DE1468422A1 - Verfahren zur Herstellung von 3,3-Alkyliden-19-nor-steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3,3-Alkyliden-19-nor-steroiden

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DE1468422A1
DE1468422A1 DE19641468422 DE1468422A DE1468422A1 DE 1468422 A1 DE1468422 A1 DE 1468422A1 DE 19641468422 DE19641468422 DE 19641468422 DE 1468422 A DE1468422 A DE 1468422A DE 1468422 A1 DE1468422 A1 DE 1468422A1
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Description

DR. ING. F. WDKSTHOFF DIPL. ING. G. PULS DR.B.T.PBCHMANN
SCHWEIGiHSTHASSE S TZLZroir SS 06 Ql
PIOTICIPiTlXT MÜHOBS«
1A-28 837
Beschreibung su der Patentanmeldung
H. 7. OEUANOH
Klooateratraat 6, Öse, Hiederlande
betreffend
"Verfahren ssur Herstellung τοη 3,3~Alkyliden-19~nor-
steroiden"·
Öle Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3»3-Alkylidenateroide der allgemeinen Formel
CH, R,
• · α λ
t worin
ei· Wasseratoffatom, ein Methyl- oder XthyIreet,
■· -.■;.■ ■*■.
BAD ORIGINAL
- 2 —
809902/0921,
R2 ein Wasserstoffatom, ein Methyl- oder Äthylrest, R, eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe, R, ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
R- + R. » eine Ketogruppe und
X und Y ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wobei X und Y nicht beide Waeserstoffatome oder nicht beide Alkylgruppen sind.
Biese Verbindungen sind infolge ihrer biologischen Eigenschaften äußerst wertvoll· Ihre Wirkung ist zwar qualitativ im allgemeinen ähnlich der der entsprechenden 3-Keto-steroide, doch weisen sie unerwünschte Nebenwirkungen nicht oder nur in einem viel geringeren
auf·
Maße, als dieser Die Verbindungen nach der Erfindung sind insbesondere wegen ihrer anabollsohen und betrogenen Bigenaohaften, bei gleichseitig nur sehr geringer androgener Wirksamkeit, wertvoll·
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem nan
•ine Verbindung der allgemeinen Formel
OR
*· Q H
*♦ T
809902/0923
U68422
worin
H ein Waeserstoffatom, eine Acyl- oder Alkylgruppe, Q ein WasserBtoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwaeserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen ist und
X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
-P - 0
, worin
A1, Α» und A. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen sind und R- und B« die oben angegebenen Bedeutungen haben, sur Reaktion bringt, worauf man gegebenenfalls die in 17-Stellung angegebenen Subetituen-ten nach an eich bekannten Verfahren durch Verätherung, Veresterung und/oder 17-Alkylierung einführt·
Ein· wichtige Gruppe erfindungegemäß hergestellter Verbindungen sind die der allgemeinen Formel
CH1
·. T
8 09902/092 3
BAD OBlQiNAL- 4 -
worin X und Y Wasserstoffatome oder Methylgruppen sind» wobei X ein Wasserstoffatom ist, wenn Y eine
Methylgruppe ist und umgekehrt»
B ein Wasserstoffatom oder eine τοη einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe und
Q ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist·
Sie als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring B alkylierten 4 -i-Keto-lii-nor-steroide mit einer Hydroxyl-» Aeyloxy- oder Terätherten Hydroxylgruppe in 17-Stellung und gegebenenfalls auch einem gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest la 17-Stellung» sind unter anderem In J.A. öampbell und Mitarbeiter» "Steroids"» Bd. 1» Seite $17 (1965) im falle YonfAlkylderiTaten und in den britischen Patentschriften 884 412 und 885 782 Im falle τοη 6-AlkylderiTaten beschrieben·
Die als Wlttlg-Reageatiea verwendeten Phosphin-Alkylidenrerbindungen sind Im allgemeinen TripheaylphospAia-Alkylldenverblndungen, die gegebenenfalls la einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert sind·
■ . 5 -
809902/0923
Gewöhnlich wird die Reaktion mit einer Triphenylphosphln-AlkylldenTerbindung, auch Alkyliden- TriphenylphosphoranTerblndung genannt, durchgeführt·
Die oben erwähnten Verbindungen werden hergestellt, indem man da· entsprechende friphenylphosphln mit einem Alkylhalogenid sum entsprechenden Phosphoniumhalogenid umsetzt, worauf man diese Verbindung unter der Wirkung einer Base in die gewünschte Triphenylphosphin-Alkylidenverbindung Überführt.
