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4-ahlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril und dessen Salze sowie Verfahret
zu deren Herstellung Die Erfindung bezieht sich auf eine neue, therapeutisch wertvolle
Sulfamylsalict @ @ deren Salze, die inßbesondere als Diuretica wirksam sind und
sich gegenüber bekannten diureisch wirksamen Verbindungen durch eien verbesserte
therapeutische Wirksamkeit auszeichnen sowie auf ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindung und deren Salze.
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Als Diuretica werden Verbindungen, wie 6-Chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benzothiadizin-1,1-dioxyd
oder 6-Chlor-7-sulfamyl-3, 4-dihydro-1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyd angewendet,
die jedoch nicht völlig frei von unerwUnschten Nebenwirkungen sind.
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Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung neuer diuretisch und saluretisch
wirksamer Verbindungen, die neben einer guten diuretisohen Wirksamkeit frei von
unerwünschten Nebenwirkungen sind und eine hohe Verträglichkeit aufweisen.
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Es wurde nunmehr eine neue 5-Sulfamylsalicylsäure-Verbindung, das
4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril der Formel
gefunden, das als solches oder in Form seiner Salze frei von unerwünschten Nebenwirkungen
ist, eine gute Verträglichkeit aufweist und das sich gegenUber den bekannten Verbindungen
dieser Art durch eine besonders gute diuretische und saluretische Wirkung auszeichnet.
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Das s neue 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril der Formel I gemäß
der Erfindung hat sich im Tierversuch hinsichtlich miner diuretischen und saluretischen
Wirk--saakeit dem bekannten, oral anwendbaren 6-Chlor-7-sulfamyl-1, 2, 4-benozthiadiazin-1,1-dioxyd
als duetlich überlegen erwiesen.
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So kounte anhand von Vergleichsversuchen bezüglich der diuretischen
Wirkung (Ratten, peroral) fUr das 4-.
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Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril eine ED50 von 0, 12 mg/kg ermittelt
werden gegenüber einer solchen von 1, 9 mg/kg fUr das 6-Chlor-6-sulfamyl-1,2,4-benzothiadiazin-
1,
1-dioxyd, wobei unter der Bezeichnung"EDeQ"die geringste mittlere Dosis der verabreichten
Substanz verstanden wird, die bei 50 % der getesteten Versuchstiere einen 50%-igen
Anstieg der Harnausscheidung (5o%ige Erhöhung der Harnmenge) gegenüber unbehandelten
Kontrolltieren bewirkt.
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Bei der PrUfung der akuten Toxizität an NMRI-Mausen wurden bei peroraler
Verabreichung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril selbst bei Mengen bis 8000
mg/kg keine Anzeichen einer Vergiftung beobachtet (LD50 : >8000).
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Diese Ergebniese sind um so überraschender, da sowohl das 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureamid,
aus dem das 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril durch Wasserabspaltung hergestellt
werden kann, als auch die 4-Chlor-5-sulfamylsalcylsäure im Diurese-Test keine oder
nur eine geringe Wirkung zeigen. Hinzu kommt, daß Chnlich aufgebaute Verbindungen,
z. B. die entsprechenden von der BenzoesXure ableitbaren Verbindungen, wie 4-Chlor-5-sulfamylbenzoesäurenitril
und 2, 4-Dichlor-5-sulfamylbenzoesäurenitril, ebenfalls keine diuretische Wirkung
zeigen.
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Das erfindungsgemäße 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril kann sowohl
als solches als auch in Form seiner Salze, gegebenenfalls mit geeigneten festen
und/oder flipssigen Trägerstoffen vermischt, zur Herstellung von insbesondere peroral
zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tablette, Pillen oder Dragées,
verwendet werden.
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Das neue 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril der
Formel
I kann dadurch hergestellt werdn, daß man: ) 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureamid
der Formel
mit einem wasserabspaltendne Mittel umsetzt, oder b) 4-Chlor-salicylsäurenitril
der Pormel
mit Chlorsulfonsäure umsetzt und das dabei gebildete Sultochlorid anschl3$Dend mit
Ammoniak oder Ammoniak freisetzenden Verbindungen in das Sulfamylsalicylsäuredtrirat
überführt, odwr o) 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurealdoxim der Formel
mit einem wasserabspaltenden Mittel umsetzt.
