DE1445062A1 - Gegebenenfalls substituierte Benzochinolizine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER

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TELEaRAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 91t 89

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHaUSER

SMONOHEN2.

BFiSUHAUSSTRASSE 4/111

5. JBLI 1968

45/30/Wei Case PH 2882

Neue vollständige Anmeldungeunterlagen

SSZSMHKSSXSSSSS:

Glaxo Group Limited /England

Gegebenenfalls substituierte Benzochinolizine und Verfahren

SXSS

au ihrer Herstellung

/Auescheidung aus Patent . ... »_ββ Patentanmeldung PH 45 051 «2

(G 50 014 IVd/i2p)J

Die Erfindung betrifft gegebenenfalls im Benzolring substituierte Benzochinolizine und Verfahren zu ihrer Herateilung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Synthese von gegebenenfalls im Benzolring substituierten Benzochinolizine*! der allgemeinen Formel

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NeU# ünt©riagen (Art. 7 § 1 Abe. 2 Nr. I Satz 3 d« Ändwurwo«. ν. 4.9. Ißo,'}

U45062

R ein Waaserstoffatosi oder eine gegebenenfalls 8ubstituierte Alkyl-, Aryl- ©der Aralkylgruppe,

R₁ eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralky!gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,3_t4-letrahydroisochinol-i-y !methylengruppe, die eine Gruppe -CHg-OHg-COE. am Stickstoffatom trägt,

Eg eine Hydroxylgruppe und

R* ein Waeserstoffatom oder susammen mit öem Rest Hg eine Doppelbindung und

R^ eine gegebenenfalls substituierte AlkyI», Aryl« oder Aralkylgruppe

bedeutenj sowie von deren Säureadditionssalsea«

Alkaloide und verwandte synthetische Verbindungen der Isoeltinolinreilxeiij insbesondere diejenigen, Vielehe die Benzoehinolizin-Ringstroktur enthalten, sind zur Verwendung in der Ghemothe= rapie bekannt» So wird 2„B_e das Alkaloid Emetin in Asien und Afrika in weitem Umfang zur Bekämpfung der Amobendyssnterie verwendet» Andere verwandte Verbindungen sind Cephalein_¥ PsyehoteriB und Emetaiain_f während es sich vom Dehydroemetin seigte, daß es eine brauchbare pharmakologisohe Aktivität besitst_o Demzufolge besteht ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung in neuen Verfahren, die zur Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbin= düngen, welche die grundlegende Benzochinolizin-Ringstruktur besitzen, ebenso als von anderen brauchbaren Verbindungen, brauchbar sind ο

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Das erfindungsgeaäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß substituierte 1,2,3,^Tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄CO-OH-CH₂

worin R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Rr eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-_s Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,3f4~ Tetrahydroisoehinol-1-y!methylengruppe bedeuten, zu Ketonen der allgemeinen Formel

CH₉-CO-R ²

umgesetzt werden, welche nachfolgend zu einem cyclischen Alkohol cyclieiert und gegebenenfalls, vorzugsweise durch Erhitzen in einem sauren Medium, dehydratisiert und/oder in ihre Säureadditionssalze überfuhrt werden.

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Die "als Ausgangaprodukte verwendeten in !--Stellung substituierten l₍2,3f4-2etrahydroi3Oehinoline können auf jede beliebige V/eise hergestellt werden. Besonders geeignet erwies sieh jocicoli

p44"H-b CbL? das in der Patentschrift ....... fpatentanneldung (g 30 014 Ι70/12ρ}.

beschriebene Verfahren, das darin besteht, dass nan eiiio 3,4- -Pihydroisoehinolinirerbindung nit einer Verbindung ZH'uns3ti.t, deren Wasserstoff atom zusammen nit den Kohlenstoffatom, an eo:i . es steht, eine reaktionsfähige Hethingruppe bildet, ?fiobei s^.cli die Gruppe X an die !-Stellung des Dihydroisoohinolins a^C^-rt.

Es ergibt sich z.B. folgende Umsetaung ·

.. H¹

J. L

v/obei die Gruppen Y aktivierende Gruppen, wie z.B. peia sind.. · . .. . ,

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Ua Verbindungen »it der Benssochinolizin-Ringstruktur, vie sie oben aufgeführt sind, herBuate11en, kann der Bubetituent in 1-Stellung oeguemerwelee mit einer geeigneten Gruppe, welche an das H-AtOK eingeführt wird, cyclieiert werden.

