DE1445051A1 - Tetrahydroisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

• Tetrahydroisochinolinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinoline und Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ein neues Verfahren Bur Herstellung von Alkaloiden und verwandten Verbindungen der Isochinolinreihe Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 1-substituierte Tetrahydroisochinoline und andere Verbindungen mit verwandter Struktur, sowie neue Verfahren in deren herstellung.
• Alkaloide und verwandte synthetische Verbindungen der Isochlaolinreihen, insbesondere diejenigen, welche die Benzochinolizin-Ringstruktur enthalten, sind zur Verwendung in der Chenotherapie bekannt. So wird z.B. bas Alkaloid Emetin in Asien und Afrika in weitem Unfang sur Bekämpfung der Amöbenduysenterie verwendet Andere verwandte Verbindungen sind Cephalein, Psychoterin und Emetamin, während es sich von Dehydroementin zeigte, daß es eine brauchbare pharmakologische Aktivität besitzt. Demzufolge besteht ein Gegenstand der vorliqenden Erfindung in neuen Verfahren, die zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindingen, welche die grundlegende Benzochinolizin-Ringstruktur besitzen, ebenso wie von anderen brauchbaren Verbindungen, brauchbar sind.
• Das neue Syntheseverfahren basiert auf der Grundreaktion eines Dihydroisochinolins mit einer Verbindung, welche eine reaktive Methingruppe enthält, d.h. eine Gruppe -CH-Y, wobei Y eine Gruppe darstellt, welche zur Aktivierung des Wasserstoffatoms der CH-Y-Gruppe geeignet ist0 Verbindungen mit reaktiven Methingruppen sind In der Chemie bekannt und werden zu verschiedenen Umsetzungen verwendet, wobei die Wasserstoffatome diesen Methingruppen durch eine elektronegative Gruppe aktiviert werden, welche Mufig aus einer Carbonyl- oder Cyanogruppe besteht.
• Es ist selbstverständlich, daß es, falls eine Verbindung zwei reaktive Methingruppen besitzt, möglich ist, ein Molekül der Verbindung II mit 2 Molekülen des Dihydroischinolins umzusetzen.
• Vorzugsweise sind die beiden reaktiven Methingruppen gleich aktiviert, wie z.B. bei einer symmetrischen Verbindung wie Acetondicarbonsäure. Es ergibt sich folgende Umsetzung wobei die Gruppen Y aktivierende Gruppen, wie z.B. Carbonylgruppen, sind.
• In der vorliegenden Beschreibung werden mit dem Ausdruck reaktive Methingruppen natürlich reaktive Methyl- und ethylengruppen mitumfaßt.
• Erfindungsgemäß ist demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen vorgesehen, worin eine 3,4-Dihydroisochinolinverbindung mit einer Verbindung XH ungesetzt wird, wobei dessen Wasserstoffatom zusammen itt dem Kohlenstoffatom, an dem es steht, eine reaktive Methingrupplerung bildet, wobei sich die Gruppe X an die 1-Stellung des Dihydroisochinolins anlagert0 Die Verbindung X-H besitzt vorzugsweise die allgemeine Formel R'R"Ch.COR'", wohei R'. R" und R'" organische Gruppen sind und R" vorzugsweise ein Wasserstoffatom darstellt.
• Wie bereits oben aufgeführt, sollte, falls Bis-isochinolinderivate gewünscht werden, die Verbindung XH eine weitere aktive Methingruppe enthalten, deren Wasserstoffatom aktiviert ißtv so daß bei der Umsetzung mit dem Dihydroisochinolin die Methinkohlenstoffatome an verschiedene Tetrahydrochinolinhälften gebunden sind.
• In den folgenden Tafeln ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der in 1 « Stellung substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline sowie deren weitere Umsetzung zu Emetin bzw. ählichen Verbindungen schematisch dargestellt.

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  Beim Weg 1 kann sich bei der Cyclisierungsstufe c die α:ß-ungesättigte Verbindung XI, wie sie aufgeführt ist in Zumischung mit der betreffenden γ:#-ungesättigten Verbindung (nachfolgend als Verbindung IXL bezeichnet) und möglicherweise ebenso der ß-Hydroxy-gesättigten Verbindung (nachfolgend als Verbindung XIB bezeichnet) ergeben. Die α:ß und γ#-ungesättigten Verbindungen können nach Abspaltung der Butyrylgruppe zu Emetin reduziert werden, jedoch muß die ß-Hydroxy-gesättigte Verbindung dehydriert werden, um eines oder beide dieser ungesättigten Verbindungen zu ergeben, vorzugsweise nach der Isolierung und vor der oben aufgeführten Verfahrensschritt.
