Verfahren zur Herstellung von 7-Alkyl-19-nor-steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, in 3-Stellung unsubstituierter, 19-Nor-steroide der allgemeinen Formel
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worin Y ein Alkylrest, R, eine OH- oder O-Acylgruppe, R . ein Wasserstoffatom oder ein gesätti@_ter oder un-e- sättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen ist.
Den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen kommt wegen ihrer gestagenen, anabolischen. androge- nen, östrogenen, gonadeninhibierenden Lind die O,ula- tion hemmenden Eigenschaften besondere Wichtigkeit zu. Insbesondere die Verbindungen mit einem ungesättigten Alkylrest in 17-Stellung üben eine stark ovulations- hemmende Wirkung aus.
Die neuen Verbindungen werden nach der Erfindung hergestellt, indem man von einer Verbindung der Formel
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worin X ein Halogenatom darstellt und Y, R, und R, die obige Bedeutung haben und den 3-Halogensubsti- tuenten daraus auf reduktivem Wege abspaltet.
Gege benenfalls kann man die erhaltene in 17-Stellung ver- ätherte oder veresterte Hydroxygruppe zur freien 17- Hydroxyverbindung verseifen, zur entsprechenden 17- Ketoverbindung oxydieren.
durch eine Additionsreaktion an der 17-Ketogruppe mit einer Kohlenwasserstoff-Me- tallverbindung alkylieren, wobei die entsprechende 17- -Hydroxy-17x-alkylverbindung entsteht und bzw. oder die 17-Hydroxylgruppe zu dem entsprechenden 17-Ester verestern.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren zti ver wendenden Ausgangsprodukte sind z.B. in i < Steroids . Bd. 1, Seite 317 (1963) beschrieben oder können durch Veresterting oder Verätherunz der entsprechenden 17- HyclrotyverbindtinQen hergestellt werden.
.Als Beispiele für verwendbare schützende Gruppen für die 17-Hydroxygrtippe sind zu erwähnen: Äther gruppen, z.B. die t-Btityläthergruppe Lind die Tetrahydro- pyranyläthergruppe oder Estergruppen, z.B. die Kohlen säureestergruppe (Carbonate), die Trimethylacetyl- oder die Benzoylestergruppe.
Die 3-Halogengrtippe %ird durch Reduktion abgespal ten. Diese Reduktion kann durch Behandlung des 3- Halogensteroids mit einem A!kalimetall in Gegenwart eines primären Amins oder flüssigen Ammoniaks und auch durch Reduktion mit einem Alkalimetall und einem Alkohol, z.B. Natriun1'!.:
@thanol oder mit Raney-Nickel in Gegenwart eines Alkohols, z.B. Äthkinol, durchgeführt werden. Vorzugsweise verwendet man für diese Reduk tion ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Hierauf kann die nach dem erfindungsgemässen Ver fahren erhaltene -\,-7x-Alkyl-17"-hydroxy-19-androsten- verbindLing in an sich bekannter Weise durch Oxydation und, gegebenenfalls, durch eine hierauf folgende Addi tionsreaktion mit einer Kohlenwasserstoff-Metallverbin- dung in die entsprechenden 17-Keto- oder 17-Hydroxy- -17u-alkyl-steroide übergeführt werden.
Die 17-Hydroxylgruppe kann z.B. nach dem Ver fahren von Oppena uer oder mit Chromtrioxyd oxydiert s\,enl en.
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Die <SEP> Alkylierung <SEP> in <SEP> 17-Stellung <SEP> kann <SEP> durch <SEP> Anlage rung <SEP> eines <SEP> Metallderivats <SEP> eines <SEP> gesättigten <SEP> oder <SEP> ungesät tigten <SEP> Kohlenwasserstoffes <SEP> an <SEP> die <SEP> 17-Ketogruppe <SEP> der
<tb> betreffenden <SEP> Verbindung <SEP> durchgeführt <SEP> werden. <SEP> Das <SEP> Me tallderivat <SEP> kann <SEP> eine <SEP> Grignardverbindun,. <SEP> z.B. <SEP> das <SEP> Ma gnesiLimbromid <SEP> des <SEP> entsprechenden <SEP> Kohlenwasserstoffes
<tb> oder <SEP> eine <SEP> Alkyllithiumverbindung <SEP> sein.