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Die Unsetsung don 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsämureamidn mit dem wasserabmpsltenden
Mittel erfolgt zweckmäßig durch
mehrstündiges Erhitzen der Reaktionemisohung,
wobei vorzugsweise auf die Rückflußtemperatur der ara tiefaten siedenden Komponente
erhitzt wird. Die Roaktionsduuer hangt weitgehend von der Reaktionsfühigkeit des
verwendeten wasserabspaltendon Mittele ab. Im aligemienen ist eine Reaktionsdauer
von 2 bia 5 Studne ausreichend, um die vollständige Umsetzung zu gewöhrleisten.
Obgleich die Umseztung sowohl bei Übel- als auch bei Unterdruek ausgecührt wereden
kann, wird in der Praxis nornalerweise bei atmosphärishcem Durck gearbeitete Ale
wasaerabspaltende Mittel kUnnen bei der Arbeiteweiae a) vorzugsweise anorganische
Säurehalogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, phosphorpentachloird,
Phosphortribromid sowie auch Phosphorpentaoxyd odor dergleichen, verwendet werden.
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Die wasserabspaltenden Mittel können sowchl im stöchiometrischen
Verhätnis als auch im Überschuß zur Anwendung gelangen, wobei sie im letzteren Falle
gleichzeitig als Lösungsmitteldienenkönnen.Gegebenenfallskönnendiese Mittel auch
in kombination von zwei oder mehreren Mitteln eingesetzt werden. Gewünschenfalls
kann die Wasserabspaltung in einem indifferenten, organischen lösungsmittel vorgenommen
rarden Vorzugsweise wird hA*rbof unter Bedingungen, die der Sattigungsgrenze nahekommen,
gearbeitet.
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Das fUr die Verfahrensweise a) ale Ausgansgmaterial dienende 4-Chlor-5-suflamylsalicylsäureamid
kann z. B. aus der 4-Chlor-5-sulfamylsalicysäure; die in Analogie zu den bekannten
Chlorsulfonierungsverfahren aus 4-Chlor-salicylsäure herstellbar zist, dadurch erhalten
werden, daß man diese Säure zunichst mit Thionylohlorid in das Säurechlorid überführt
und letzteres dann anschlieBend mit Ammoniak zum Säureamid umsetzt.
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Zur Herstellung des 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitrils nach der
Verfahrensweise b) wird 4-Chlorsalicylsäurenitril mit einem Überschuß an Chlorsulfonsäure,
vorzugsweise der siehen- bis zehnfachen stöchiometrischen Menge, bei erhöhter Temperatur
(z. B. 60-150°, insbesondere 80-120° C) zum 4-Chlor-5-chlorsulfonylsalicylsäurenitril
umgesetzt, das nach Ausgießen auf Eis unmittelbar anschließend zur Gewinnung des
Endproduktes der Umsetzung mit Ammoniak unterworfen wird. Vorzugsweise wird für
diese Umsetzung flüssiges, wasserfreies Ammoniak verwendet. Die Reaktionstemperatur
stellt
sich dabei von selbst durch die Verdunstung des Ammoniaks ein. Anstelle von AMmoniak
können für diese Umaetzung auch Ammoniak freisetzende Verbindungen, wie e z.B.
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Ammoniumoarbonat, verwendet warden.
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Daa nach der Umsetzung mit Ammoniak oder Ammoniak freisetzenden Verbindungen
erhaltene Reationsprodukt wird in üblicher wiese durch Umkristallisation mit Wasser
in rainer Form erhalten.
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Die Umsetzung des 4-Chlor-5-sulfamylealicylsäurealdoxims mit eine
waacerabspaltenden Mittel gemäß der tertahrenswetse o) wird zweckmäßig durch mahrstündiges
Erhitzen der Reaktionsmischung vorgenommen, wobei vorzugswiese auf die Rückflußtemperatur
der am tiefsten siedenden Komponente erhitzt wird.
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Die Reaktionsdaue hängt auch bei dieser ümsetzung woitgehend von der
Reaktionsfhigkeit des wasserabspaltenden Mittels ab und beträgt in don meisten Fällen
etwa 4 Stunden.