So k8nnen z.B. die Verbindungen nach Formel III mit einer geeigneten Verbindung uageeetst werden, um an dem Stickstoffatom eine Gruppierung eineuführen, welche Ringschluß mit der Gruppe, die in der 1-Stellung gebunden ist, ergibt.

Die üaaetsung einer Verbindung der Formel III

III

* R-OR-OOR¹

im d·» !«Al¹ Alt eW» «Bgtftfemit* leieutUKgtft totltst» sit eittftft fS^rXtoftm »⁴-00-Oe-0H_f, in Ur R⁴ #U *U* bene Bedeutung "beeitit, ergibt eine Verbindung der Formel YII

VII

die beim Ringechluß einen oyclisohen Alkohol der Formel VIII

BAD SO 9 902/08 """"*

VIII

ergibt. Die Verbindung VIII der obigen Synt&eaen Kasan ebsneo BU ungesättigten Alkaloiden wie zu Be&ydroemetin₉ das unlängst durch Broaei und Hitarbeiter (Hc-Iv„Ohera,Aci;E_f 42(1959) 772) eynthetißiert wurde und von dem bekannt ist, daß es mindestens eine ebenso große biologische Aktivität besitzt wie Bmetizi» useüsetsst werden. Deksuf olge kann die Verbindung &&r Formel VIII der Wolf-Elikftsr-Rtdufcticn unterworfen vrsrd&n, um die Ketongruppe aur H*thylengruppe mn r

Xn dtn felgeadcn Telitllea ist' die Berctellung der Auagangispro-

Vtrr*^*» sur Ieret®llunf der terem weitere Uaasttaung sm latsfln baw« Verbindungen Bü&smatiech dargsatellto

80990 2/088

in

*> ο ο

3 α Λ

to e+e+ fa: O O C33 H O.
(β H-O O Ρ« Φ

ω Ii w

fO ON)

	■ * ΛΪ' - ·**· ,i	' ' · x\ * .."	■,(-"· *	-	* ■.	"S'
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g ?

IS)

W W

ORIGINAL INSPECTED

CM· CO O LX)

g) Dehydrierung

-COCH

XIII

N-CH₂-CH₂COCH₅

h) Abspaltung der

und Reduktion des
konjugierten Amids

Emetin

Ein weiteres BenasochinoliBinderivat, welches wertvolle pharaakologische Eigenschaften besitzt, ist die Verbindung der Formel

XIV

-CH₂-CH

HO'

CH,

▼on der es Sien zeigte, daß sie Reeerpin-ähnliche Aktivität besitzt (PletBCher und Besendorf, Science. 129 (1959) B44)o

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-to-

Die oben aufgeführten Wege bieueii ein bequemes Verfahro:.-zur Synthese von Verbindungen, die nit diesen analog si-^j ~.I-nach dem, folgenden Healrtioiisscliena;

^iie0-

\A.

lie ton ^{X G}-^:2 Y" "2

CC

+ Aceton )der

HeO-

XVlI

Die Verbindungen nach Pornel Ij. ebenso vie «ie Verbindung; der lor-nel IV-VlII, die sämtlich neu sind, sind wertvoll ί Synthese von verschiedenen Alkaloiden und weiteren iiiteroc ten Verbindungen.

Im folgenden werden ausfühlich die Umsetzungen bei den cri dungsgeciäßen Verfahren beschrieben.

₀
80 9902/08 88 ^°

Unter Bezugnahme auf die Reaktionsfolge, wie sie oben für den Vinylketon-Weg aufgeführt wurde, kann die Stufe e, welche aus der Umsetzung des Methy!vinylketone mit Verbindung IX besteht, auf Jede bequeme Weise durchgeführt werden« Die Reaktion verläuft im allgemeinen sehr glatt und kann oft in Abwesenheit eines Katalysators, z.B. durch einfaches Mischen der Reaktionaverbindungen in einem allgemeinen Lösungsmittel, erreicht werden»

^Bezüglich der Gyclisierungsstufe f in den beiden Reaktionswegen kann die Cyclisierung im Prinzip mit alkalischen oder Säurekatalysatoren bewirkt werden, wobei brauchbare alkalische Katalysatoren, z.B. Alkalimetall-Alkoxyde, z«Bo JTatriummethoxyd, Kalium-terto-butoxyd und dergl«,, und brauchbare Säurekatalysatoren starke Säuren, wie z.Bo Salzsäure, Schwefelsäure und derglo, Bind» Die Bedingungen zur Erreichung öler Cyclisierung variieren von Fall au Fall, jedoch wie sie nachfolgend aufgeführt sind ο