<SEP> Ein <SEP> geeignetes
<tb> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> der <SEP> 17-Hydroxy-17-alkynyl verbindungen <SEP> besteht <SEP> in <SEP> der <SEP> Umsetzung <SEP> des <SEP> betreffenden
<tb> 17-Ketosteroids <SEP> mit <SEP> einem <SEP> 3-fach <SEP> ungesättigten <SEP> Kohlen wasserstoff <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> eines <SEP> Mkalimetalls <SEP> oder <SEP> einer
<tb> Verbindung <SEP> eines <SEP> Alkalimetalls, <SEP> z.B. <SEP> eines <SEP> Alkaliamids
<tb> oder <SEP> eines <SEP> Alkalialkoholats <SEP> oder <SEP> in <SEP> der <SEP> Anlagerung <SEP> einer
<tb> Metallverbindung <SEP> eines <SEP> 3-fach <SEP> ungesättigten <SEP> Kohlenwas serstoffes, <SEP> z.B. <SEP> einer <SEP> Alka!i- <SEP> oder <SEP> Erda <SEP> lkaliverbindung
<tb> an <SEP> die <SEP> 17-Ketotrruppe <SEP> des <SEP> Ausgangsmaterials.
<SEP> Als <SEP> äqui valent <SEP> mit <SEP> der <SEP> obi<U>t</U>en <SEP> Verfahr-?n <SEP> muss <SEP> das <SEP> Verfahren
<tb> zur <SEP> H;#rstelitins <SEP> der <SEP> gewünschten <SEP> 17-Hydroxy-172-alkyl oder <SEP> Alkenylverbindungen <SEP> betrachtet <SEP> werden. <SEP> wonach
<tb> man <SEP> durch <SEP> eine <SEP> Additionsreaktion <SEP> zunächst <SEP> Glas <SEP> 17-Keto steroid <SEP> in <SEP> eine <SEP> 17-Hydroxy-177.-alk-,-nyl- <SEP> oder <SEP> 17-alkenyl verbindung <SEP> umwand;
<SEP> !t. <SEP> worauf <SEP> man <SEP> diese <SEP> Verbindung
<tb> durch <SEP> Reduktion. <SEP> z.B. <SEP> mit <SEP> Wasserstoff <SEP> in <SEP> Gegenwart
<tb> eines <SEP> Katalysators. <SEP> wie <SEP> Nickel <SEP> oder <SEP> Pd!BaSO, <SEP> in <SEP> die
<tb> entsprechende <SEP> 17-A'kenl'1- <SEP> oder <SEP> 17-Alkyiverbindtrng
<tb> überführt. <SEP> Dieses <SEP> Verfahren <SEP> ist <SEP> meist <SEP> vorteilhafter <SEP> als
<tb> das <SEP> Verfahren, <SEP> wonach <SEP> die <SEP> Addition <SEP> direkt <SEP> erfolgt, <SEP> da
<tb> die <SEP> AdditionsreaE:tion <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Metallderivat <SEP> eines <SEP> drei fach <SEP> ungesättigt:
n <SEP> Kohlenwasserstoffes <SEP> gewöhnlich <SEP> eine
<tb> bessere <SEP> Ausbeute <SEP> ergibt, <SEP> als <SEP> die <SEP> Additionsreaktionen <SEP> mit
<tb> Metallderivaten <SEP> von <SEP> Alkanen <SEP> oder <SEP> Alkenen.
<tb>
Der <SEP> in <SEP> den <SEP> Endprodukten <SEP> in <SEP> 17-Stel!tin±' <SEP> gegebenen falls <SEP> anwesende <SEP> Kohlenwasserstoffrest <SEP> kann <SEP> z.B. <SEP> ein <SEP> Me thyl-, <SEP> Äthyl-, <SEP> Prop@l-. <SEP> Butyl-, <SEP> Isopropyl-. <SEP> Vinyl-, <SEP> Pro penyl-, <SEP> Allyl-. <SEP> \i@thallyl-, <SEP> Ätliynyl-, <SEP> Propynyl-, <SEP> Propar eyl- <SEP> od-r <SEP> Btitj'n\Ircsf <SEP> sein.
<tb>
Die <SEP> nach <SEP> den <SEP> beschriebenen <SEP> Verfahren <SEP> hergestellten
<tb> sekundären <SEP> oder <SEP> tertiären <SEP> 17-Hydroxysteroide <SEP> können
<tb> gegebenenfalls <SEP> verestert <SEP> werden. <SEP> Zur <SEP> #7eresterung <SEP> kann
<tb> man <SEP> anorganische <SEP> Säuren, <SEP> z.B. <SEP> Phosphorsäure <SEP> oder <SEP> ge sättigte <SEP> oder <SEP> tinQesättinte <SEP> organische <SEP> Carbonsäuren <SEP> mit
<tb> 1 <SEP> bis <SEP> 30 <SEP> KohlenstoffatOmen <SEP> verwenden.
