DE1468422B2 - 3,3-methylen-steroide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

3,3-methylen-steroide und verfahren zu deren herstellung

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DE1468422B2 DE19641468422 DE1468422A DE1468422B2 DE 1468422 B2 DE1468422 B2 DE 1468422B2 DE 19641468422 DE19641468422 DE 19641468422 DE 1468422 A DE1468422 A DE 1468422A DE 1468422 B2 DE1468422 B2 DE 1468422B2
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Description

in der R ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder Alkylgruppe und Q ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, nach der Methode von W i 11 i g in an sich bekannter Weise umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A1
A2-^P = CH2
A3 X
worin A1, A2 und A3 Phenylgruppen sind, die gegebenenfalls substituiert sein können, worauf man gegebenenfalls im Ketosteroid ursprünglich in 17-Stellung vorhandene Substituenten R und Q durch Verätherung, Veresterung und/oder 17-Alkylierung in an sich bekannter Weise in die für R1 und R2 genannten Substituenten umwandelt.
Die Erfindung betrifft 3,3-Methylen-steroide der allgemeinen Formel
CH3 R1
worin R1 eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R3 und R4 zusammen mit dem C17-AtOm eine Ketogruppe bilden und X und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, jedoch X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen.
Diese Verbindungen sind infolge ihrer biologischen Eigenschaften äußerst wertvoll. Ihre Wirkung ist zwar qualitativ im allgemeinen ähnlich der der entsprechenden 3-Keto-steroide, doch weisen sie unerwünschte Nebenwirkungen nicht oder nur in einem viel geringeren Maße als diese auf. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere wegen ihrer anabolischen und östrogenen Eigenschaften bei gleichzeitig nur sehr geringer androgener Wirksamkeit wertvoll.
Die neuen Verbindungen werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder Alkylgruppe, Q ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
A1.
worin A1, A2 und A3 gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen sind, worauf man gegebenenfalls die in 17-Stellung angegebenen Substituenten R und Q nach an sich bekannten Verfahren durch Verätherung, Veresterung und/oder 17-Alkylierung in die für R1 und R2 angegebenen Substituenten umwandelt.
Eine wichtige Gruppe erfindungsgemäß hergestellter Verbindungen sind diejenigen, worin R1 eine Hydroxygruppe oder eine von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acyloxygruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3 4
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, im Ring B Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
methylierten Zl4-3-Keto-19-nor-steroide mit einer Hy- Valeriansäure, Caprinsäure, Undecylensäure, Laurin-
droxyl-, Acyloxy- oder verätherten Hydroxylgruppe in säure, Tridecylensäure, Myristinsäure, Pentadecyl-
17-Stelhmg und gegebenenfalls auch einem gesättigten säure, Oleinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behen-
oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest in 17-Stel- 5 säure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure, Mentansäure,
lung sind unter anderem im Falle von 7-Methylderi- Myricinsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure,
vaten in J. A. Campbell und Mitarbeiter, »Ste- Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäure, Cy-
roids«, Bd. 1, S. 317 (1963), und im Falle von 6-Me- clohexylpropionsäure, Cyclohexylbuttersäure, Citro-
thylderivaten in den britischen Patentschriften 884 412 nellsäure, Palmitinsäure, Erucasäure, Benzoesäure,
und 885 782 beschrieben. io Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylbutter-
Die als Wittig-Reagenzien verwendeten Phosphin- säure, Phenylpropiolsäure, Malonsäure, Bernsteinmethylenverbindungen sind im allgemeinen Triphenyl- säure, Glutarsäure, Pimelinsäure und Weinsäure,
phosphin-methylenverbindungen, die gegebenenfalls in Für die Herstellung der 17-Ester der entsprechenden einer oder mehreren Phenylgruppen substituiert sind. Alkylidensteroide mit tertiärer 17-Hydroxylgruppe
Gewöhnlich wird die Reaktion mit Triphenylphos- 15 können die entsprechenden Ester als Ausgangsmaterial
phin-methylen, auch Methylentriphenylphosphoran ge- für die Wittig-Reaktion verwendet werden, jedoch
nannt, durchgeführt. kann diese Gruppe auch nach dieser Reaktion einge-
Die obenerwähnten Verbindungen werden herge- führt werden. In letzterem Falle führt man die Acylie-
stellt, indem man das entsprechende Triphenylphos- rung vorzugsweise in basischem Medium durch, da
phin mit einem Methylhalogenid zum entsprechenden 20 die J4-3,3-Alkylidengruppierung säureempfindlich ist.