• Im folgenden werden ausführlich die Umsetzungen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren beschrieben.
• Umsetzung von Dihydroischinolin mit rektiven Methyl- oder Methylenverbindungen.
• Zu dieser Reaktion kann 3:4-Dihydroisochinolin oder dessen Substitutionsprodukt mit einem oder mehreren Substituenten in der 3,4,5,6,7- und/oder 8-Stellung verswendet werden. Die Art der so Substituenten sollte natürlich/sein, daß sie nicht mit des reaktiven Methylenverbindung reagieren, und wird unter Berücksichtigung der Art des oder der Substituenten, die in dem Alkaloid oder der anderen Verbindung, welche synthetisiert werden soll, gewählt. Brauchbare Substituenten sind demzufolge z.B.
• Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkenyl, Alkoxy, Aralkoxy, Aryloxy, Nitro, Hydroxyl, Thio, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylthio, Carboxyl, Carbalkoxy, Acyl oder tertiär-Aminogruppen oder Halogen- oder Wasserstoffatome. Substituenten können ebenso mehr als eine Stellung besetzen, wie z.B. Methylen-dioxy-Gruppen. Die 3- und 4-Stellungen können im allgemeinen eine der obigen Gruppierungen tragen, falls der andere Reaktionsteilnehmer Acetondicarbonsäure tett jedoch ist bei Aceton vorzuziehen, daß die 3- und 4-Stellungen nicht substituiert sind oder daß sie nur Substituenten tragen, welche die Elektronenanziehung aes 2-Stickstoffatoms nicht erniedrigen. Ketogruppierungen sind vorzugsweise in den 3- und 4-Stellungen nicht vorhanden, da die 3- und 4-Ketone äquivalent den 3- und 4-Hydroxyisochinolinen sind, welche nicht mit reaktiven Methylengruppen reagieren. Die 1-Stellung ist vorzugsweise unsubstituiert. Substituenten, elche sterische Hinderung des Reaktionsortes verursachen, sind webenso su vermeiden, so besitzen große Gruppe in der 8-Stellung die Tendenz zur Behinderung der Umsetzung.
• Bevorzugte Gruppierungen in. dein aromatischen Ring sind Alkoxy-und Methylendioxy-Gruppen, insbesondere Methoxygruppen in der 6- und 7-Stellung.
• Zu dem speziellen Zweck der Synthese von Emetin wird das 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin verwendet.
• Als reaktive Methinverbindung HX kann jede Verbindung verwendet werden, welche eine Methyl-, Methylen- oder Methingruppe besitzt, welche aktiviert ist, z.B. durch eine daneben stehende Carbonyl-, Nitril- oder Nitrogruppe und dergleichen, so daß das Wasserstoffatom der Methylengruppe labil ist. Verbindungen dieser Art sind dem Fachmann geläufig. Es zeigte sich im allgemeineu, daß eine Methingruppe, die durch eine einzelne aktivieren de Gruppe aktiviert wird, nur schwach mit dem Dihydroisochinolin reagiert, und daß Verbindungen mit zwei die Methingruppe aktivierenden Gruppen reaktiver sind. So ist Acetessigsäure reaktionsfähiger als Essigsäureäthylester, welcher kaum jemals reagiert, und Acetondicarbonsäure ist reaktionsfähiger als Aceton. Beispiele fUr reaktive Nethinverbindungen sind Ketone, wie Aceton, Acetylaceton, Ketosäuren, z.B. Acetondicarbonsäure, Acetessigsäure, verschiedeße Ester, z.B. Malonester, Ketosäureester, bestimmte Sauren, wie Malonsäure und Gyanide, z.B. Befl zylcyanid.
• Im Ball von Emetin und seinen Analogen können Aceton oder Acetondicarbonsäure verwendet werden, um das Bis-Addukt su erhalten, dh. die oben aufgeführte Verbindung Ix. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels und mit Vorteil in Anwesenheit einer Säure durchtgeführt. Wenn Aceton einer der Reaktionsteilnehmer ist, kann sin Überschuß dieser Substan@ als Reaktionsmedium dienen. Weiterhin ist es möglich, da die Acetondicarbonsäure beträchtlich reaktionsfähiger als Aceton ist, falls diese säure iit 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin umgesetzt wird, Aceton als Reaktionsmedium zu verwenden, obwohl auch andere Lösungsmittel, wie s.B0 Pyridin oder Alkohole, wie Methanol, verwendet werden können. Wasser kann ebenso anwesend sein. Wie bereits oben erwähnt, ist es im allgemeinen vorteilhaft, die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchzuführen, obwohl dies keine Bedingung darstellt, da eine hohe Ausbeute an Verbindung IX 11 wäßrigen Methanol ohne Zusatz von Säure erhalten werden kann.