Sie Beaktion verläuft wie nachstehendt R1R2HCI
1R2HCI y /"A3P-CHR1R2 7l Baae; A3P
Die Reaktion naoh der Erfindung kann durchgeführt werden» indem man das entsprechende Δ -3~Keto-19-nor-eterold der Phosphin-AlkylidenTerbindung hiniugefttft« Da letztere Jedeoh unstabil 1st und sloh leicht outer dem Sinfluß von Luft oder feuchtigkeit verändert» eteilt «an -rorsugaweise diese Verbindung frieoh her χλΛ iseliert sie Rieht«
Die Retktien wir« tamer im allgemeinen durohgeftthrt, indem man da· Steroid oder eine Lösumg desselben einem aemlaem (tea Phesphonlum-Halogenids der allgemeinen formel ^"A5P-CIR1A2-/ x» »ueammea mit «iner ge-
. 809902/0923 BAD 0RJG|n
eigneten Base, in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in Abwesenheit von Sauerstoff, d. n. unter Stickstoff, hinzufügt·
Als geeignete Basen sind Verbindungen von Alkalimetallen mit aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Butyllithlum, Phenyllithium und Triphenylmethylnatrium, Alky!magnesiumhalogenide, z. B. Äthylnsagnesiumbroaid, Alkaliami de und SAlkalialkoholate oder Dimsylnatrium, das Reaktionsprodukt von Katriumhydrid mit Dimethylsulfonoxyd^zu erwähnen»
Als Lösungsmittel Köensn aliphatisch^ Äther, 2. B. Dimethyläther, DiätLylather, Bioxan oder Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B, Benzol oder Toluol,verwendet werden.
Dao als Ausgangsmaterial verwendete Steroid kann eine verätherte oder verestert* Hydroxylgruppe in 17-Stellung enthalten, jedoch kann die Veräthernog oder Veresterung auch erst nach Einführung der 7,5™ Alkylldengruppe erfolgen.
Die schon in dem Ausgangsmateribl vorhandene oder n»ch der Wittig-Reaktion eingeführte 17-Acyloxy-
8 09902/0923
- 7 BAD ORIGINAL
gruppe leitet eich vorzugsweise von einer organischen , aliphatischen, aromatieohen oder araliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ab·
Als Beispiele für solche Säuren sind zu erwähnen» Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,Valeriansäure, Caprinsäure, Undeoylensäure, Laurlnsäure, Sridecylensäure, Hyrlstinsäure, Pentadeoylsäure, Oleinsäure, Stearineäure, Arachinsäure, Behensäure, Llgnooerinsäure, Cerotinsäure, Mentansäure, Myrlclnsäure, irimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Hexahydrobenzoesäure, Cyolopentylpropionsäure, Cyclohexylpropioneäure, Cyolohexylbuttersäure, Citronensäure, Palmitjtfinsäure, Erucasäure, Benzoesäure; Phenylessigsäure, Pheny!propionsäure, Phenylbuttersäure, Pheny!propiolsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure·
KIr die Herstellung der 17-Ester der entsprechenden Alkylldensteroide mit tertiärer 17-Hydroxylgruppe können die entsprechenden IiSeter als Ausgangsmaterial für die Wittig-Reaktion verwendet werden, jedoch kann diese Gruppe auch nach dieser Reaktion eingeführt «erden. In letstcrem Falle führt man die Acylierung vorzugsweise in basischem Medium durch, da
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J;
B-
die Δ -3,^-Alkylid^ngruppierung säureempfindlich ist.
