DE1445890A1

DE1445890A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

Info

Publication number: DE1445890A1
Application number: DE19641445890
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Werner Metlesics
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-03-26
Filing date: 1964-03-07
Publication date: 1969-02-06
Also published as: IL27973A; GB1057472A; GB1057473A; ES298037A1; DE1695155A1; BE645624A; GB1057471A; SE329171B; BR6457465D0; SE312340B; CH461514A; IL20920A; SE329628B; NL6403187A; DE1695154A1; FR3276M; DK106911C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2_>3-Dihydro-5-phenyl-lH-l,4-T3enzodiazepine der allgemeinen Formel

(D

in welcher R, Wasserstoff» niederes Alkyl Oder eine Acylgruppe, Rp Wasserstoff, R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen_p Trifluormethyl oder Nitro, R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen¹, Trifluormethyl, Nitro oder Cyano, R^ Hydroxy, Rg Wasserstoff bedeuten oder Rg zusammen mit R,- eine zusätzliche C-N-Bindung darstellt, in welchem Falle ein Sauerstoffatom mit dem

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Hof/Og/Ooe-Ah Coil*0g

_ ρ —

Stickstoffatom in der 4-Stellung verknüpft ist und Ep eine niedere Alkanoyloxy, Benzoyloxy oder eine Hydroxygruppe bedeutet,
und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Bezeichnung "niederes Alkyl", wie sie in dieser Beschreibung· benutzt wird", bezieht sich sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Zohlenwasserstoffradikale,wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl,usw. Unter der Bezeichnung "Acylgruppe" wird bevorzugt eine niedere Alkanoylgruppe, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl,usw. verstanden. Die Bezeichnung "Halogen" schliesst die vier Halogene Ghlor, Brom, Fluor und Jod ein, aber Chlor, Brom und Fluor sind besonders bevorzugt·

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welchen der Substituent R, andere Atome oder Atomgruppierungen als Wasserstoff bedeutet und mit demjenigen C-Atom verknüpft ist, das der 7-Stellung des 1,4-Benzodiazepinringes entspricht. Eine weitere bevorzugte Variante betrifft Verbindungen, in welchen der Substituent E, ebenfalls andere Atome oder Atbmgrup-* pierungen als Wasserstoff darstellt und sich in 2'-,Stellung befindete ...

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeicndass eine Verbindung der allgemeinen Formel , \

... 909800/0995 . . _; ^. *,

(H)

in welcher R~ eine Acylgruppe, R, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl» Trifluormethyl oder Nitro, H. Wasser- - ■ stoff, Halogen, niederes Alkyl, Irifluormethyl, Nitro

oder Gyano bedeuten, ■ t.;. ■.;■· . ...>..·-. ·, ■

rait Wasserstoffperoxyd und/oder⁵ einer Persäur'e izMr Reaktion gekracht wird, und die.soJerhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in welcher H₇, E, und R. die gleiche Bedeutung wie oben haben,

durch Erwärmen in eine Verbindung der allgemeinen Formel f7

-CEr

(IV)

in welcher R™,E- und R^ ebenfalls die gleiche Bedeutung wie oben habt η,

umgewandelt wird ·

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Dm eine eindeutige Oxydation, des Moleküls in 4-Stellung , zum IT-Oxyd zu~erreichen, ist es notwendig, die !-Stellung durch, eine Acylgruppe,iriLe z.B. der Formyl- oder Acetyl-gruppe, zu schützen. Das so geschützte l-Acyl-2,3-d:üiydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin wird mittels Wasserstoffperoxyd oder Persäuren oxydiert. Es gelangen die allgemein als Oxydationsmittel verwendeten Persäuren, wie z.B. Peressigsäure, !Drifluorperessigsäure, Perbenzoesäure, Perphtfeafeäure und Persehwefelsäure zur Verwendung.