Phosphoniumhalogenid umsetzt, worauf man diese Die Äthergruppe kann ebenfalls nach der Wittig-
Verbindung unter der Wirkung einer Base in die ge- Reaktion eingeführt werden, vorzugsweise führt man
wünschte Triphenylphosphin-methylverbindung über- sie jedoch vorher ein.
führt. Die Äthergruppe kann sich von einem aliphatischen,
Die Reaktion verläuft wie nachstehend: 25 aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff-
rest ableiten. Vorzugsweise stellt man einen von einem
A3P 3 > [A3P CH3]X > A3P = CH2 niederen, aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Äther her. Enthält
Die Reaktion nach der Erfindung kann durch- das gewünschte Steroid eine 17-Alkylgruppe, so kön-
geführt werden, indem man das entsprechende 3° nen zwei Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung
zl4-3-Keto-19-nor-steroid der Phosphin-methylenver- verwendet werden, nämlich ein Verfahren, ausgehend
bindung hinzufügt. Da letzteres jedoch instabil ist von einer 17-alkylierten Verbindung, oder ein anderes,
und sich leicht unter dem Einfluß von Luft oder wonach man die Gruppe nach der Wittig-Reaktion
Feuchtigkeit verändert, stellt man vorzugsweise diese einführt.
Verbindung frisch her und isoliert sie nicht. 35 Letztere Umwandlung wird durch sorgfältige Oxy-
Die Reaktion wird daher im allgemeinen durch- dation des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
geführt, indem man das Steroid oder eine Lösung des- hergestellten, in Ring B methylierten Δ 4-3,3-Alkyliden-
selben einem Gemisch des Phosphonium-Halogenids 17/J-hydroxy-oestren, z. B. nach dem Verfahren von
der Formel Oppenauer oder mit Chromsäure/Pyridin zu der
[A3P CH3] X 4° entsprechenden 17-Ketoverbindung und hierauffolgende Umwandlung durch eine Alkylierungsreaktion
zusammen mit einer geeigneten Base, in Gegenwart in an sich bekannter Weise in das gewünschte 17-Alkyl-
eines geeigneten organischen Lösungsmittels und in derivat, welches in 17-Stellung gesättigt oder ungesät-
Abwesenheit von Sauerstoff, d. h. unter Stickstoff, tigt sein kann, durchgeführt,
hinzufügt. 45 Ist das gewünschte Endprodukt eine 17«-Äthinyl-
AIs geeignete Basen sind Verbindungen von Alkali- verbindung oder allgemein eine in 17-Stellung durch
metallen mit aliphatischen, aromatischen oder arali- eine ungesättigte Alkylgruppe mit einer terminalen
phatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Butyllithium, Äthinylgruppe substituierte Verbindung, so wird diese
Phenyllithium und Triphenylmethylnatrium, Alkyl- Gruppe vorzugsweise nach der Wittig-Reaktion ein-
magnesiumhalogenide, z. B. Äthylmagnesiumbromid, 5° geführt.
Alkaliamide und Alkalialkoholate oder Dimsylna- Der in den Endprodukten in 17-Stellung anwesende
trium, das Reaktionsprodukt von Natriumhydrid mit gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffrest
Dimethylsulfonoxyd, zu erwähnen. kann z. B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Als Lösungsmittel können aliphatisch^ Äther, z. B. Butyl-, Vinyl-, Propenyl-, Allyl-, Methallyl-, Äthinyl-,
Dimethyläther, Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydro- 55 Propinyl- oder Butinylrest sein,
furan, und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Ben- Die Verbindungen nach der Erfindung können par-
zol oder Toluol, verwendet werden. enteral oder oral in Form von Suspensionen, Lö-
Das als Ausgangsmaterial verwendete Steroid kann sungen oder festen pharmazeutischen Dosierungseine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe in einheiten, z. B. Tabletten oder Pillen, gewöhnlich nach 17-Stellung enthalten, jedoch kann die Veretherung 6o dem Vermengen mit anderen Substanzen, verabreicht oder Veresterung auch erst nach Einführung der werden.
