ' ^-pyridy^p-butoxyphenylacebain.id

	,0	ο - CH- - 0 "
But-0 -	NHOH ■„Η.'
	' - (p-butoxyphenyl)hexglamid
N-Hydroxy-	ο ·■ - CH - σ';' '(OHg)₃ --NH0H
But-0 -

Schmelzpunkt der Säure mit FeOO, weinrote Färbung.

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Die vorliegende Erfindung "bezieht sich gleichfalls auf Salze der N-Hydroxyamide, von denen bereits vorher die Rede war, oder auf die Salze der Hydroxamsäuren· Es handelt sich um die Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und die Ammoniumsalze.

Ebenso wie die vorstehend behandelten N-hydroxamide finden diese Salze eine vielfältige Anwendung in der Pharmazeutik, weil sie eine entzündungshemmende, schmerzstillende, fiebersenkende und krampflösende Wirkung haben<>

Man kann drei allgemeine Verfahren zur Herstellung dieser Salze ins Auge fassen.

A) Unmittelbare Synthese ausgehend von Arylessigsaureestern und entsprechenden Alkylen.

Es wird ein solcher Ester mit Hydroxylamin in Gegenwart einer starken Base eines Alkalimetalles umgesetzt, um das Natrium- oder Kaliumsalz der Hydroxamsäure zu erhaltene Als Base des Alkalimetalles eignen sich das Hydroxyd und Alkoholate wie beispielsweise Ithnatron, Ätzkali, Natriummethylat oder Kaliummethylat»

B) Neutralisation der Hydroxamsäuren durch eine starke Base

Es werden die Hydroxamsäuren mit Hilfe eines Alkalihydroxyds oder Alkalikoholats in einem geeigneten Lösungsmittel neutralisiert, um die alkalischen Hydroxamate zu erhalten.

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Man kann auch, die Hydroxamsäuren mit Hilfe von Ammoniak oder einem Strom Ammoniakgas in einem geeigneten lösungsmittel neutralisieren, um das Ammoniumsalz der Hydroxamsäure zu erhalten.

C) Austausch und Ausfällen in einem Lösungsmittel zur Herstellung der Erdalkalisalze

Es werden die löslichen Alkali- oder Ammonium-Hydroxamate in einem Lösungsmittel mit einer starken Base des Erdalkalimetalles behandelt, das in dem Lösungsmittel ebenfalls löslich ist, beispielsweise mit Magnesiumchlorid oder Calciumchloride Dann wird das Erdalkalisalz ausgefällt.

Beispiel 8: Herstellung der Salze durch direkte Synthese a) in Gegenwart des Hydroxyds eines Alkalimetalles

Es wird eine Lösung von 700 g Hydoxylaminhydrochlorid in 5 Litern Methanol hergestellt. Dieser Lösung wird eine Lösung von 1000 g Ätzkali in 3 Litern Methanol hinzugefügt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag des gebildeten Oaliumchlorids abfiltriert. Dem Filtrat werden unter Rühren 1350 g an 4-Butoxy-3-ch.loroph.enylhydroxamsäure-äthyl-ester hinzugefügt. Man läßt die Mischung 4 Stunden ruhen und konzentriert sie dann unter reduziertem Druck auf ein Volumen von 2 Litern. Nach d4r Zugabe von 5 Litern Äther läßt man 2 Stunden ruhen, bevor die Kristalle des Kaliumsalzes abgetrennt und getrocknet werden. Man erhält auf diese Weise das 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamat von Calium« Die Ausbeute beträgt 750 g. Der größte Teil des Salzes, der in den Mutterlaugen gelöst worden ist, kann in Form von Säure zurückgewonnen werden.

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b) in Gegenwart eines Alkalialkoholats

Es werden 300 g Natrium in 5 Litern Methanol und 420 g Hydroxylaminhy&rochlorid in 3 Litern Methanol gelöst. Nach dem Mischen der "beiden Lösungen wird der Niederschlag des gebildeten Chlorids abgefiltert« Dem Filtrat werden 1500 g gn 4-butoxy-3-chlorophenylacetohydroxamsäure-äthyl-ester hinzugefügt und es wird unter reduziertem Druck bis auf ein "Volumen von 4· Litern eingedampft« Man fügt Aceton bis zum Beginn der Ausfällung hinzue Nach einer Nacht der Kühlung wird das Natriumsalz abgetrennt, mit einer Mischung aus Methanol und Aceton im Verhältnis 1:3 gewaschen und dann getrocknete Man erhält auf diese Weise das Natriumsalz der 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamsäureo Die Ausbeute beträgt 1100 g.