Die gewünschte Oxydation kann in verschiedener Weise durch^-

geführt werden, z.B. kann die Persäure in situ durch Vermischen

( von Wasserstoffperoxyd mit der entsprechenden Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat dieser Carbonsäure, z.B. einem Anhydrid, gebildet werden» Die Reaktion lässt sich in neutralem oder in saurem Medium ausführen. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass das Ausgangsmaterial in saurem Milieu mit Wasserstoffperoxyd behandelt wird..Diese Oxydationsreaktion kann oberhalb und unterhalb oder auch bei Zimmertemperatur selbst durchgeführt werden« Die Oxydationsreaktion liefert nicht direkt eine Verbindung der Formel IV₉ sondern es wird zuerst als Zwischenprodukt, das Oxaziridin der Formel 11I₉ gebildet. Diese Oxaziridine j, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte erhalten werden, sind neue Verbindungen und als 2,3^4*9-Tetrahydro=9-=phenyl-oxazirino[2p3-d3[lp4]benzodiazepine zu bezeichnen. Durch Erwärmen können sie in Verbindungen der Formil IV" umgewandelt werden« Diese Umwandlung durch Erwärmen lässt sich ·

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~ * ~ H45890

erreichen, indem man die Verbindungen der Formel III als solche oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel erwärmt. Verbindungen der Formel IV werden durch Einfluss vom Licht in Verbindungen der Formel III zurückverwandelt.

Die erfindungsgemäsB herstellbaren neuen Verbindungen, d.h. Verbindungen der Formel I und III_P besitzen basischen Charakter und bilden demzufolge Säureadditionssalze sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren. Als Mineralsäuren λ seien beispielsweise genannt?" Halogenwasserstoffsäuren, wie Bromwasserstoff säure, Chlorwasserstoffsäure usw.% Salpetersäure, Schwefelsäure uswi oder organische Säurenj, wie etwa Pikrinsäure, Zitronensäure ρ Methansulfonsäure₉ Toluolsulfonsäure usw.

Verbindungen der Formel IV lassen sich hydrolysieren und man erhält Verbindungen_s die ein Wasserstoffatom in der l~Stel·= lung tragen» Die so erhaltenen Produkte entsprechen der Formel I, worin R-, und Rp Wasserstoff bedeutet₉ R₅ und Rg eine zusätzliche. C-N=Bindung darstellt und der Stickstoff,in 4=Stellung ein Sauerstoffatom trägt» Zweckmässigerweise wird diese Hydrolyse durch Alkali bewerkstelligt, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur ρ z.B. bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.

Die so oder nach einer aequivalenten Verseifungsmethode erhaltenen Verbindungen lassen sich in der 1-Stellung mittels einem der üblichen Alkylierungsmittel alkylleresu Die erhaltenen Produkte entsprechen Verbiadna^KE cttnr Fünftel I₉ worin R,

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niederes Alkyl und R₀ Wasserstoff bedeuten, Rr- und R,- eine zusätzliche C-F-Bindung darstellen und der Stickstoff in 4~Stellung des Benzodiazepinringes ein Sauerstoffatom trägt. Die Alkylierung wird bevorzugt so durchgeführt, dass man zuerst das Natriumsalz hersteilt,welches dann seinerseits mit einem niederen Alkylhalogenid oder einem niederen Alkylsulfat zur Reaktion gebracht wird.

Durch die Reduktion lassen sich aus Verbindungen der Formel IV Verbindungen der Formel I erhalten, in welchen in diesem" Falle R,- die Bedeutung einer Hydroxygruppe besitzt. Zur Buchführung dieser Reduktion lässt sich mit Vorteil Lithium-Aluminiumhydrid verwenden, das bereits unter milden Bedingungen reagierte Die bevorzugten Reaktionstemperaturen liegen zwischen ~50°0 und +50⁰G., z.B. bei Raumtemperatur. Als Lösungsmittel lässt sich jedes inerte, organische Lösungsmittel verwenden^ so z.B. Dioxan, Aetherj, Polyalkylene glykolätherj, Tetrahydrofuran usw. Für den Falls, dass das Ausgangsmaterial in der !»Stellung einen niederen Alkanoyl?» substituenten trägt_p ermöglichen etwas kräftigere Reaktionsbedingungen (z.B. höhere Konzentrationen an Reduktionsmittel und/öder höhere Temperaturen) die gleichzeitige Eliminierung .dieses Substituenten. Die so durch Reduktion erhaltenen Verbindungen entsprechen der Formel I₉ in welcher R, Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Acylgruppe_P Rp und R^- Wasserstoff ₉ Rr-