• Das Lösungsmittelsystem, in dem die Reaktion durchgeftihrt wird, scheint einen weitgehenden Einfluß auf den Ablauf der Reaktion zu haben, ebenso wie es das Verhältnis der Reaktionsteilnehmer und das Vorliegen oder die Abwesenheit von zugesetzter Säure hat. So kann, falls 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin und Acetondicarbonsäure in Aceton in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur umgesetzt werden, keine Verbindung IX isoliert werden, obwohl es möglich ist. das Mono-Aceton-Addukt, die oben aufgeführte Verbindung XV, welche eine wertvolles Zwischenprodukt ist, zu isolieren.
• Acylierung und Chromatographie zur Gewinnung des 1-1-Diacylderivates führt jedoch zu einer 15%igen Ausbeute0 Andererseits tritt oft der Fall eln, daß eine Zwischenverbindung sich aus scheidet, wiederum in etwa 15 ffi Ausbeute9 wobei diese Verbindung beim Erhitzen mit verdünntem Alkali die Verbindung IX gibt, also wahrscheinlich ein carboxyliertes Derivat darstellt.
• Acetylierung oder Butylierung des Zwischenproduktes ergibt das Diacetyl- oder Dibutyrylderivat der Verbindung IX, so daß das Zwischenprodukt gewünschtenfalls bei der Synthese von Emetin nach dem Verfahren der Butyrylierung verwendet werden kann. In Pyridin erhält man aus den Reaktionsteilenhmern bei äquimolarem Verhältnis nur ein Produkt, welches nicht isoliert werden kann, aber bei der Acylierung ein Acylderivat der Verbindung IX ergibt.
• Sowohl in Aceton als auch in Pyridin scheint der Einsatz eines stöchiometrischen Verhältnisses der Reaktionsteilnehemer@ nämlich 2 Mol 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin auf 1 Mol Acetondicarbonsäure keine isolierbare Verbindung IX zu ergebene falls jedoch die Reaktionsteilnehmer in dem stöchiometrischen Verhältnis in Pyridin umgesetzt werden und Schwefelsäure als Katalysator zugegeben wird, ist es möglich, bis herauf zu 32 bis 40 % der Verbindung IX zu erhalten.
• In Aceton beträgt bei Verwendung äquimolarer Mengen der Reaktionsteilnehmer und unter Verwendung von Schwefelsäure als Katalysator die Ausbeute etwa 3C % Es scheint, daß die Reaktion glatter verläuft, wenn Wasser anwesend ist. So können in 25%igem wäßrigen Aceton unter Zusatz von Schwefelsäure und beim Verhältnis 2:; von Dihydroisochinolin zu Acetondicarbonsäure bis herauf su 60 % der Verbindung IX erhalten werden, während in 80%igem wäßrigen Methanol beim Verhältnis 2:1 und ohne Säurezusatz die Reaktion sehr glatt verläuft und wiederum Ausbeuten bis herauf zu 60 % der Verbindung IX ergibt.
• Der Zusatz von Säure erscheint jedoch geünstig zu sein, da in 80figem wäßtigen Methanol beim Verhältnis 2:1 der Reaktionsteilnehmer und unter Zusatz von Salzsäure angenähert 70 ffi der Verbindung IX erhalten werden können.
• Bei all den oben aufgeführten Verfahren zur Herstellung der Verbindung IX stellt das Endprodukt eine Mischung von Isomeren dar.
• Da Verbindung IX zwei asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt, nämlich das 1-Kohlenstoffatom von jedem Tetrahydroisochinolin ring, und symmetrisch um die zentrale Carbonylgruppe ist, gibt es zwei stereo-isomere Formen, nämlich eins razemische Mischung von Dextro- und Laevo-drehenden optischen Es@meren und die Mesoform.
• Emetin selbst liegt in 16 optisch aktiven Formen vor, da esW außer den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen, , die aus der Verbindung IX herrühren, ebenso zwei weitere asymmetrische Kohlenstoffatome in dem weiteren Ring besitzt.