<tb>
Die <SEP> Flerstellone <SEP> dieser <SEP> Est,=r <SEP> kann <SEP> nach <SEP> bekannten
<tb> Verfahren <SEP> erfolgen. <SEP> indem <SEP> man <SEP> das <SEP> 17-H <SEP> 1rox%steroid
<tb> mit <SEP> der <SEP> betreff:rclen <SEP> Sätire <SEP> oder <SEP> Jeni <SEP> .-\n!i_cdrid <SEP> oder
<tb> Halocenid <SEP> derse;b@n <SEP> zur <SEP> Reakllon <SEP> brinLt.
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Als <SEP> Beispiele <SEP> für <SEP> z;ir <SEP> \'eres! <SEP> runrt <SEP> vc@o.:r@'barc <SEP> orga nische <SEP> Carbonsäuren <SEP> kOnnen <SEP> auf <SEP> #efiihrt <SEP> @@e:dca: <SEP> Amei sensäure, <SEP> EssiL,:ätire. <SEP> Pr,@pionsäure. <SEP> Blit(cr.sätire. <SEP> Va leriansäure. <SEP> Caprinsätire. <SEP> Undec%lsätii-e. <SEP> Latirinsäure.
<tb> Tridecvlsäure, <SEP> 1t-1\ <SEP> ristinsäiirc. <SEP> Pentitdecvlsätire, <SEP> Olein säure, <SEP> Palmitinsätire. <SEP> Stearinsäiirc, <SEP> Arachinsäur2, <SEP> Behen säure. <SEP> Lignocerinsättre. <SEP> Cemtinsäure, <SEP> Mentansäure, <SEP> My ricinsäure, <SEP> Trinieth\12ssi,;:itire. <SEP> Diäthy'Ie@51@@ilurc'. <SEP> He <SEP> xa liydrob2nzoesätire. <SEP> Cyelopentylpropionsäure. <SEP> Cycloliexvl butterSäUre. <SEP> Cvcloliexvlpropions;
itire, <SEP> Citronellsätire, <SEP> Un clecvlensätire, <SEP> Ertrcasäure. <SEP> Be'nZOCSätire. <SEP> Plienvlessigsättre.
<tb> Phenvlpropionsättre, <SEP> P!ien@,lbuttersätIre. <SEP> Phenylpropiol säure, <SEP> Malonsäure, <SEP> Bernsteinsäure. <SEP> Gliitarsäure, <SEP> Pimelin säure <SEP> und <SEP> Weinsäure.
<tb> Die <SEP> nach <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> erhaltenen <SEP> Verbindungen
<tb> können <SEP> parenteral <SEP> oder <SEP> oral <SEP> in <SEP> Form <SEP> von <SEP> Suspensionen,
<tb> Lösungen, <SEP> Emulsionen <SEP> oder <SEP> in <SEP> Form <SEP> fester <SEP> pharmazeu tischer <SEP> Dosierungseinheiten, <SEP> gewöhnlich <SEP> nach <SEP> dem <SEP> Ver nien±!en <SEP> mit <SEP> Hilfsmitteln <SEP> oder, <SEP> #,e2ebenenf < tlls, <SEP> anderen
<tb> aktiven <SEP> Verbindungen. <SEP> verabreicht <SEP> werden.
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<I>Beispiel <SEP> I</I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 6.- <SEP> A'-3@-Chlor-72-methyl-17,3-hy droxy-östren-17-benzoat <SEP> in <SEP> 120 <SEP> m1 <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> wur de <SEP> einer <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 6 <SEP> a <SEP> Lithium <SEP> in <SEP> <B>170</B> <SEP> n;
1 <SEP> flüssigem
<tb> Ammoniak <SEP> hinzugefügt. <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> wurde <SEP> 1.5 <SEP> Stunden
<tb> gerührt <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> 60 <SEP> ml <SEP> <I>967ciges</I> <SEP> Äthanol <SEP> zugesetzt,
<tb> der <SEP> Ammoniak <SEP> abgedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit <SEP> Eis wasser <SEP> verdünnt. <SEP> Das <SEP> wässrige <SEP> Gemisch <SEP> wurde <SEP> mit <SEP> Äther
<tb> extrahiert, <SEP> diese <SEP> mit <SEP> Wasserneutral <SEP> gewaschen. <SEP> getrock net, <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> der
<tb> Rückstand <SEP> über <SEP> Silikagel <SEP> chromatographiert, <SEP> wobei <SEP> man
<tb> 4,1 <SEP> g <SEP> _\3-77.-Methy1-17ü-hydroxy-oestren <SEP> erhielt.