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Hydroxy bedeuten und R- und R. die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Verbindungen der Formel IV lassen sich in Verbindungen der Formel I überfuhren, worin R₂ niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy, R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine Acylgruppe bedeuten, R- und Rg eine zusätzliche C-N-Bindung darstellen und R, und R^, die oben angegebene Bedeutung besitzen» wenn das durch Formel IV definierte Ausgangsprodukt mit einer Säure oder einem funktioirellen Derivat dieser Säure, wie z.B« ihrem Anhydrid behandelt wird. Je nachdem ; welche Bedeutung dem Substituenten R? zukommen soll» wird die Reaktion mit der entsprechenden Alkancarbonsäure s, dem eitsprechenden Alkancarbonsäureanhydrid oder dem entsprechenden Alkancarbonsäurehalogenid oder mit Benzoesäure, BenzoeSäureanhydrid oder Benzoesäurehalogenid durchgeführt. Bevorzugt gelangen die Anhydride zur

i Verwendungs die auch als Reaktionsmedium dienen können.

Andererseits lässt sich aber auch ein inertes, organisches Lösungsmittel als Reaktionsmedium verwenden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei höheren Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführte

Verbindungen der Formel I, in denen der Substituent R₂ die Bedeutung niederes Alkanoyloxy oder Benzoyloxy besitzt, lassen sich durch Hydrolyse in Verbindungen der För-,

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mel I, in der Rp eine Hydroxygruppe darstellt, umwandeln. Diese Hydrolyse lässt sich, mit oder ohne Isolierung von Verbindungen der Formel I, in der R₂ eine niedere Alkanoyloxy- oder Benzoyloxygruppe bedeutet, durchführen. Zweckmässigerweise erfolgt diese Hydrolyse in Gegenwart von Alkali. Diese Reaktion kann bei Zimmertemperatur, oder bei erhöhten Temperaturen durchgeführt -werden. Verbindungen der Formel X, worin R« die Bedeutung einer· Hydroxygruppe besitzt, können als Zwischenprodukte für die Darstellung von Verbindungen der Formel I, worin R₂ niederes Alkanoyloxy oderBenzoyloxy bedeutet, dienen.

Die erfindungsgemässe herstellbaren neuen Produkte der Formel I besitzen antikonvulsiv© Wirksamkeit und können als Heilmittel z.Bο in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze In Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischenρ organischen oder anorganischen inerten Trägermaterials, wie z.B« Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Hagne slums tearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, PoIyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien_p Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als lösungen, Suspensionen odeir Emulsionen, irorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und beziehungsweise oder enthalten Hilfsstoffep wie Konservierungs-_? Stabilisierungs- ₉ Netz-

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— Q —

oder Emulgiermittels Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1

Durch tropfenweise Zugabe von 2,5 ml Acetanhydrid zu einer Mischung von 3 ml Dichlormethan, 0,6 ml 9Qjk-igem Wasserstoffperoxyd und einem Tropfen konzentrierter Schwefelsäure bei 0° zu Bisessig wird eine Peressigsäurelösung hergestellt» Diese Mischung wird 15 Minuten lang auf Bisbadtemperatur gehalten, 30 Minuten lang bei 25 und dann zu einer Lösung von 5_S3 g T-Chlor-l-formyl^^-dihydro-S-phenyl-lH-l^-benzodiazepin in 10 ml Eisessig gegeben und 17 Stunden bei 25° belassen. Durch Zugabe von Eis und wässrigem Ammoniak wird die lösung dann alkalisch gemacht. Es scheiden sich Kristalle abρ die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Dichlormethan und Petroläther in

o Form weisser Prismen anfallen. Das so erhaltene 7-Chlor-4-f ormyl-2 s,3»4» 9~tetrahydro~9-phenyl-oxazirino[ 2,3-d][l, 4]ben-