• Bei der Synthese von irgendeiner geebenen stereoisomeren Form von Emetin ist es erforderlich, von einer einzelnen Form der Verbindung IX auszugehen und, falls ein präparatives Verfahren zu einer Mischung der Isomeren der ?erbindung IX führt, sollten diese günstigerweise getrennt werden Andererseits ist es möglich, die Reaktion derartig durchzuführen, daß die Verbindung IXB das Rauptproukt ist, weil die B-Form etwas mohr stabil zu sein scheint als die A-Form.
• So ist, falls, 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin im Verhältnis 2:1 mit Acetendicarbonsäure in 80%igem wäßigen Methanol in Anwesenheit von schwefelsäure ungestzt wird, das Ausgangsprodukt ein intermediärer Nicderschlag, welcher nach REsuspension bei pH 10 in wäßriger Natriumbicarbonatlösung die Verbindung XXB ergibt. Die verbleibende Reaktionslösung kann aufgearbeitet werden und ergibt eine Mischung der Verbindungen IXA ung IXB. Der intermediäre Niederschlag scheint ein Schwefelsäuresais der Verbindung IXB. zu sein.
• Die Verbindung IXA kann ebenso in guter Ausbeute in IXB überfUhrt werden, indem nA in wäßriger Schwefelsäure auspendiert wird, wobei es nach und nach zu der oben beschriebenen Verbiadung umgewandelt wird, welche bei Behandlung mit der oben aufgeführten Base danach die Verbindung IXB ergibt.
• Die Isomeren der Verbindung IX können zu den isomeren Emetinen auf jedem der oben aufgeführten Wege umgewandelt werden, d.h. durch den Säureanhydrid-Weg oder durch den Vinylketon-Weg.
• Unter Bezugnahme aui das oben aufgeführte Reaktionsschemafür den Säureanhydridweg kann die Stufe b bei diesem Weg auf jede geläufige Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzing der Verbindung IX mit Butyrylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Bs seigte sich Jedoch, daß Buttersäureanhydrid in Anwesenheit von Pyridin speziell brauchbar und geeignet zur Acetylierung des Stickstoffatoms in nahezu quantitativer Ausbeute ist.
• Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die folgenden Beispiele.
• Beispiel 1 Herstellung des Isomeren B des α-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7 dimethoxyisochinol-1-yl-acstons) (Verbindung IX) 18.0 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin wurden in 36 ml Methanol gelöst und 144, ml Wasser zugegeben. Zu dieser Ldsung wurde eine Lösung von 7,2 g Acetondicarbonsäure in wäßriger Schwefelsäure (t98 ml konzentrierte Schwefelsäure in 36,0 ml Wasser) zugegeben. Es erfolgte eine gleichmäßige Entwicklung von kohlensäure. Wan ließ die Mischung bei Raumtemperatur 18 Stunden lang stehen, während welcher Zeit sich ein fester Stoff aus der Lösung abschled. Die Reaktionamisohung wurde mit Wasser verdtlnnt und dieser feste Stoff (B Vorläufer) abfiltriert.
• Der feuchte, feste Stoff wurde in 250 ml Wasser suspendiert, und die Mischung auf pH 10 durch Zugabe von wäßrigem Natriumcarbonat eingestellt. Die erhaltene weiße Suspension wurde bei Raum temperatur 2 Stunden lang gerührt, dann der feste Stoff abfiel triert, mit Wasser gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum Ueber einem Trockenmittel getroknet. Man erhielt 10,92 g Verbindung IXB (52,7 % der Theorie) F = 144 bis 145°C.
• Analyse: C25H32O5N2 Berechnet: C 68,16 % % H 11 7,32 % N 6,36 % Gefunden: 67,81 7,53 6,32 Die nach der Entfernung des B-Vorläufers durch Filtration verbleibende wäßrige Lösung kann aufgearbeitet werden und ergibt eine weitere Menge der gemischten Verbindungen XSA und B auf folgende Weise.
• Es wurde wäßriges Natriumcarbonat zugegeben, um den pH auf pH 10 einzuregeln, und die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. (3 x 75 ml). Die beiden ersten Extrakte wurden vereinigt und mit 3 x 150 ml Wasser gewaschen, wobei die Waschwasser erneut mit dem dritten Methylenextrakt extrahiert wurden.