Die Äthergruppe kann ebenfalls nach der Wittig-Reaktion eingeführt1 werden, Torsugsweise führt man sie jedoch Torher ein·
Die Äthergruppe kann eioh τοη einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff— rest ableiten·. Vorzugsweise stellt man einen τοη einem niederen» aliphatischen Kohlenwasserstoffrest alt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Äther her· Enthält das gewünschte Steroid eine 17-Alley 1-gruppe, so können 2 Verfahren sur Herstellung dieser Verbindung rerwendet werden» nämlich ein Verfahren» ausgehend τοη einer 17-alkylierten Verbindung oder ein anderes» wonach man die Gruppe nach der Wittig-Reaktion einführt·
Letztere Umwandlung wird durch sorgfältige Oxydation des naoh dem erfindungsgemäeen Verfahren hergestelltes» la Ring B alkylierten A4-3,3-Alkyliden-17ß-hjrdroxy-oeetren» κ· B. nach dem Verfahren von Oppenauer oder mit Chromsäure/pyridin «u der βntepreehenden 17-IetOTerbindung und hierauffolgende umwandlung durch eine Alkylierungsreaktlon In an sieh
ORIGINAL INSPECTED - 9 -
809902/0923
bekannter Weist Ib das gewünschte 17-Alkylderirat, welohee Ib 17-Stellung geeättigt oder ungesättigt eeln kann» durchgeführt·
let das gewünsohte Bndprodukt eine 17 0^-Xt hinyl-TerBindung oder allgemein eine in 17-3tellung duroh eine ungeeättigte Alkylgruppe Mit einer terminalβη ithinylgruppe substituierte Verbindung« eo wird diese Gruppe vorsugsweise naoh der Wittig-Reaktion eingeführt·
Der in den Endprodukten in 17-Stellung anwesende gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffrest kann s« B. ein Methyl-» Ithyl-, Propyl-, Isopropyl-, ButyX-, ViByX-, Proponyl-, AXlyl-, Methallyl-, XthinyX-, Iropinyl- oder ButinyXrest sein«
Sie Terbindungen naoh der Erfindung können parenteral oder eral Ib for« τοη SuspensloBen, LöeungeB oder festen enaraaseutieohen Ooslerungseinheiten, ». B. Tabletten oder Pillen, gewöhnlieh naoh dem Vermengen mit sjidsywB SasstBBseB, verabreicht werden.
Sis irtinduBg wird anhand naohetehender Belepiele Baker erXAutertt
- 10 - ■ BAD ORIQINAl.