ζ zodiazepin schmilzt bei 148-150°. 1 g 7~0hlor-4-formyl-

2„3 j 4 ρ9-te trahydro-9-phenyl-oxazirino[2,3-d][1„4]benzodia-

*■" zepin wird bei einer Oelbadtemperatur von 165° geschmolzen· Nach drei Minuten wird die dunkle Schmelze abgekühlt und

auf Zugabe von Dichlormethan und Aether kristallisieren weisse Prismen von 7-Chlor-l-formyl-2, 3-dihydro-5>-phenyl-lH~l, 4-benzodiazepin-4-oxyd aus, die bei 148-150° schmelzen«

Diese Verbindung ist nicht nur ein wertvolles Ztdschen- produkt mit antikonvulBiver Wirkung,BOndern besitzt noch zusätzlich tranquillislerende und muskelrelaxierende Wirksamkeit.

line lösung von 0,3 g der nach obiger Torschrift erhaltenen Verbindung in 35 ml Isopropanol wird zwei Tage lang dem Sonnenlicht ausgesetzt. Nach dieser Zeit haben sich weisse Prismen von 7-Chlor-4-forntyl-2

zirino[2₉3~d]Clρ4]benzodiazepin mit dem Schmelzpunkt 148-150 abgeschieden. Der Mischschmelzpunkt und der Vergleich d«?r IS-Spektren zeigtp dass die Verbindung!» mit der im ersten Absatz dieses Beispiels beschriebenen vollkommen identisch ist.

Das Ausgangsmaterial 7~0hlor-l-forinyl-2,^- phenyl-=-lH-li,4-benzodiazepin wird folgendermassen hergestellts

Zu einer Lösung von 6 g Lithium-Aluminiumhydrid in .100 ml trockenem Tetrahydrofuran wird in kleinen Anteilen unter Rühren eine Lösung von 21,6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-l_s4-benzodiazepin=-2(lH)-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. ;-> Die Reaktionsmischung wird am Rückfluss erhitzt bis sie sich

■-.--■■ ' - - i

dunkel verfärbt (ungefähr 10 ISfinuten), Man lasst auf Zirnmer-

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temperatur abkühlen und rührt noch 30 Minuten nach» Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird, mit Aethylacetat und feuchtem Aether zersetzt. Die Mischung wird durch Filterschleim filtriert? die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Yakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus Aether, ümkristallisation aus Petroläther (30-60°) ergibt gelbe Nadeln von 7-Chlor-5-phenyl-l_s2-dihydro~3H-lj,4-benzodiazepin, die bei 170-171° schmelzen. |

Das gemischte Anhydrid aus Ameisensäure und Essigsäure wird hergestellt_s indem man 6,8 ml 98^-ige Ameisensäure zu 16,4 ml Acetanhydrid gibt und die Mischung in einem Bisbad abkühlt. Das Gemisch wird dann zwei Stunden auf 50° erwärmt ρ abgektilt und zu einer Lösung von 40 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 17 Stunden bei 25° gestanden hat, wird sie im Yakuum eingeengt. Der so erhaltene ( Rückstand wird mit wässerigem Ammoniak und Aether behandelt. Die ätherische Phase enthält ein dickes OeI, das langsam kristallisiert. Diese Kristalle werden aus einem Gemisch" von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert und das so erhaltene 7-öhlor-l-f ormyl-2,3-dihydro-5-phenyl~lH-l«, 4-benzodiazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 116=119 .