• Jach Entfernung des gesamten Lösugsmittels im Vakuum aus den vereinigten Methylenextrakten hinterblieb ein blaßrotes Öl, welches mit warmem Xther behandelt und um Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde, wodurch sich eine weitere Menge von 3,41 g (16 % der Theorie} der rohen gemischten Verbindungen XIA und B Isomeren, P = 114 bis 115°C, ergab.
• Der B-Vorläufer hatte nach Trocknung einen F = 137 bis 139° (Zers'). Die Analyse zeigte, daß er wahrscheinlich ein Schwefelsäuresalz der freien Verbindung IX war, welches etwas Kristallisationswasser enthielt.
• Beispiel 2 Überführung der Verbindung IXA in den Vorläufer der Verbindung IXB.
• Ein Gramm der Verbindung IXA wurde zu einer Lösung von 0,12 ml konzentrierter Schwefelsäure in 12 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde gerührt und nach einer Stunde mit einem gleichen Volumen Wasser verdtinnt. Man ließ die Suspension 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtrierte, spülte mit Wasser und trocknete bei Raumtemperatur im Vakuum. Der feste Stoff wurde mit Methylenchlorid (10 ml) geschüttelt, abfiltriert und wieder getrocknet, wobei man 0,9 g eines weißen Pulvers erhielt0 F = 141 bis 2 (Zers.). Die Butyrylierung dieses Materiales (0,25 g) ergab die Butyrylverbindung von XXB (0,24 g),-F = 133 bia 136°C.
• Beispiel 3 Herstellung der Verbindung IX aus 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin und Aceton 0,5 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisbchinolin-hydrochlorid (Hydrochlorid von Verbindung IX) wurden in jO ml industrieUem methylierten Weingeist gelöst und 0,08 ml Aceton und 1,0 ml Py@idin zugegeben. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage lang stehen unter gelegentlichem Kratzen. Während dieser Zeit schied sich ein weißer, fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit industriellem methylierten Weingeiet gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,03 g (4,8% der Theorie) Hydrochlorid der Verbindung IXA, B r 199 bis 200°C. Die Identität wurde durch den Mischschmelspunkt und das Infrarotspektrum bestimmt.
• Beispiel 4 aersteli von 6 7-D1-tho-1 .2.3. 4-tetrahdroisoohinol- 1-yla) aus Aceton 0,5 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid wurden in 10 ml industriellem methylierten Veingeist mit 1 ml Pyridin und 10 sl Aceton gelöst. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 3 Tage lang unter gelegentlichem Kratzen stehen. Die gelbe Lösung wurde allmählich orange. Es schieden sich weiße Kristalle ab, welche abfiltriert wurden, sit wenig industriellem metbylierten Weingeist gewaschen und im Vakunm bei Raumtemperatur getrocknet wurden. Man erhielt 0,33 g (55 % der Theorie), P = 18t bis 182°C (Zers.). b) aus Acetessigester 4,48 ml Acetessigester wurden zu 35 ml Wasaer, welohes 1,39 g Natriumhydroxyd enthielt, zugegeben. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und gab 2,56 ml konzentrierte Salzsäure zu.
• 6 g 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wurden in 12 ml Methanol gelöst, 13 ml Wasser zugegeben und die beiden Lösungen miteinander gemi cht. Nachdem die, Lösungen Uber Nacht bei Raumtemperatur stand, wurde sie mit wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 10 eingestellt, in üblicher Weise mit 3 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen.
• Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterblieb ein oranges Öl (7,65 g) 0 Dieses wurde in 22 ml industriellem methylierten Peingeist gelöst und äthanolische Salzsäure bis zum pE-Wert 1 zugegeben. Beim Schaben und Kühlen schied sich ein blaseer, fester Stoff ab, welcher abfiltriert, mit wenig industriellem methylierten Weingeist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 7,14 g (ca. 80 % der Theorie), F = 184 bis 1850 (Zers.) Beispiel 5 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinol-1-yl-acetessigsäure 24 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wurden in 48 ml Methanol und 192 ml Wasser gelöst. Die Mischung wurde auf unterhalb der Raumtemperatur mit kaltem Wasser abgekühlt und eine Lösung von 18,5 g Acetondicarbonsäure in 48 ml Wasser zugegeben.
• Nach 2 1/2 Stunden unter fortgesetzter Kühlung und gelegentlichem Umschütteln wurde der feine weise, feste Stoff abiiltriert, mit Was ;er, industriellem methylierten Weingeist und schließlich mit Äther gewaschen. Nach Trocknung im Vakuum bei Raumtemperatur erhielt man 19,2 g des Produktes. F 9 101 bis 103°C (Zers.).