: 809902/0923
Beispiel 1
144 al einer 1,26 n-Lösuhg von Butyllithium in Äther wurden unter kräftigem Rühren einer Suspension Ton 71*5 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 1000 ml absolutem Äther unter Stickstoff sugegeben. Nach 4-ettindigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung τοη 11, 5 g 6 (X-Methyl-19-nor-testosteron in 800 ml absolutem Äther zugegeben, weitere 16 Ständen gerührt und hierauf der Äther abdestilliertf während man tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte. Das Gemisch wurde 6 Stunden sum rückfließenden Sieden erwärmt, hierauf abgekühlt, in 5000 ml V/asser gegossen und nit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewasohen und getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 700 ml 70 Agem Methanol aufgenommen, mit Petroläther extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 4,5 g 3»3-Methyl*en-6 OC-methyl-17ß-hydroxy~ 4 -oestren erhielt· Dies·· wurde in einem Gemisch aus 40 ml Pyridin und 7 al Essigsäureanhydrid gelöst, 16 Stunden stehen gelassen, in Wasser gegossen, mit 2 n-HgSQ^ schwach angesäuert und mit Methylenohlorid extrahiert· Der Extrakt wurde mit Wasser neutral gewaschen, ge-
- 11 -
809902/0923 BAD original
trocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Brück abgedampft» wobei man einen Rückstand erhielt, der in Bensol aufgenommen und über 30 g SiO- filtriert wurde. Haoh dem Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 3»3-Methylen-6 (X-methyl-Hß-acetoxy-Δ oestren. Auf analoge Weise wurden die Ton Yaleriansäure» Caprinsäure, Laurinsäure und Phenylpropionsäure abgeleiteten 17-Ester hergestellt«
Beispiel 2
49 ml einer 1,21 n-Lösune von Butyllithium in Äther wurden unter kräftigem Rühren einer Suspension von 23»7 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 340 ml absolutem Äther unter Stickstoff zugegeben. Nach 4-stiindigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 g 3-Keto-6 0(-methyl-17 Oi-äthyl-Hß-hydroxy- Δ -oeatren in 280 ml absolutem Äther hinzugefügt» das Rühren weitere 18 Stunden fortgesetzt und^der Äther abdestilliert» während man gleichseitig tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte. Man ließ das Gemisch 6 Stunden rüekf11*8end sieden» kühlte hierauf ab und verfuhr weiter nach Beispiel 1« lach der filtration der LöBung in Bensol über 15 g SlO2 und Umkristallisieren aus Aoeton-Hexan ergab der Rückstand 1,5 g 3,3-Methylen-6 (X-methyl-17 Of-äthyl-Hß-hydroxy- Δ*- oestren.
— 12 ···
809902/0923
' - 12 -
Ausgehend Ton 5-Iet0-6 cxf, 17 0<-dimethyl-17ß-hydroiy-Λ oestren, bzw. 3-Keto-6 «-methyl-17 o6-butyl-17ß-hydroxy- ^ -oeetren erhielt man in analoger Weise die ent sprechenden 3,3-Me titanverbindungen.
Beispiel 3
6»3 g 3
stren wurden in einem Gemisch aus 900 ml Toluol und 108 al Cyclohexanon gelöst und I50 ml Toluol abdestilliert. Hierauf wurde eine Lösung τοη 6,0 | Aluminium« isopropylat in 300 ml Toluol hinzugefügt und das Gemisoh 1 1/2 Stunden unter Stickstoff rUokflleSend gekooht. lach Zusatz ron 400 ml Wasser und 80 g Seigaettesals wurde das Gemisch der Wasserdampfdestillation unterworfen und hierauf mit Äther extrahiert· lach dem Beutralwasohen und Trocknen des Extraktes erhielt man durch Abdampfen des Lösungsmittels einen Rücketand τοη 6,3 g. Man löste in Bensol, filtriert· über 65 g SlO2 und kristallisierte aus Hexan um, wobei man 4,1 g 3t3-Methylen~6 0(-methyl-17~keto- ^-oestron erhielt*
Beispiel 4