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Beispiel 2 -

Peressigsäure (hergestellt nach der in Beispiel 1 im ersten AbscJmirirt "abgegebenen Vorschrift) "wird zu einer lösung von 15 g l-Ace1^l-7-ehlor--2,3-dihydro--5--pitenyl-lH-'l,4-l>en20' diazepin in 30 ml Bssigsäure gegeben« (SJUhlung ist nicht notwendig) . Die Eeafctionsmischung wird über Uacht bei 25 stehen gelassen, dann -märt wässrigem Ammoniak (lis) alkalisch gemacht und mit Dichlormethaa extrahiert. Dieser Extrakt wird konzentriert» Zusatz Tön Ae-fcher "liefert daan Kristalle von 4-Acetyl==· 7~ehlor~2 j 3_i>4₉9-tetrah3rdro-=-9-phenyl-oxazir-iiio[ 2,3-d] [1,4]kenzodiazepin_s die bei 159—161 schmelzen» .

13»2 g 4-Aee1^l-7-chlor-2_i(3_i4»9-tetrahydro-9-phenyloxäzirino[2_5>3-d]|l_s4]benzodiazepin werden 5 Minuten lang bei einer Oelbadteiaperatur von ca. 170 erhitzt. Nach Abkühlen wird die verfestigte Schmelze aus einer Mischung von Dichlor— methan und Petroläther unikristallisiert und man erhält weisse Prismen von l-Acetyl~7-*chlor-2_P3-dihydro-5-phenyl-lH-l_y4-benzodiazepin-4-oxydj, die bei 216-218° schmelzen.

Op 3 g der nach obiger Vorschrift erhaltenen Verbindung werden in 35 ml Isopropanol gelöst und 24 Stunden dem Sonnenlicht ausgesetzt. Die abgeschiedenen kristalle werden abfiltriert und das so erhaltene 4=Acetyl=-7-chlor-2_P3p4p9""tetrahydro-=9-phenyl-oxazirino[2₁,3-=d][lp4]benzodiazepin ergibt einen

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Misehschmelzpunkt von 159-161° mit der Verbindung,, deren Dar- ^llung im ersten Abschnitt dieses Beispieles I30schrieben ist.

Das AasgangsmatBrial l-Acetyl-7-chlGr-2_s3-dihyaro--5~
phenyl-lH-l_s4-benz;odiaaepin wird wie folgt dargestellt:

Ig 7-Cfhlor-5-phenyl-2,3-di]iydro-lH->i_I>4-ti®nEOdiazepin wird in i inem §emisch von 15 ml Byridln und 10 ial Acetanhydrid gelöst and 5 Ständen b@i Ziimnertremperatur stehen gelasse^. Bas ä

wird im Takmim "bis zul* Srockene eingeengt.
Rückstand kristallisiert aus Aether» Uaäcristallisatlon aas einem Gemisch von Methylenchlorid/Aether ναιά letroläther liefert Prismen von l~Ac©-tyl--7-ohlor--5--ph©nyl'»>2_s5-dlhyarö--lH·- aie bei 165~1δ6

12»6 g l

benzcdlaziepin-4-O3cyd (hergestellt nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) werden ia 250 ml-trockenem tetrahydrofuran tmd btl 15° zu .einer Siösung von 0^76 'g

in 100 ial trockenem fetrahydrofoz'aB. gegebene,

wird eine Stunde bei 1§-2Ö° belas8©n_y Mit Aetker Terilsnt waa danach mit 4 ml Wasser vsresät^t wid fiXi^iert» Bas Ifüts^t enthält ein OeI₉ das· in Benzol aufgenoi*.:·^.■* .wag. wa£ s-ί-Ώ,Ί-ΊΐΆ&ίχ gegeben wird, die mit 350 g neutralem Αΐ¥4§,3ιι1ΐ«ίΐοΐ·:/ίΙ ('/osX
vit'ätsstufe l) beschickt ist. Elution mi^ slut η

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chlormethan und Aethylacetat (Is2) liefert in den ersten Erat- , .,, tionext Q₉ 6 g Ausgangsmaterial« Spätere .Fraktionen, enthalten ein. QeIy aas beim Stehen kristallisiert» Umkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethan und Aether. ergibt weis.se Prismen von l-Acetyl~7-»chlor-=>2 _s 3 „ 4»5- te trahydro-5-phenyl-lH~l ₉ 4-benzodiasepin~4-"Oli, die bei 159-362° schmelzen.