3,3-Methylengruppe erfolgen. Die Erfindung wird an Hand nachstehender Bei-
Die schon in dem Ausgangsmaterial vorhandene spiele näher erläutert:
oder nach der Wittig-Reaktion eingeführte 17-Acyloxy- . . .
gruppe leitet sich vorzugsweise von einer organischen, 65 e 1 s ρ 1 e
aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Car- 144 ml einer l,26n-Lösung von Butyllithium in
bonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ab. Äther wurden unter kräftigem Rühren einer Suspen-
AIs Beispiele für solche Säuren sind zu erwähnen: sion von 71,5 g Triphenylmethylphosphoniumbrornid
in 1000 ml absolutem Äther unter Stickstoff zugegeben. Hexan um, wobei man 4,1 g 3, Nach 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde 17-keto-zi4-oestren erhielt; Fp. 127 bis 131°C; [<x]d eine Lösung von 11,5 g 6a-Methyl-19-nor-testosteron = +984° (CHCl3). in 800 ml absolutem Äther zugegeben, weitere 16 Stun- Beispiel 4
den gerührt und hierauf der Äther abdestilliert, wäh- 5
rend man tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte. 1,2 g Kalium, 6 ml absolutes Isopropanol und 20 ml
Das Gemisch wurde 6 Stunden zum rückfließenden absolutes Benzol wurden unter Stickstoff in einem Sieden erwärmt, hierauf abgekühlt, in 5000 ml Wasser gegen atmosphärische Feuchtigkeit geschützten Kolben gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt bis zur Lösung des Kaliums zum rückfließenden Sieden wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, das io erwärmt. Hierauf wurde 3 Stunden bei 0°C Acetylen-Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 700 ml gas hindurchgeleitet. Dann fügte man eine Lösung von 70%igem Methanol aufgenommen, mit Petroläther 2,0 g 3,3-Methylen-6a-methyl-17-keto-Zl4-oestren in extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das 10 ml absolutem Benzol und 8 ml absolutem Tetra-Lösungsmittel abgedampft, wobei man 4,5 g 3,3-Me- hydrofuran hinzu und rührte 4 Stunden bei Raumthylen-6a-methyl-17/?-hydroxy-zl4-oestren erhielt; Fp. 15 temperatur unter Durchleiten von Acetylengas. Das 119 bis 1250C. Dieses wurde in einem Gemisch aus Gemisch wurde hierauf in Eiswasser gegossen, mit 40 ml Pyridin und 7 ml Essigsäureanhydrid gelöst, Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser 16 Stunden stehengelassen, in Wasser gegossen, mit neutral gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel ab-2n-H2SO4 schwach angesäuert und mit Methylen- gedampft und der Rückstand aus Hexan umkristallichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser 20 siert, wobei man 1,5 g 3,3-Methylen-6a-methylneutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel 17a-äthinyl-17/?-hydroxy-J4-oestren erhielt; Fp. 135 bei vermindertem Druck abgedampft, wobei man einen bis 136°C; [oc]D = +96° (CHCl3). Rückstand erhielt, der in Benzol aufgenommen und In ähnlicher Weise stellte man die gewünschte
über 30 g SiO2 filtriert wurde. Nach dem Umkristalli- 17a-Allylverbindung unter Verwendung von Allylsieren aus Methanol erhielt man 3,3-Methylen-6a-me- 25 magnesiumbromid her. thyl-17/3-acetoxy-Zl4-oestren; Fp. 98 bis 1000C; [tx]D R . . , .
= +80° (CHCI3). Auf analoge Weise wurden die von ti e 1 s ρ 1 e 1 D
Valeriansäure, Caprinsäure, Laurinsäure und Phenyl- 26,8 ml einer O,94n-Lösung von Äthylmagnesium-
propionsäure abgeleiteten 17-Ester hergestellt. bromid in Äther wurden einer Lösung von 3,14 g
30 3,3 - Methylen - 6 α - methyl -17 α - äthyl -17/? - hydroxy-
Beispiel 2 J4-oestren in 100ml absolutem Äther hinzugefügt.