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Ale waaaerabapaltendea Mittel wird bei der Arbeitsweise o) vorzugsweise
Essigsäureanyhydrid verwendet. Das wasserabspaltende Kittel kann sowohl im stöchlometrischen
VerhSltni ala nuoh im lbersuchuß angewendet worden, wobei *t ex in letzteren Fallo
gleichzeitig als Lösungsmittel dient.
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Bei der gleichzoitigen Verwendung als Lösungsmittel wird a zweckmäßig
in einer solchen menge eingesstrt, daß bei der
angewendeten erhöhten
Temperatur eine vollständige Lösung des Ausgangsmaterials eintritt.
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Wird dagegen das wasserabspaltende Mittel im stöchiometrischen Verhältnis
eingesetzt, so empfiehlt es sich, die Umsetzung in gegenwart eines indifferenten
organischen Lösungsmittels vorzunehmen. Als indifferente organische Ldsungsmittel
können fü diesen Zweck sowohl polare, z. B.
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Chlorbenzol, als auch nichtpolare organische Ldaungsmittel, z. B.
Toluol, oder Lösungsmittelgemische verwendet werden.
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Das fUr die Verfahrensweise c) als Ausgangsmaterial dienende 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäreldoxim
kann z. B. durch Umsetzung von 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurealdehyd mit Hydroxylaminhydrochlorid
erhalten werden. Das nach den Verfahrensweisen a), b) und c) herstellbare 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril
erwies sich als identisch, was durch Bestimmung der üblichen Konstanten (Schmelzpunkt,
Mischungsschmelzupunkt, Rf-Wert, IR-Spectrogramm, Elementaranalyse) bewiesen werden
konnte.
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Die neue Sulfamylsalicylsäurenitril-Verbindung kann in bekannter
Weise durch Alflösen dieser Verbindung in wäßrigen oder alkoholischen Lösungen von
Ammoniak oder einer basischen Alkaliverbindung und anschließendes Abdampfen des
Lösungsmittels im Vakuum in die entepreohenden Ammonium-oder Alkalisalse überführt
werden.
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Die hergestellten Salze besitzen gegendber dem 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril
eine gesteigerte Loslichkeit in Wasser. Sie eignen sich daher im Gebrauch insbesondere
fUr die Verabreichung in gelöster Form.
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Die Heratellung des 4-Chlor-5-sulfamylsalioylsäurenitrils wird anhand
der folgenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Eine Mischung aus 5, 4 g 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäureamid
und 30 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden unter RUcktluß
erhitzt.
Dabei bildet sich eine mare, dunkel gefärbte Lösung, die anachlicaond durdh ibdestilieren
im Vakuum vom überschüssigen Phosphoroxychloird befreit wird. Es hinterbleibt ein
brauner, kristallner Rückstand, der in Eiswasser eingerührt wird. Die so erhlutene
wässrige Lösung wird dann durch Zusatz von Hatriumbicarbonat auf einen pH-Wert von
5-6 eingestellt und enschließend eingeengt. Dan dabei ale Rückstand anfallende 4-Chlor-5-aulfamylsalicylsäurenitril
zeigt nach zweimaligem Umkristallieren aus Wasuar einen Schmelzpunkt von 261°C (unter
Zersetzung).
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Analyse für C7H5CIN2O3S: berechnet: C=36, 14% H=2,17% N=12,04% Ol=1,24%
gefundes C=26,00% H=2,16% N=12,20% Ol=15,09% Beispiel 2 2, 6 g 4-Chlor-salicylsäurenitril
werden in Teilmengen unter Rühren in 8 ml ChlorBultoneNure eingetragen. Nach Zugabe
der lüttsten Anteile wird 1/2 Stunde bei Raumtemperatur weitergerührt. Dabei geht
das Nitril in Lösung. Dann wird die Reaktionslösung eine ätunde auf eine Temperatur
von etwa 80°C und weitere 4 Stunden auf etwa 120°O errgrmt.