Biese Verbindung besitst nicht -nur antikonvulsive son- ^: dsrn auch muskelx'elaxierende Wirkungv ^

12 i S. g 1

4~oxyd (hergestsllt nach der in Beispiel 2 ang®-- n-Vorschrift) werden in 250 sal trockenem gölb'st lind su öiaer Lösung von l_f52 g

in100 ml trackenem Setrahydrofuran -gegebea* Si® Lösiing er°-/

wärst sich auf^:28°_β Bi© Reaktioasmischiing wird @in@ .Stunt©/"bei Siismertemperatur ^rührt ₉ danach, werden.-7- s0.^! Wasser filtriert .«ad'-das Xösuagsmitt®! abgezogen« "Zurüdc bl®ib@a w

"fest l®tktr uad Hesraai bei ,165-167-

aaok ITiakr±Btalllsati©a aus- eiiisis Ge*

lla Gsmisoh von 16 g l~

βο'9βοέ/θ9

H45890

IH-I₉4~benzodiazepin-4-oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen "Vorschrift) in 250 ml Methanol und 75 ml 2 η wässriger Natronlauge wird zwei Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung scheiden sich gelbe Nadeln von 7-Ghlor-2,3-

dihydro-5-"phenyl-lH-l_P4-benzodiazepin-4-oxyd ab» die nach Umkristallisation aus Methanol bei 240-243° schmelzen.

Beispiel 6

Eine Lösung von O₉2 g 7-Chlor-l-formyl-2,3-äihydro-5-phenyl-lH-l_P4-benzodiazepin-4-oxyd (h.ergest@llt nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift) in Methanol wird mit 2 η wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt mud IO Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Man erhält .einen gelben Siederschlag von 7-0hlor-2 „ 3-dihydro-5~phenyl-lH-l, Der Mischschmelzpunkt mit einer Probe der nach der Vorschrift in Beispiel 5 hergestellten Verbindung liegt bei 241-243 » zeigt also keine Depression.

Unter Stickstoff wird eine Lösung von 5,4 g 7-Ohlor-2_s3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid hergestellt. Zu dieser Lösung werden 3»18 g einer 5ü?£-igen Suspension von Hatriumhydrid in Mineralöl unter Eühren gegeben und die Badtemperatur auf ungefähr 50° erhöht. Nach einer Stunde wirf· ^.ie Mischung im Eisbad abgekühlt und danäoh mit 6 ml MethyljodM versetzt» Das Gemisch wird 18 Stunden

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"bei 25 belassen und danach in Biswasser gegossen« Nach Extraktion mit Bichlormethan erhält man ein OeI, das auf Zu-' ga"b© eines Gemisches von Aether/Petroläther Xjristalle von 2_ir3~aihydrG~l-methyl~5^

liefert^ die nach Umkriställisation aus Dichlormethan. und Petroläther in Form gelber Prismen anfallen und bei 159-142° schmelzen» Diese Verbindung besitzt nicht nur antikonvulaive,, sondern auch tranqüillisierende Wirkung.

line Lösung τοώ 5VIg T-phenyl-lH-l_s,4"ben2Odiazepin~4-=oxyd in 20 ml Acetanhydrid wird 70 Minuten am Eückfluss erhitzt;* Sie braune lösung wird im Vakuum, eingeengt ρ der Rückstand in Benzol aufgenommen und auf eine Säule gegeben,, die mit 90 g Aluminiumoxid (Woelm, neutral, iktivitätsstufe 2) beschickt ist. Blutiön mit Äethylacetat führt zu Kristallen ρ die nach Umkristallisation aus einei\^: Ge- " misch von Methylenehlorid und "Petroläther gelbe Prismen von

ol mit einem Schmelzpunkt von 155-156° (Zersetzung) liefern.