Nach 5 Minuten wurden 4,2 g /J-Phenylpropionyl-
49 ml einer 1,21 η-Lösung von Butyllithium in Äther chlorid zugegeben. Nach 16stündigem Stehen bei wurden unter kräftigem Rühren einer Suspension von Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 23,7 g Triphenylmethylphosphoniumbromid in 340 ml 35 Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, der absolutem Äther unter Stickstoff zugegeben. Nach Extrakt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 40 g und hierauf mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, 3-Keto-6a-methyl-17Ä-äthyl-17/?-hydroxy-/d4-oestren das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgein 280 ml absolutem Äther hinzugefügt, das Rühren dampft, der Rückstand in Benzol gelöst und über weitere 18 Stunden fortgesetzt und hierauf der Äther 40 Aluminiumoxyd filtriert, wobei man 3,3-MethyIenabdestilliert, während man gleichzeitig tropfenweise 6a-methyl-17a-äthyl-17/?-(ß-phenylpropionyloxy)-Tetrahydrofuran hinzufügte. Man ließ das Gemisch J4-oestren erhielt; X^x = 239 ηιμ; ε = 23,900. 6 Stunden rückfließend sieden, kühlte hierauf ab und R . . . ,
verfuhr weiter nach Beispiel 1. Nach der Filtration ö e 1 s ρ 1 e 1 6
der Lösung in Benzol über 15 g SiO2 und Umkristalli- 45 45 ml einer l,30n-Lösung von Butyllithium in Äther sieren aus Aceton—Hexan ergab der Rückstand 1,5 g wurden einer Suspension von 23,1 g Triphenylmethyl-3,3-Methylen-6a-methyl-17«-äthyl-17/3-hydroxyphosphoniumbromid in 325 ml absolutem Äther unter J4-oestren; Fp. 76 bis 78°C; [<x\d = +42° (CHCl3). Stickstoff zugegeben. Nach 4stündigem Rühren bei Ausgehend von 3-Keto-6a,17a-dimethyl-17/S-hy- Raumtemperatur wurde eine Lösung von 4,25 g 3-Ketodroxy-zl4-oestren bzw. 3-Keto-6a-methyl-17a-butyl- 5° 6a-methyl-17/S-methoxy-17a-äthyl-Zl4-oestren in 80 ml 17/3-hydroxy-zJ4-oestren erhielt man in analoger Weise absolutem Tetrahydrofuran und 200 ml absolutem die entsprechenden 3,3-Methylenverbindungen. Äther hinzugefügt. (Die 17-Methoxyverbindung war
aus der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung nach
Beispiel 3 dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 062 698
55 erhalten worden.) Manrührte weitere 16 Stunden und
6,3 g 3,3 - Methylen - 6a - methyl -17/? - hydroxy - Δ i - destillierte hierauf den Äther ab, während man tropfenoestren wurden in einem Gemisch aus 900 ml Toluol weise Tetrahydrofuran hinzufügte. Das Gemisch wurde und 108 ml Cyclohexanon gelöst und 150 ml Toluol 6 Stunden gekocht, abgekühlt und nach dem Verfahren abdestilliert. Hierauf wurde eine Lösung von 6,0 g von Beispiel 1 weiterverarbeitet. Nach dem Filtrieren Aluminiumisopropylat in 300 ml Toluol hinzugefügt 60 einer Lösung in Benzol über Al2O3 wurde der Rück- und das Gemisch I1Z2 Stunden unter Stickstoff rück- stand aus Äther—Petroläther umkristallisiert, wobei fließend gekocht. Nach Zusatz von 400 ml Wasser und man SjS-Methylen-öa-methyl-^a-äthyl-n/J-methoxy-80 g Seignettesalz wurde das Gemisch der Wasser- Zl4-oestren erhielt; 1^; = 238 ηιμ; ε = 24,200. dampfdestillation unterworfen und hierauf mit Äther _ . · \ η
extrahiert. Nach dem Neutralwaschen und Trocknen 65 e 1 s ρ 1 e 1 /
des Extraktes erhielt man durch Abdampfen des Lö- 22 g Triphenylmethylphosphoniumbromid wurden
sungsmittels einen Rückstand von 6,3 g. Man löste in in 225 ml absolutes Benzol eingebracht und 150 ml Benzol, filtrierte über 65 g SiO2 und kristallisierte aus Benzol abdestilliert. Hierauf wurden unter kräftigem
7 8
Rühren 70 ml einer 0,78 η-Lösung von Phenyllithium aus Hexan umkristallisiert, wobei man 0,85 g 3,3-Mein absolutem Äther unter Stickstoff hinzugefügt. Das thylen-7a-methyl-17-keto-zl4-oestren erhielt; Fp. 161 Gemisch wurde 1,5 Stunden zum rückfließenden Sieden bis 165°C; [<x]D = +222° (CHCl3).
erwärmt, hierauf abgekühlt und eine Lösung von 3,5 g . .