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Naoh dem Abkühlen wird die Lösung auf wenig Eis gegossen und das ausgefallene,
hellbraune Produkt nach den Aufachmelzen
dee s durch bnutehn von
der wEzorlgen Flüssigkeit abGetrennt, mit er gewaschen und schnell (kurzzeitig)
getrocknet. Das sop erhaltene 4-Chlor-5-chloraulfonylsalicylsäurenitril wird unmittelbar
anschließend in kleinen Anteilen in 20 ml flüssiges Ammonisk eingetragen, Dabel
verdunstot das überschüssige Ammoniak. Der bei diesem Vorgang anfallende kückstand
wird bei Raumtemperatur durch Zuaatz von verdünntem Ammonick in Lösung gebracht.
Die Lösung wird dannfiltriert und so lange mit Salzsäure versetzt, bis kein witerer
Miedorschlag mehr ausfällt. Das so erhaltene 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsäurenitril
(weiße Kristalle), zeigt nach der Umkristallisetion aus Wasser eine Sohmelzpunkt
von 261°C (Zersetzung).
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AnalysetUr C7H5CIN2O3S: berechnet: C=36,14% H=2,17% N=12,04%, CL=15,24%
gefunden: C=35,98% H=2,17% N=12,14% Cl=15,10% Das als Ausgangsmaterial für das Verfahren
nach (h) verwendete 4-Chlor-salicylsäurenitril kann wie folgt hergeatellt werden
! Bine Msichung au 70g4*-Chlor-aalioyladoximundT?al 1 wird unter ückflußkühlun,
3 ivstunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkülben wird das Reaktionsgemisch
in
etwa 100 ml Waseor eingerührt und der ausgefallene kristalline Niederschlag von
der wässrigen Flüssigkiet abgetrennt. Das so erhaltene Produkte wird anschließend
mit 120 ml 10%iger Natronlauge unter Zusatz von wenig Alkohol unter Erwärmen gelöst
und die Losung 15 Minuten lang bei einer Tcnpcratur von etwa 80°¢ gerührt. Nach
dem Abtühlen wird filtriert und die e Lösung mit 2-n Schwefelsäure angesäusrt. Dor
dabei ausfallende Niederschlage von 4-Chlor-salicylsäurenitril wird abgesaugt, getrocknet
und aus Toluol umkristallisiert. Bschmelzpunkt: 156-157°C.
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Beispiel 3,5 g 4-Chlor-5-aulfnmylsalicysäurealdoxim wreden in Teilmengen
unter Rühren in 10 ml Essigsäureanhydrid eingetragen, und die erhaltene Mischung
4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die daboi ausgefallenen Kriotalle dea Monoaoetyl-4-Chlor-5-sulfamylsslicylscurenitrils
werden durch Abnutschen von den flüoaißenAnteilendeaReaktlonagemiaoheagetrennt,
gewaschen und mit verdünnter Natronlauge kurzzeitig erhitzt.
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Aus der dabei gebildeten LUaung wird das 4-Chlor-5-aulfamylaalicylaäurenitril
durch Zuaatz von verdünnter Saleur ausgefällt, das nach Sbtrennung und zweimaligem
Umkristalliwieren aus Waaaer einen Schmelzpunkt von 261°Q (unter Zersegzung) zeigt.
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Analyse für C7H5CIN2O3S: : berechnet: C-36,14% H=2,17% N=12,04% Cl=15,24%
gefunden: C=36,05% H=2, 14 n-12,05Cl-15,12 Das als Ausgangsmaterial für das Verfahren
nach o) verwendot* 4-Chor-5-sulfamylsalicylsäurealidoxim kann wie folgt hergeetellt
werden ! 7, 0 g 4-Chlor-5-aulfamylsalicylsäurealidehyd werden in 30 ml Athanol gelât
und mit einer I4sung von 2, 1 g Ilydroxylaminhydroohlorid uns 390 g Natriuwaoetat
in 30 mL Waaaer vermischt. Das so erhaltens Reaktionsgemisch wird ann etwa 15 Minuten
unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die gebildete Lösung heiß filtreirt, Das
beim Abkühlen aus dem Filtrat ausgefallene Reaktionsprocukt, das 4-Chlor-5-aulfamylsalicysäurealdoxim,
zeigt nach dem Abnutschen und Umkriatalliaieren aus Water einen Schmelzpunkt von
235°C.
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Analyae für C7H7IN2O4S: bersochnet: C=33,54% H=2,81% N=11,18% Cl=14,15%
gefunden: C=33,72% H=2,81% N=11,38% Cl=13,95%