Beispiel 9* Neutralisation von Hydroxamsäuren durch eine starke Base

a) Neutralisation durch ein Alkalihydroxyd

Zu einer Lösung von 260 g 4-Butoxy-3-chlorophenylacetohydroxamsäure in 5 Litern Methanol werden unter Rühren bei 35°0 = 1050 ml einer Normallösung von Ätzkali in Methanol hinzugefügt. Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung durch die Zugabe von Aceton vervollständigte Die Plättchen des Oaliumsalzes werden abgetrennt, mit einer Mischung aus Methanol und Aceton (1:3) gewaschen und getrocknet« Man erhält auf diese Weise das Kaliumsalz der 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamsäure. Die Ausbeute beträgt 175 go

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b) Neutralisation mit Ammoniak

Es wird ein Strom trockenen Ammoniakgases durch eine Lösung von 20 g 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamsäure in 500 ml Methanol geleitete Man erhält weiße Kristalle des Ammoniumsalzes dieser Säure, die abgetrennt, in Methanol gewaschen und bei Normaltemperatur im Vakuum getrocknet werden.

Beispiel 10; Austausch und Ausfällung

a) Herstellung des Magnesiumsalzes

Zu einer Lösung von 260 g 4-Butoxy-3-chlorophenylacetohydroxamsäure in 5 Litern Methanol, die bei 35°C gerührt wird, werden nacheinander 900 ml einer Normallösung von Ätzkali in Methanol und dann 950 ml einer Lösung hinzugefügt, die 101,7 S Magnesiumchlorid-hexahydrat pro Liter Methanol enthält. Es entsteht sofort ein pulverförmiger weißer Niederschlag des Magnesiumsalzes der 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamsäure«> Nach einer Stunde wird der Niederschlag abgetrennt und reichlich mit Methanol gewaschen· Die Ausbeute beträgt 230 g.

b) Herstellung des Oalciumsalzes

Man gibt unter heftigem Rühren 260 g an 4-Butoxy-3-chlorophenylacethydroxamsäure in 4 Liter Methanol bei 60⁰O. Nach vollständiger Lösung werden 78 g Calciumchlorid-dihydrat hinzugefügt. Man läßt auf 45° abkühlen und leitet unter Rühren während einer Stunde einen starken Ammoniakstrom hindurch· Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Niederschlag abgetrennt und

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nacheinander mit Methanol, Y/asser und Aceton gewaschen. Nach dem Trocknen an Luft erhält man 210 g des Calciumsalzes in Form eines weißen Puders.

Keines der N-Hydroxyamide oder Salze nach der Erfindung wurden bisher in der Literatur beschrieben· Sie sind dazu bestimmt, entweder allein oder vermischt mit anderen Substanzen zur Herstellung pharmazeutischer Produkte zu dienen. Es hat sich herausgestellt, daß diese Verbindungen eine entzündungshemmende,schmerzstillende, krampflösende und fiebersenkende Wirkung haben. Entsprechende Untersuchungen wurden nach der Methode von Benitz-Hall, Blake und zur Feststellung der krampflösenden Wirkung am Ileom des Meerschweinchens in bezug auf Acetylcholin, Baryumchlorid und Histamin ausgeführt.

Die ck (p-Butoxyphenyl)propionhydroxamsäure führt oral bei der Maus zu einem LD₁-Q von 2200 mg/kg (95% zwischen 1.690-2.860).

Die d. (p-Butoxyphenyl)butyrhydroxamsäure ergibt bei der Maus per os ein LD™ von + 4000 mg/kg.

Die 3-Chloro-4-butoxyphenylacethydroxamsäure ergibt bei der Maus per os ein LDc₀ von 2210 mg/kg (95% zwischen 1.640-2.980).

Die N-Hydroxamide und Salze nach der Erfindung können als entzündungshemmende, schmerzstillende, fiebersenkende und krampflösende Mittel allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, die eine gleichartige oder andersartige Wirkung haben·

2 09811/1630 *^A

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von N-Hydroxyamiden, die von Para-alkylQxyaryl-acethydroxamsäuren mit der allgemeinen Formel

R₄ -O

RO-, ο \ - C - C (I)

R_o'~ R_x R₁- - NHOH

abgeleitet sind, in der

R^ ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal, R^ und R₁- ge ein Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkylcarbonyl-, Cycloalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine heterocyclische Gruppe, ein Halogen oder eine Hydroxylgruppe und beide gleich oder verschieden und Rp und R, entweder zwei Halogene oder ein Halogen und ein Wasserstoff oder ein Halogen und eine Alkylgruppe oder ebenfalls zwei Wasserstoffe sind, letzteres Jedoch nur dann, wenn mindestens eines der Radikale R^ und Rc von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arylessigsäure-alkyl-ester, der in bezug auf die Carboxygruppe in der Stellung durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal substituiert ist, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, um das entsprechende N-Hydroxyamid zu erhalten·

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2, Verfahren nach■Anspruch 1 zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel (I), in der R^, und Rr von Wasserstoff gebildet werden und H„ und IU von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß ein Arylessigsaurealkylester, der am Ring 1 oder 2 Halogene aufweist und in bezug auf die Carboxylgruppe in der Stellung 4 durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl oder Arylcycloalkylradikal substituiert ist, mit Hydroxylamin umgesetzt wird, um das entsprechende N-Hydroxyhalogeno-arylacetamid zu erhalten.