3-Keto-7«-methyl-17iS-hydroxy-Jd4-oestren in 50 ml 5 Beispiel IU
absolutem Benzol hinzugefügt. Man ließ das Gemisch 1,3 g Kalium, 7,5 ml absolutes Isopropanol und 2,5 Stunden rückfließend sieden, kühlte hierauf ab, 20 ml absolutes Benzol wurden unter Stickstoff in goß in Eiswasser, extrahierte mit Äther, wusch den einem gegen atmosphärische Feuchtigkeit geschützten Extrakt mit Wasser bis zur neutralen Reaktion, trock- Kolben bis zur Lösung des Kaliums rückfließend genete ihn, dampfte das Lösungsmittel bei vermindertem io kocht und hierauf 3 Stunden bei 00C trockenes Ace-Druck ab und erhielt so einen Rückstand, welchem tylengas durch das Gemisch geleitet. Hierauf wurde man 250 ml 70%iges Methanol hinzufügte. Hierauf eine Lösung von 2,0 g3,3-Methylen-7«-methyl-17-ketoextrahierte man mit Petroläther, wusch mit Wasser, zl4-oestren in 15 ml absolutem Benzol und 10 ml abtrocknete und dampfte das Lösungsmittel ab, wobei solutem Tetrahydrofuran hinzugegeben. Das Gemisch man 1,5 g 3,3-Methylen-7«-methyl-17/3-hydroxy- 15 wurde wieder 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zl4-oestren erhielt; Fp. 114 bis 117°C; [oc]d = +943° während man Acetylengas hindurchleitete. Hierauf (CHCI3). wurde das Gemisch nach dem Verfahren von Beispiel 4
Dieses wurde in einem Gemisch aus 10 ml Pyridin weiterverarbeitet.
und 2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und nach dem Eine Benzollösung des Produktes wurde über Al2O3
Verfahren von Beispiel 1 in 3,3-Methylen-7a-methyl- 20 filtriert und aus dem Rückstand 3,3-Methylen-7<x-me-
^-acetoxy-ZH-oestren übergeführt; Fp. 85 bis 86°C; thyl-17«-äthinyl-17/?-hydroxy-zl4-oestren erhalten; Fp.
[*]d = +929° (CHCl3). 122 bis 125°C; [ot]D = +65° (CHCl3).
Auf analoge Weise wurden die 17-Ester mit Butter- _ . .
säure, Caprylsäure, Stearinsäure und ß-Phenylpropion- e 1 s ρ 1 e
säure hergestellt. 35 1,58 g 3,3-Methylen-7oc-methyl-17oc-äthyl-17/5-hy-
B e ' s D i e 1 8 droxy-zl 4-oestren wurden in 125 ml absolutem Äther
gelöst und 14 ml einer 0,89 η-Lösung von Äthylmagne-
29 g Triphenylmethylphosphoniumbromid wurden siumbromid in Äther zugegeben. Nach 5 Minuten
in 330 ml absolutes Benzol eingebracht und 100 ml wurden 0,88 ml Acetylchlorid hinzugefügt. Man ließ
Benzol abdestilliert. Hierauf wurden unter Stickstoff 30 über Nacht bei Raumtemperatur stehen und ver-
93 ml einer 0,80n-Lösung von Phenyllithium in abso- arbeitete hierauf das Gemisch nach Beispiel 5. Der
lutem Äther unter kräftigem Rühren hinzugegeben. Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Al2O3
Man ließ das Gemisch 1,5 Stunden rückfließend sieden, filtriert, wobei man 3,3-Methylen-7a-methyl-17«-äthyl-
kühlte hierauf ab und setzte eine Lösung von 4,9 g 17/3-acetoxy-J4-oestren erhielt; λ;^ = 238 ΐημ; ε
3-Keto-7a-methyl-17oc-äthyl-17/5-hydroxy-/d4-oestren 35 =24 250.
in 50 ml absolutem Benzol hinzu. Man ließ neuerlich In analoger Weise wurden die 17-Ester mit Capron-2,5 Stunden rückfließend sieden, kühlte die Lösung ab, säure, Caprinsäure und /J-Phenylpropionsäure hergoß sie in Eiswasser und verfuhr weiter nach Beispiel 7. gestellt.