Die Stufe f in dem Vinylketonweg_e die Cyclisierungsstufe, umfaßt wiederum die Reaktion einer Carbony!gruppe mit einer reaktiven Methylengruppe ο In dieeem Fall wird die Methylengruppe durch die öanebenstehende Garbonylgruppe der Acetylgruppe der AcetyläthyV-Seitenkette aktiviert. Daa Gyclisierungsmittel zur Cyclisierung von Mono-tetrahydroisochinoly!derivaten kann im allgemeinen 2.Bo Salzsäure oder ein alkalisches Mittel, wie z.B_o llatriummethoxyäs seine Es wurde gefunden, daß mit Salzsäure größere Mengen der ß-hydro-gesättigten Verbindtmg erzeugt wei'den als dies mit alkali-

809902/088 8,

solion Iiittolii erreicht wird. v/üivoi-I-iiii erzeugen alkalis clic —L'z'u unter nilden Bedingungen, £«B. ITatriuiZictliGxyü in lions el" bc_ I":ltcrrreratur, vorwiegend £-hyGrc::y-g&oü.tti£\;G ^roduirte, irüiirond unter- heftigen 3cöin{^uii£on, £·,L. ITctriusziotliozyc iorScr Hücirfl;;« _f sic vorv/iegcnä die (X:ß-un{-Gsilttig^JJO Yerloiiiäuns erzeuge.:. C-v.rcI-1 die Carfconylgruppen der Acetylü."bliylsoiten2:ette ebenoo iähi^ is"j, UEi nit den llethylencruppon an jeder Seite der Caiimylgruppc, ucl eiie sich ursprünslicli von Aceton oder AcetondiearOoiixCurQ alDlc-itet, zv. reagieren, dürften die "beschriebenen Verbindungen die Ilauptprο dulit e s e in. <

Die Bis-tGtraisohydroisochinlyldorivate, s-.B. Vor"bindun~ XII₅ neigen jedoch dazu/ unter heftigen Bedingungcn ein poiyncrc^ 1'^- tcrial-su ergebon, \;eshal"b die Cyclisierung vorsu~sweico ur.'ccr celir ailden allralischen Bedingungen bev/irlct vrird, wobe cyelißclier Alkohol ergibt.

ei cioL

Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Eriinauiig äien^.i Cz.^ folgenden Beispiele.

P'-in^i^l 1

I^orctollunr;. c'.or ;:· elncrj "7orbi~-'"t".:i-'" jDlA Bioi, Irui-iii on'U/otor erreicht \;oruon c.uj?oli Oronnvjig oii.^j-Iliseimiis äcr Ycroiiiuaüg IXA uric; IÄ3 Q^r ihi-e llydrocl-lcri.. ^

(Yerfal;reia a) unto/n) oder durch Burehführung der crc:c;; Γ.'....:—' ticn unter Bcdinguiigen, \/oboi cla3 'vdroc^lorid öcr Yci-oi_icu.:.„ J.XA allein o.v.c Ccr I:or.2:tioii^:.:icc:jiu::.." ^w■ I:ristaiii;:icrt (T^:...

reu ο) T-itcn).

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, ι~) Die I-ioehtuig eier isonoi-on Verbindungen IXA und TJ3 (3,41 ^), die aus der lluttorlauge dor Heiltellung dea reinen 1X3 (üicl.o oocii) erhalten worden war, wurde in 25 r.il industriellen riethy-Ibrton Weingeist suspendiert und gosättißte äthanolisclio SaIa-Däure suregoben, "bio der pH 1,0 "betrug.

YiSXL liess die EeaktionsmiGchuns bei 0° während 1 1/2 Std. stellen und filtrierte den erhaltenen festen Stoff ab. Dieser wurde anschliessend 5 Hinuten in industriellen nethyliertcm l/einreist (20 nl) an Hüokfluss erhitzt und die erhaltene Suspension filtriert. Der feste Stoff wurde"getrocknet und e-rgcj das Bis-hydrochlorid.der Verbindung IXA, P·« 202-203° (Zers.)