3β Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der als Ausgangsstoff verwendete, am Ring mit 1 oder 2 Halogenen versehene Arylessigsaurealkylester dadurch hergestellt wird, daß ein Acetophenon, das am Ring 1 oder 2 Halogene aufweist und in bezug auf die Ketongruppe in der Stellung 4· durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal substituiert ist, mit Schwefel und einer sekundären Base wie Morpholin behandelt wird, daß der erhaltene Komplex derart hydrolisiert wird, daß die entsprechende halogenisierte Arylessigsäure entsteht, und daß diese Säure dann zu dem gewünschten Ausgangsstoff verestert wird_e

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das am Ring mit 1 oder 2 Halogenen versehene, substituierte Acetophenon ausgehend von einem am Ring 1 oder 2 Halogene aufweisenden p-Hydroxyacetophenon, von einem seiner Analoge oder Homologe oder

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von einem Halogenphenol hergestellt wird, indem dieser Stoff mit einem Halogenalkyl kondensiert wird, um ein Alkoxyhalogenbenzol zu erzeugen, und daß dieses Benzol in Gegenwart von Lewis'scher Säure mit Essigsäureanhydrid "behandelt wird, um das gewünschte halogenisierte Acetophenon zu erhaltene

5· "Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel (I)₁ in der R. und R_n- von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Arylessigsäurealkyl-ester, der zur Herstellung des gewünschten N-Hydroxyamids mit Hydroxylamin umgesetzt wird, dadurch hergestellt wird, daß ein p-Alkoxybentylhalogenid mit einem Alkylicyanid kondensiert wird, so daß ein Arylacetonitril entsteht, das in Gegenwart einer starken Base und eines Alkylierungsmittels ein ein (k - oder di-Jl-substituierte Arylacetonitril ergibt, und daß dieses substituierte Arylacetonitril mit einem Alkohol und einer Säure behandelt wird, die zu dem gewünschten Ester führen.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel (I), in der R^ Tand Rj- von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Arylessigsäurealkyl-ester, der zur Herstellung des gewünschten N-Hydroxyamid mit Hydroxylamin umgesetzt wird, dadurch hergestellt wird, daß aus einer geeigneten

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Säure in Anwesenheit einer starken Base und eines Alkylierungsmittels eine λ- oder di- v-substituierte Arylessigsäure hergestellt und diese Arylessigsäure nach einem klassischen Verfahren verestert wird.

7· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel (I), in der R^ und R,- von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Arylessigsäure-alkyl-ester, der zur Herstellung des gewünschten N-Hydroxyamid mit Hydroxylamin umgesetzt wird, dadurch hergestellt wird, daß aus einem geeigneten Amid in Gegenwart einer starken Base und eines Alkylierungsmittels ein *-· - oder di-λ -substituiertes Arylacetamid erzeugt wird, das in Gegenwart einer Säure im alkoholischen Milieu den gewünschten Ester ergibt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-Hydroxyamiden der allgemeinen Formel (I), in der R^, und R₁- von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, daß der substituierte Arylessigsäurealkyl-ester, der zur Herstellung des gewünschten N-Hydroxyamids mit Hydroxylamid umgesetzt wird, dadurch hergestellt wird, daß eine in der Para-Stellung durch ein Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Arylcycloalkylradikal substituiertes Aldehyd mit einem Alkalicyanid in Gegenwart einer starken Säure behandelt wird, so daß das entsprechende Cyanohydrid

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entstellt, und dieses Oyanohydrin in Gegenwart eines Alkohols und einer starken Säure zum Arylacetatester hydrolysiert wird.

9. Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze von N-Hydroxyamiden nach Formel (I)₁ dadurch gekennzeichnet, daß ein geeigneter Arylessigsäurealkylester in Gegenwart einer starken Base des Alkalimetalles, wie einem Hydroxyd oder einem alkalischen Alkoholat, mit Hydroxylamin umgesetzt wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Alkalimetall- und Ammoniumsalze von K-Hydroxyamiden nach Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die N-Hydroxyamide in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer starken Base, wie zum Beispiel des Hydroxyd oder Alkoholat eines Alkalimetalles oder flüssigem oder gasförmigem Ammoniak neutralisiert wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Erdalkalimetallsalze von N-Hydroxyamiden nach Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß ein geeignetes Alkali- oder Ammonitunhydroxamat in einem Lösungsmittel mit einer starken Base eines Erdalkalimetalles derart behandelt wird, daß ein Austausch stattfindet und das Erdalkalimetallsalz, beispielsweise das Magnesium- oder Calciumsalz, ausfällt.

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12. Verwendung von N-Hydroxyamiden nach Formel (I) und ihrer Salze als pharmazeutische Produkte,
insbesondere als entzündungshemmende, schmerzstillende, fiebersenkende und krampflösende Mittel, allein oder in Verbindung mit pharmazeutischen Produkten gleicher oder andersartiger Wirkung.

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