<tb>
<I>Beispiel <SEP> 2</I>
<tb> 2 <SEP> g <SEP> -\1-72-Methyl-17@-hydroxv-oestr:n <SEP> wurden <SEP> in
<tb> 40 <SEP> ml <SEP> Aceton <SEP> gelöst, <SEP> worauf <SEP> man <SEP> 2,2 <SEP> ml <SEP> einer <SEP> Lösung
<tb> einer <SEP> von <SEP> 8 <SEP> n-Chromsä#tre <SEP> auch <SEP> Jones
<tb> Das
<tb> Gemisch <SEP> wurde <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> bei <SEP> -5 C <SEP> gerührt, <SEP> hierauf
<tb> 5 <SEP> ml <SEP> Methanol <SEP> zugesetzt <SEP> und <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> auf <SEP> ein <SEP> kleines <SEP> Volumen <SEP> eir.?-engt. <SEP> in <SEP> Wasser <SEP> gegossen,
<tb> mit <SEP> Chloroform <SEP> extrahiert <SEP> und <SEP> rnit <SEP> einer <SEP> 1 <SEP> n-Natritini liydrox:
vd!iisung <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> reit <SEP> Wasser <SEP> bis <SEP> zur <SEP> neutra len <SEP> Reaktion <SEP> gewaschen. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Trocknen <SEP> und <SEP> Ein danipf;n <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> wurde <SEP> üb-i- <SEP> Silikagel <SEP> chromato graphiert, <SEP> wob,-i <SEP> nian <SEP> das <SEP> \'-7:,..-Methyl-17-keto-oestren
<tb> erhielt.
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Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 1 <SEP> g <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> in <SEP> 10 <SEP> nil
<tb> Äther <SEP> wurde <SEP> 30 <SEP> nil <SEP> einer <SEP> Griunardlösunr, <SEP> zugesetzt, <SEP> die
<tb> durch <SEP> tropfenweisen <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> 9 <SEP> ml <SEP> Allylbromic! <SEP> in
<tb> 9 <SEP> nil <SEP> Äther <SEP> zu <SEP> einem <SEP> Gemisch <SEP> aus <SEP> 7,5 <SEP> g <SEP> Magnesium <SEP> und
<tb> 105 <SEP> ml <SEP> absolutem <SEP> Äther <SEP> hergestellt <SEP> worden <SEP> war. <SEP> Das <SEP> so
<tb> erhaltene <SEP> Geniisc!i <SEP> wurde, <SEP> 2,5 <SEP> Sttin(I@n <SEP> b-; <SEP> R;tLimtenin:
ratur <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> gerührt <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> in <SEP> mit <SEP> Chlor wasserstoffsäurc <SEP> @ingesätiertes <SEP> Eiswässer <SEP> gegossen. <SEP> Das
<tb> wässrige <SEP> Gemisch <SEP> wt(rde <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert, <SEP> dieser
<tb> mit <SEP> Weiss;
<SEP> r <SEP> neutral <SEP> @ewascl::n, <SEP> getrocknet, <SEP> im <SEP> Vakuum
<tb> Air <SEP> Trockene <SEP> eingedampft <SEP> und <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> über <SEP> 200f.:
<tb> Silika2el <SEP> chronictographiert, <SEP> wobei <SEP> man <SEP> das <SEP> 1"-77.-Me tliyl-172-a!lyl-17@-hydroxy-oestren <SEP> erhielt. <SEP> Diese <SEP> Verbin dung <SEP> wurde <SEP> in <SEP> an <SEP> sich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> in <SEP> (las <SEP> 17-Acetitt,
<tb> 17-Tsocaproat, <SEP> 17-Oenanthat. <SEP> 17--Plienylprupioniit <SEP> und
<tb> 17-S@trat <SEP> übergeführt.