1,2 g Kalium, 6 ml absolutes Isopropanel und 20 ml absolutes Bensol wurden unter Stickstoff im einem gegen atmosphärische Feuchtigkeit geschütsten Kolben bis sur Lösung des Kaliums sum rückfließenden Sieden erwärmt» Hierauf wurde 3 Stunden bei 0° C Acetylengas
809902/0923 BAD original "
hindurchgeleitet. Dann fügte nan eine Lösung von 2,0 g J^-Methylen-eoC-methyl-n-keto- d4_Oeetren in 10 ml absolutem Bensol und 8 ml absolutem Tetrahydrofuran hlnsu and rührte 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Durohleiten τοη Aoetylengas. Das Gemisch wurde hierauf in Biswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser neutral gewaschen, getrooknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Hexan umkrietallisiert, wobei man 1,5 g 3,3-Methylen-6o(-methyl-17 OUäthinyl-ne-hydroxy- 44_Oestren erhielt·
In ähAlioher Weis· stellte man die gewlinsohte 17 tf-AllylTorblndung unter Tsrwendung Ton Allylmagnesiumbromid her·
Beispiel 5
26,8 ml einer 0,94 n-LBsung τοη ithylaagneaiuabromid Ia Ither wurden einer Lösung τοη 3»14 g 3,3-Methylen-6 <^-methyl-17O(-äthyl-17fl-hjdroxy-Α4-οββίΐ·βη in 100 ml absolutem ither hinzugefügt. Haoh 5 Minuten wurden 4,2 g fl-Pheajlpreploaylohlorid sugsgeben. Haoh 16-etUailgem 3teheη bsi Raumtemperatur ward· das Reaktioastemlsoh sit Wasser Terdlinnt, mit llethylenohlorid extraalert, *er Sxtrakt wX% einer gesättigten Hatriumbiearbsnatiasmng und mlerauf mit Wasser neutral gewasohen,
BAD ORIQlNAI. - 14 -
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getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Brück abgedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und über Aluminiumoxyd filtriert, wobei man 3,3-Methylen-6 tf-methylol7 <X-äthyl-i7ß-(ß-phenyl$:propionyloxy)-4 -oestren erhielt·
Beispiel 6
45 ml einer 1,30 n-Iösung von Butyllithiua in Äther wurden einer Suspension von 23,1 g Triphenylmethylphosphonlumbromid in 325 ml absolutem Äther unter Stickstoff zugegeben. Bach 4-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4,25 g 3-Keto-6 tf-methyl-17ß-methoxy~17 <*-äthyl- A*-oestren in 80 ml absolutem !Tetrahydrofuran und 200 ml absolutem Äther hinzugefügt. (Die 17-Methoxyverbindung war aus der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 062 698 erhalten worden.) Man rührte weitere 16 Stunden und destillierte hierauf den Äther ab, während man tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte. Das Gemisch wurde 6 Stunden gekocht, abgekühlt und nach dem Verfahren von Beispiel 1 weiterverarbeitet. lach dem Filtrieren einer Lösung in Benzol über Al2O. wurde der Rückstand aus Äther-Petroläther uBkriatalllsiert, wo« bei man 3,3-Methylen-6o(-methyl-17 c*-ä«iyl-17B-methoary-A -oestren erhielt·
- 15 -
809902/0923 bad ORIGINAL
Beispiel 7
22 g Triphenylmethylphosphoniumbromid wurden in 225 «1 absolutes Benzol eingebracht und 150 al Benzol abdestilliert, Hierauf wurden unter kräftigem Rühren 70 Bl einer 0,78 n-Lusung τοη Phenylllthlum la absolutem Äther unter Stiokstoff hinzugefügt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden zum riiokf ließenden Sieden erwärmt, hierauf abgekühlt und eine lösung τon 3,5 g 3-Keto-7<*~methyl-17ßhydroxy-Δ -oestren in 50 ml absolutem Benzol hinzugefügt. Man ließ das Gemisch 2,5 Stunden riiokf ließen! sieden, kühlte hierauf ab, goß in BÜswasser, extrahierte mit Äther, wusch den Extrakt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion, trocknete ihn, dampfte das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und erhielt so einen Rückstand, welchem man 250 ml 70 #iges Methanol'hinzufügte. Hierauf extrahierte man mit Petroläther, wusch mit Wasser, trocknete und dampfte das Lösungsmittel ab, wobei man 1,5g 3»3-Methylen-7o(-methyl-17ß-hydroxy-Δ -oestren erhielt·