• Analyse: C15H19O5N Berechnet: C 61,42 j6 H 6,53 % N 4,78 « Gefunden: 60,92 6,56 4,57 Beispiel 6 Umsetzung von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin mit Aostondicarbonsäure in wäßriger Schwefelsäure.
• 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin (45 g) in Wasser (360 ml) wird mit einer Lösung von Acetondicarbonsäure (t8 g) und konsentrierter Schwefelsäure (6,4 ml) in Wasser (90 ml) behandelt und die. Mischung bei Raumtemperatur 5 Tage stehen gelassen.
• Der feste Niederschlag wird abfiltriert; 36,1 g, Fp. = 145 bis 147°. Das Infrarotspektrum dieses Materiales zeigt, daß es aus den Sulfaten der Isomeren A und B des 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-1-yl)-aceton besteht.
• Beispiel 7 Bildung von 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-1-yl)-aceton (Isomerengemisch). a) Mit Acetondicarbonsäure in Pyridin 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin (6 g) wird in Pyridin (20 ml) gelöst und Acetondicarbonsäure g5 g), zusammen mit; der Hälfte ihres Gewichtes an 50 Gew.-% wäßriger Schwefelsäure, wird auf einmal zugegeben. Es entwickelt sich stürmisch ein Gas und ein Feststoff scheidet sich ab. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 2n-Natriumhydroxyd (5,0 ml) behandelt und das Produkt mit Methylenchlorid isoliert. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergibt sich ein Rückstand, der nach deÆ Verreiben mit Äther, 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-1-yl)-aceton (2,87 g) ergibt; Fp. = 130 bis 132° b) Mit Acetondicarbonsäure in Aceton 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin (24 g, 0,126 Mol) in Aceton (160 ml) wird mit 50%iger Acetondicarbonsäure (20 , 0,064 Mol), zusammen mit der Hälfte ihres Gewichtes an 50 Gew.-%iger wäßriger Schwefelsäre, behandelt. Nach der anfänglich stürmischen exothermen Reaktion wird. dieMischung 1 bis 2 Stunden bei Haumtemperatur belassen. Der feste Niederschlag wird abfiltriert und in 2n-Natriumhydroxyd (50 ml) gelöst. Nach zweistündigem Verbleiben bei Raumtemperatur scheidet sich aus der Lösung 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahycro-6,7-dimethoxyisochinol-1-yl)-aceton aus, das abfiltriert und getrocknet wird; 14,1 g . Fp. = 128 bis 132°C. c) Mit Aceton, an Abwesenheit von Pyridin 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin (1,41 g, 7,38mMol) wird in Benzol (1 ml) und Aieisensäure (0,276 ml9 7,37 mMol) gelöst und mit Aceton (0,27 ml, 3,7 mMol) behandelt Nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Mischung mit eine Überschuß wäßrigen Natriumcarbonates behandelt und das Produkt mit Benzol isoliert. Die Entfernung des Benzols ergibt einen Feststoff (1,29 g), der, nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester das Diastereomerengemisch des 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinol-1-yl)-aceton (0,48 g) ergibt. Pp. = 120 bis 124°.

Claims (5)

1. Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine veresterte Carboxylgruppe, , R2 eine Alkyl, Caerboxymethyl-, veresterte Carboxymethyl- oder Alkoxygruppe und die Gruppen R5, die gleich oder verschieden sela können, Alkoxygruppen oder miteinander eine Methyllendioxygruppe bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur herstellung von 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1-yl)-aceton der folgenden Formel dadurch gekennzeichnet, daB man 2 Mol 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin mit 1 Mol Aceton oder Acetondicarbonsäure in einem Lösungsmittel unter sauren Bedingungen umsetzt, wobei im Palle der Anwendung von Aceton ein Überschuß an Aceton auch als Lösungsmittel dienen kann, worauf man das die Stereoisomeren enthaltende Reaktionsprodukt mit verdünnter Schwefelsäure behandelt und daß rra aus der so erhaltenen Lösung des Schwefelsäuresalses Igegebenenfalls die freie Base durch Alkalischmachen abscheidet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure durchführt rund die Nachbehandlung des Reaktionsproduktes mit verdünnter Schwefelsäure unterläßt.
4. 4. 1,3-Bis-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-1yl)-aceton.
5. 5. Sulfat des 1,3-Bis-(1,2,3, 4-tetrahydro-6, 7-dimethoxyisochinolin-1-yl)-acetons.