Beispiel 7

Eine Lösung von 5 g 7-Ohlor-l->formyl-2,3-dihydro-5-phenyl-lH-l_P4=benzodiazepin»4™"Oxyd (hergestellt nach der Vorschrift in Beispiel l) in 50 ml Acetanhydrid wird 5 Stunden am fiückfluss erhitzt _t dann 17 Stunden bei .25 stehen gelassen.

909806/0995 ^;; Γ

Bach Abdestillation des Acetanhydrides im Vakuum, hinterbleibt ein Rückstand der auf Zugabe von Aether in Form weisser Prismen von 3-Acetoxy-7~chlor-l-=forn^i-2p5~dihydro~5-phenyl-'lH-ls^-benzodiazepin anfällt ₉ welche bei 165~167° schmelzen»

Beispiel 8

Bine Lösung von 7 g i~Acetyl-7~chlGr~2,2~d:ihydro~5-phenyl-lH-lj4~benzodiaz©pin~4~oxyd (hergestellt nach der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift) in 60 ml Acetanhydrid wird 7 Stunden am Rückfluss erhitzt» Das Acetanhydrid wird im Vakuum abdestilliertο Der Rückstand kristallisiert auf Zugabe von Aether und gibt nach ümkristallisation aus einem Gemisch von Dichlormethaa und Hexan weiss« Prismen von 3-Ac©toxy-lacetyl^7-chlor-2 s3-dihydro-5~phenyl-lH=i„4~benzodia2iepin_s, die bei 176~178^C ts

Zu einer Lösung von 1*78 g J-Acetoxy^l-aeetyl^-chlor-2, i-dihydro-S-phenyl-lH-l ₉ 4~benzadiazepin in 50 iü. Ketianol' werden über einen Zeitraum von. 10 Minuten tropfenweise ©later 1 η wässrigen fatrlumhyöroxydlöeung gegeben» Di© Lösung wird .iaim i® Talcaum Qte&m m. ©rwärmea ©ingeengt waä mit Bishlorme-' than extrahiert» Sie so erhalten® Bichlormethanl^sung wird, eingeengt und mit Aether vsrsetst. Man erhält wsias© von l~Ace tyl=7>-chlor-2»3-dihydro-5"=*pliej33rl~lH"l _v "-"^ piö-3-olp die bei 165-167° (Z&rsetzung) sehmelssea»

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- is - 1445830

- ■■■■■-■ ♦

Beispiel 9 ^:

Die folgenden Kapseln wurden zubereitets

I II III

Wirkstoff 5.0 mg 10.1 mg 10.1 mg

Milchzucker. 170.0 mg 164.9 mg 164.9 mg

Maisstärke ' 30.0 mg 30.0 mg 30.0 mg

Talk 5„0 mg 5.0 mg 5.0 mg

I l-Acetyl-7-chlor-2v3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3~ol

II l-Methyl^-chlor^^-dihydro^-phenyl-lH-l^-benzodiazepin-4-öxyd

III 7-ChIOr-S^ 3-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin-l-carbox- I aldehyd-4-oxyd

Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mixer mit dem ifilehzuQker und der Msisstärke vermischt* dann zerkleinert und anschliessend im Mixer mit dem Talk innig -vermischt. Die Mischung wird in Selgttinakaps&ln eingefüllt.

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Wirkstoff .: . i ' 0»010g Q

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Das Kokosnussfett und der Carnauba Wachs werden in einem geeigneten Gefäss aus Glas oder rostfreiem Stahl geschmolzen und die. Mischung auf etwa ^5 abgekühlt.. Der Wirkstoff wird der Schmelze zugefügt und das Ganze bis zur vollständigen Dispersion gerührt» Die Masse wird dann zu einem Suppositorium von 1,5 g geformt, welches dann in geeigneter Weise verpackt wird.