Dieses wurde in einem Gemisch aus 10 ml Pyridln und 2 ml Ssslgsätlreanhy&rid gelöst und nach dem Verfahren τοη Beispiel 1 in 3f3-Methylen-7tf-methyl-17ß-aoetoxy-Λ^-oeetren Übergeführt·
BAD ORIGINAL - 16 -
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Auf analoge weise wurden die 17-Ester Mit Buttersäure, Capryleäure, Stearinsäure und ß-Fhenylproplonsäure hergestellt«
Beispiel β
29 g Trlphenylmethylphosphoniumbromid wurden in 330 ■1 absolutes Benzol eingebracht und 100 Bl Benzol abdestilliert· Hierauf wurden unter Stickstoff 93 ■! einer O980 n-Löeung τοη Fhenyllithium in absolutem Äther unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Man ließ das Ge-Aisch 1,5 Stunden rtickflleßend sieden, kühlte hierauf ab und setzte eine Lösung τοη 4,9 g 3-Keto-7 °f-*ethyl-17o<-äthyl-17ß-hydroxy-Δ -oestren in SO «1 absolutem Benzol hinzu· Man ließ neuerlich 2,5 Stunden rttckfliessend sieden, kühlte die Lösung ab, goß sis in Slswaseer und Terfuhr weiter nach Beispiel 7· Sas rohe Steroid wurde in Benzol aufgenommen und Über 25 g Al2°3 filtriert, wobei man 1,5 g 3»3-Methylen-7<>(;~Bethyl-17oi-Ithyl-17ß-hydroxy-A*~oeetren erhielt·
Auf analoge Welse erhielt man 3f3-Methylen-7o(f17c<-dimethyl-17ß-hydroiy-Δ. -oeetren. Duroh Teresterung dieser Terblndangen erhielt man die entsprechenden 17-Bster mit Essigsäure, Caprlnsäure und B-Pheaylpropion-■äure.
- 17 -
809902/0923 bad original
Beispiel 9
1t6 g 3f3-Methylen-7o(-methyl-17ß-hydroxy- Δ*-οβ-stren wurden in einem Gemisch aus 225 al Toluol und 27 al Cyclohexanon gelöst und 70 al Toluol abdestilliert· Hierauf wurde eine Lösung τοη 1,5 g Aluainiuaieopropylat in 75 al Toluol augegeben und das Gemisch 1,5 Stunden unter Stickstoff rUokflieöend gekooht· laoh Zusatz τοη 100 al Wasser und 20 g Selgnottesals wurde das Qeaisoh der Wasserdampfdestillation unterworfen und hierauf alt Äther extrahiert; Der Extrakt wurde neutral gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen. Über 20 g Al2O, filtriert und aus Hexan umtristalllsiert, wobei man 0,85 g 3»3-Methylen-7<#-methyl-17-keto» Δ^-oestren erhielt·
Beispiel 10
i,J| lalltm, 7,5 ml absolutes Isopropanol und 20 al absolutes Bonsol wurden unter Stioketoff Ia einem gegen ataosphärisoheii Peuehtigkeit gesohutiten Kolben bis »mr Lösung dee laliums rUokflieSend gekooht und hloraaf 9 S^uaden bei 0° 0 troekenes Aoetylengas durch ins Oeaiseh geleitet. lierauf ward· eine Losung τοη 1*0 g 5»V-Methjlen-7o<-B*thyl-17-kft·- A4-#estren Im 1J al abeolnten lenstl und 10 al abeolutem Tetrahydrofmran klm|i|ilii. On· 9eaisoh wurde wieder 6 Standen
- 10 -
BAD ORIGINAL
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bei Raumtemperatur gerührt, während man Acetylengas hindurchiseltete. Hierauf wurde das Gremisch nach dem Verfahren von Beispiel 4 weiterverarbeitet·
Eine Beaaollösung des Produktes wurde über Al3O5 filtriert und aus dem RUokatand 3t3-Methylen-7 OC-methyl-17 CX-äthinyl/-17ß-hydro:xy~ Ä^-oestren erhalten,
Beispiel 11
1>58 g 3,3-Methylen-7 <*-methyl-17 *-äthyl-17ß-hydroxy«. A -oestren wurden in 125 ml absolutem Äther gelöst und 14 ml einer 0,89 η-Lösung von Xthylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Nach 5 Minuten wurden 0,88 ml Acetylohlorid hinzugefügt. Man ließ Über Nacht bei Raumtemperatur stehen und verarbeitete hierauf das Gemisch nach Beispiel 5* Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und Über Al2O5 filtriert, wobei man 3,3-«tthylen-7 tf-methyl-17 W-äthyl-nS-aoetoxy- 44-oestren erhielt·