<tb> D.ts <SEP> \--7-,.-lleth#l-l7-kct##-oestren <SEP> Linn <SEP> @;ie <SEP> fol_t <SEP> in
<tb> die <SEP> en!sprechendc <SEP> !7,.-:#tliinc;4erbin,lttii= <SEP> iihereefii'irt
<tb> werden:
<tb> Durch <SEP> eine <SEP> I_isun_ <SEP> von <SEP> 1.5 <SEP> e <SEP> Kaliuni <SEP> in <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> wäss rigem <SEP> Isuprn,n < inol <SEP> Lind <SEP> <B>60</B> <SEP> nil <SEP> @B=nz,)l <SEP> v:iirde <SEP> bei <SEP> 0=C
<tb> .acetvl::n <SEP> gas <SEP> geleitet. <SEP> Hierauf <SEP> wurde <SEP> eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 6 <SEP> R
<tb> \'-72-@'f@thvl-l7-keto-uestren <SEP> in <SEP> 30 <SEP> nil <SEP> Benzol <SEP> Lind <SEP> 30 <SEP> ml
<tb> Äther <SEP> zugegeben, <SEP> wor;itif <SEP> man <SEP> wiederuni <SEP> Acetileneas
<tb> einleitete. <SEP> Das <SEP> Geiiiiscli <SEP> wtir(le <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Raum temperatur <SEP> gerührt <SEP> Lind <SEP> liier:itif <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> eine
<tb> Lösung <SEP> von <SEP> Scli@vefclsäur,2 <SEP> in <SEP> 40 <SEP> nil <SEP> Wasser <SEP> zuge eeben. <SEP> Das <SEP> Gemisch <SEP> v:
tirde <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert. <SEP> der
<tb> Extr@ikt <SEP> #,ewasch-n, <SEP> getrocknet <SEP> Lind <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> zur
<tb> Truekene@ein\;,danipf:, <SEP> worauf <SEP> man <SEP> den <SEP> Rückstand <SEP> über
<tb> Silikagel <SEP> clironiitto@@r@ipliierte <SEP> Lind <SEP> so <SEP> das <SEP> \'-72-Methy,1 -17---li@clroxv-172-äth3nyl-oestr,n <SEP> erhielt.
<tb> Eine <SEP> Liisung <SEP> von <SEP> 2-3 <SEP> <B>±!</B> <SEP> dieser <SEP> Verbindung <SEP> in <SEP> <B>15</B> <SEP> ml
<tb> P@ <SEP> ri,lin <SEP> wurden <SEP> 4,1 <SEP> g <SEP> Essigsätir:
anli@ <SEP> c!ricl <SEP> zugegeben <SEP> und
<tb> die <SEP> Liisting <SEP> 8 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> 35=C <SEP> gerührt. <SEP> Nach <SEP> Zusatz
<tb> von <SEP> 20 <SEP> ml <SEP> Wasser <SEP> wurde <SEP> das <SEP> Gemisch <SEP> weitere <SEP> 2 <SEP> Stunden
<tb> gerührt <SEP> und <SEP> hierauf, <SEP> nach <SEP> Zusatz <SEP> von <SEP> <B>100</B> <SEP> m1 <SEP> Wasser, <SEP> mit
<tb> .Äther <SEP> extrahiert. <SEP> Der <SEP> Ätherextrakt <SEP> wurde <SEP> mit <SEP> einer <SEP> 2-n Chlorwasserstoffsätirelösung <SEP> und <SEP> hierauf <SEP> mit <SEP> einer <SEP> 1-n Natriurihydroxydlüsung <SEP> gewaschen, <SEP> über <SEP> Natriumsulfat
<tb> getrocknet <SEP> Lind <SEP> zur <SEP> Trockene <SEP> eingedampft.
<SEP> Der <SEP> Rück- stand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man das 17-Acetat von .A'-7x-Methyl-17@-hydroxy-177-äthi- nyl-oestren erhielt.
Auf gleiche Weise wurden das Valerat, Trimethyl- acetat und 17@-Phenylpropionat hergestellt.
<I>Beispiel 3</I> Eine Lösung von 1 g _\5-72-Methyl-17-keto-oestren aus Beispiel 2 in 50 ml absolutem Äther wurde langsam einer Lösung von 6,2 g Btitenylmagnesiumbromid in 50 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum rückfliessenden Sieden erwärmt. hierauf abgekühlt und mit einer l0r/,igen wässrigen Weinsäurelösung be handelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trok- kene eingedampft.
Der Rückstand wurde aus einem Ge misch aus Aceton Lind Petrolätlter umkristallisiert, wobei man -\---7x-Metliyl-17@-hydroxy-17z,.-btitenyl-oestren er hielt.
Durch Veresterung dieser Verbindung erhielt man die 17-Ester mit Essigsäure, Valeriansäure Lind @-Phenyl- propionsäure.
Ersetzte man das Btitenylmagnesitimbromid durch Propargylmaenesitimbromid oder Methallylmagnesium- chlorid, so erhielt man die entsprechenden 17@-Hydroxy- -17-x-propargyl- und 17@-Hydroxy-17x-methallylverbin- dungen.