Beispiel 11

Die folgenden Lösungen zur parenteralen Verwendung wurden hergestellt?

	ad	I	II	III
Wirkstoff	1,0 mg	.5*0 ^raS	2,0 mg
N,N-Dimethy!acetamid	0,1 ml	0,1 ml	0,1 ml
Aethandl	0,1 ml	0,1 ml	0,1 ml
Benzylalkohol	0,15 «ι	0,15 ml	0,15 ml
Wasser zu Injektionszwecken	1 ml	1 ml	1 ml

(I, II und III haben die gleiche Bedeutung wie in Bsp» 9)

Der Wirkstoff wird iri tor J leichtem !Erwärmen im? N;,N-Diraethylaeetamid g&löst. Sobald die Lösung vollständig 1st, werden'der Aethanol und der Benzylalkohol zugefügt und das Injektionswusser langsam, unter ätHsdlgem Rühren, bis zum End-• volumen eingetragen. Die Lösung wird dann filtriert und in Rauchampullen abgefüllt, welche unter Stickstoffbegasung gesiegelt

909806/099b

Claims

14^890

Patentansprüche

1»ι Verfahren zur Herstellung heterocyelischer Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel ' .

(H)

• in welcher EU eine Acylgruppe/ R-, Wasserstoff_Λ Halogen/ niederes Alkyl, Trifluormethyl oder Nitro, R₂, Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Trifluor- j~- methyl, Nitro öder Cyano bedeuten,

mit Wasserstoffperoxyd und/oder einer Fersäure zur Reaktion gebracht wird, und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(in)

in welcher R„, R^ und R₂^ die gleiche Bedeutung wie oben haben, .

durch Erwärmen in eine Verbindung der allgemeinen Formel

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RAD

in welcher R₇, R, und R₁, ebenfalls die gleiche Bedeutung wie oben haben,

überführt,

2«. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verbindung zur Abspaltung des Substituenten in 1-Stellung hydrolysiert wird.

5» Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, das5 Ή© erhaltene Verbindung* die in.!-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, alkyliert wird«

k. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet* dass das erhaltene Produkt reduziert wird, vorzugsweise mittels Iiithiuüt-Alurainiumhydrid. .,.·.■-

5· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltene Verfeimüismg mit @tner

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niederen Alkaneärbonsäure oder Benzoesäure oder einem funktionellen Derivat diesel Säuren-zu einer Verbindung der älige-Rieinen Formel - ■ '" -'"^; ; -'·^;! "■*■■' '■-"-■ ^L -: ■--■

in der R₁ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkanoyli R_? Alkanoyloxy oder Benzoyloxy und R-, und Rj, die oben angegebene Bedeutung.'besitzen.,

umgesetzt wird, und erwünschtenfalls die so erhaltene ¥erbindung zu einer Verbindung der ν or stehenden allgemeinen Formel, in der R₂ eine Hydroxygruppebedeutet, hydrolysiert wird.

6, Verfabren naah einem der vorst@hen.den ÄBsprtiche, dadurch gekennzeichnet., dass dl© erhaltsnt Verblndting in ein Säura&!iGlitionssal2'!lb@rgs^:ftihFt wird, / - ' . .

?» Verfahren nach einem der vorstehenden

dadurch 'gekennsseichpet^- dass als ÄusgäagsRiät@rl©X I-nieds-r-alka- ' SQfI-T-halogen-2, J-dihydro-S-phsnyl-lif-l, 4-*benzedlas0pin eingesetzt wird* '--. ■"■; " .-. - :-■--: ' ' -

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8. Verfahren nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsmaterial l-nieder-alkanoyl-T-chlor-^J-dihydro-5-phenyl-lH-l,4-benzodiazepin eingesetzt wird.

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