Xn analoger Weise wurden die 17-Sster mit Caproneäure, Caprinsäure und fl-Phenylprepionaäure hergestellt·
Beispiel 12
34 ml einer 1,21 n-Löeung von ButyHithium im lther wurden einer Suspension von 1(S ,5 g Triphenylphospho-
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niumbromid in 230 ml absolutem Äther unter Stickstoff hinzugefügt· Nach 4-stündigem Rühren' bei Rauetempera- ' tür wurde eine Löeung von 3,0 g 3-Keto-7 0f-methyl-17<X-äthyl«-17ß-methoxy-A*-Oestren in 60 ml absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Äther hi heugefügt und weitere 16 Stunden gerührt. Hierauf wurde der Äther abdestilliert, während man gleichzeitig tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte, Bas Gemisch wurde 5 Stunden zum Sieden erwärmt, abgekühlt und nach Beispiel 1 weiter verarbeitet. Das Produkt wurde in Benzol gelöst u&d über Al2O, filtriert, worauf man aus dem Rückstand 3»3-Methylen-7<*-methyl-17<X-äthyl-17ß-methoxy-Δ -oestren erhielt.
Beispiel 13
Haoh dem Verfahren Ton Beispiel 10 wurde 3i3-Methylen 7 oC-aethyl-17-keto- Δ -oestren in die entsprechenden 17ß-Hydroxy-17 o(-allyl- bzw. 17ß-Hydroxy-17^ -aethal-IyFÜbergeführt·
Pat ent aneprucne BAD ORIGINAL
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Claims (1)

  1. Patentanspruch·
    1« Verfahren nur Herstellung von 3,3-Alkylidensteroiden durch Reaktion von 3-Ketosteroiden Mit eine« WIttig-Reagens» dadurch gekennselohnet t daß nan heue Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH, H,
    herstellt
    R1 ein Wasseretoffatom oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
    Ro ein Wasseretoffatom oder ein Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
    R- eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkyloxygruppe,
    R, ein Waseerstoffatom oder ein geoattiger oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R, + R. cusamaen eine Ketogruppe und
    K und Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest
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    wobei X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatome und nioht gleichzeitig Alkylreste sind, indem man eine Terbindung der allgemeinen Formel
    *. Y
    worin R ein ffätseretoffatom, eine Acyl- oder eine Alkylgruppe, Q ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwaaseretoffrest mit; 1 bis 4 Kohlenstoffatomen let und X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit -einer Vereindung der allgemeinen Formel
    worin A«» Α« und A, Ihenylgruppen eiad, ile gegebenenfalls eubatltulert sein können und R1 und R2 dft· oben Μ§·β·*«η·η Bedeutungen haben» sur Reaktion bringt» «tveviif nan gegebenenfalls die angeführten
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    Substituenten in 17-Stellung durch Verätherung, Veresterung und/oder 17-Alkylierung in an sich bekannter Weise einfuhrt.
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen formel
    #. Y
    herstellt,
    worin X und Y Wasaerstoffatome oder Methylreste sind, wobei X ein Wasserstoffatom ist, wenn Y ein Methylrest ist und umgekehrt,
    B ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe, die sioh Ton einer organischen Carbonsäure sit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ableitet und
    Q ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
    9529
    B09902/0923
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US3501508A (en) * 1967-01-12 1970-03-17 Ortho Pharma Corp Steroidal adamantates
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