Das rohe Steroid wurde in Benzol aufgenommen und B e i s η i e 1 12
über 25 g Al2O3 filtriert, wobei man 1,5 g 3,3-Methylen- 40
7a-methyl-17<x-äthyl-17/?-hydroxy-Zl4-oestren erhielt. 34 ml einer l,21n-Lösung von Butyllithium in Äther
Auf analoge Weise erhielt man 3,3-Methylen- wurden einer Suspension von 16,5 g Triphenylphos-
7«,17«-dimethyl-17|ö-hydroxy-/l4-oestren; Fp. 65 bis phoniumbromid in 230 ml absolutem Äther unter
72°C; [<x]D = +107° (CHCl3). Durch Veresterung Stickstoff hinzugefügt. Nach 4stündigem Rühren bei
dieser Verbindungen erhielt man die entsprechenden 45 Raumtemperatur wurde eine Lösung von 3,0 g 3-Keto-
17-Ester mit Essigsäure, Caprinsäure und /3-Phenyl- 7«-methyl-17oc-äthyl-17/S-methoxy-Zl4-oestren in 60 ml
propionsäure. absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem
Beisniel 9 Äther hinzugefügt und weitere 16 Stunden gerührt.
Hierauf wurde der Äther abdestilliert, während man
1,6 g 3,3 - Methylen -7«-methyl-17/? -hydroxy -A*- 5° gleichzeitig tropfenweise Tetrahydrofuran hinzufügte,
oestren wurden in einem Gemisch aus 225 ml Toluol und Das Gemisch wurde 5 Stunden zum Sieden erwärmt,
27 ml Cyclohexanon gelöst und 70 ml Toluol abdestil- abgekühlt und nach Beispiel 1 weiterverarbeitet. Das
liert. Hierauf wurde eine Lösung von 1,5 g Aluminium- Produkt wurde in Benzol gelöst und über Al2O3 fil-
isopropylat in 75 ml Toluol zugegeben und das Ge- triert, worauf man aus dem Rückstand 3,3-Methylen-
misch 1,5 Stunden unter Stickstoff rückfließend ge- 55 7«-methyl-17oc-äthyl-17jS-methoxy-zl4-oestren erhielt,
kocht. Nach Zusatz von 100 ml Wasser und 20 g
Seignettesalz wurde das Gemisch der Wasserdampf- Beispiel 13
destillation unterworfen und hierauf mit Äther extra- Nach dem Verfahren von Beispiel 10 wurde 3,3-Me-
hiert. Der Extrakt wurde neutral gewaschen, getrock- thylen-7a-methyl-17-keto-,d4-oestren in die entspre-
net, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 60 chenden 17je-Hydroxy-17«-allyl- bzw. 17/S-Hydroxy-
Benzol aufgenommen, über 20 g Al2O3 filtriert und 17«-methallylverbindungen übergeführt.

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
    1. 3,3-Methylen-steroide der allgemeinen Formel
    H2C
    worin R1 eine Hydroxyl-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe darstellt und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen bedeutet oder R1 und R2 zusammen mit dem C17-AtOm eine Ketogruppe bilden und X und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, jedoch X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoffatome oder Methylgruppen darstellen.
  2. 2. 3,3-Methylen-steroide nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Wasserstoffatom, Y eine Methylgruppe, R1 eine Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe ist und R2 ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  3. 3. J4-3,3-Methylen-7ix-methyl-17/S-hydroxy-17«-äthyl-oestren.
  4. 4. A*-3,3- Methylen - 7a - methyl -17/3 - hydroxy-17«-äthinyl-oestren.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Keto-steroid der allgemeinen Formel
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