Dieses Ilydroehlorid VvTirde in 10 nl Tiacaer gelöst und der- pH. "Jert auf 10,0 durch Zusatz von v^carigea natriumcarbonat oin^eotellt·

Der erhaltene"weiß© Stoff wurde abfiltriert, ait Wasser gewa-Gchen und getrocknet, wobei sich die reine Verbindung IXA, 2«= 140-142°, orgab.
Analyse C _oJ-H_xoO₈-Ir₀

tereeiinot: C 68,17 · II 7,32 IJ 6,36 gefundoni 68,09 7,07 6,44.

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b.) 15 g 6,7-Dinetiioxy-3<>4-dihydroiDOchinoli:i wurden in 173 --'-industriellen nethyliertcii Weingeist gelöst und ätli^nolicuLj Salzsäure augegeben bis sun ^H 5,S. 5_}&9 g Acetoiiüicarbo:i-LL._-e wurden zugegeben und ansehliesDend 15 nl P^^ridih. Es entviü.:cl«c Dich raach Kohlcxidio::yd und ein vfeiscez·, fcatcr Stoff fiel ..r:c. ilach 3/4 Std. wurde dieser abfiltriex't_} mit industrielles :.;-tI-."/— lierten Weingeist gewaschen und bei Rauzitenperatur in Va::v.üii getroc]Qiet.

c) 1,0 Q 3_i4-2i

in 10 nl industriellen nothylierteri ^/eir.geist gelöst uiic Ο,;; Aeetondicarbonsaiu^e und anschliesc^id 1,0 Eil Pyridin zr.~üj^'vc:: Han ließs die Mischung bei Rauiitenperatur 2 Std₀ lang ctd^.i, Vielchor Zoit eine facto Abeehcidung guc der Löüiuig-erfol/;'«c.. G-esättigte äthanolioclie Salzsäure vraröe augegeben, un άοη _Z~ ¥ert auf 1,0 su bringen und der feste Stoff danach filti-Lci-v,. mit kalten industriellen methylierten Uoingoist gev/asclic-.! vj-.i getrocloiet. Han erhielt 0,41 g (37/i der !Theorie) 'reines ^iG- -hydrochlorid der Verbindung IXA, P.= 201-202°, identisch, -it den Material, das in Verfahren, a) erhalten wurde.-

Analyse C25^S34°5^IT2^C12

berechnet: C 53,47 E 6,57 IT 5,46 Cl 13,61 gefunden: 53,05 6,β2 5,53 13,52.

©AB

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itiy; do

('er -VcrrTsinfIun.^ XIl)

1 £ 5ei- Verbindung ΙΧΛ in 25 nl Ilctlxylciiclilorid v;u.rda nit C)^C liothylvinyll:otGn vo^sci;:;t und über ITacut "bei Iiau^tciipci-; ΐια^% c^ciion edassen. Das Lösungsmittel \mrcle durch Destillctio: bei Rauntcnperatur im Vakuuri entfernt, Äther zugegeben und dac

c-rncut Vördiu^pi'C, v/o bei ein ülüSroter Seiiäul-i o Dieser \/urde in 10 ml industriellen ncthyliertcr. Vxinc^is't gelöst und ätliar.olische Salzsäure sugegebc. bis sua Γ-;: 1. Zz uilöctc sieh uiuiittclbcr ein v/cisser ITi ed er schlag α -jz ZZ'~""--+~el ccn Produktes. !Tuch 1 Std. Stehen in Eisscli:?ank \;uräe äci \:ν.ί:_^/3ΐθχχ abxiltricrt, nit industriellen iiethylicrtcc; V.'ei:-.g-ict ^c\;ar;c:ien und bei llaunteupcratur in Vakuum getrocl:- ot. llun erhielt 095 _S Γ·= 135186°

not. ll

erhielt 0,95 _S, Γ·.= 135-186° (Zers.)

o^ict: C 57,47 Ii 7,51 H 4,06 Cl 10,23 — ^o.i: 57,47 7,05 3,92 3,87

i"_"oiu iicce sch:_ili:t bei 105-107°.

Analyse Ο^ίϊ^Ογί^

berechnet: O 68,25 H 7,63 IT 4,02 gefunden: 67,79 7,64 5,11.

Ta) aus Verbindung IXB und Methylvinylketon 1 g Vei-bindung IXB in 25 nl Methylenchlorid wurde nit 0,7 £

Methylvinylketon versetst iind die Reaktionsnischung behandelt

wie oben unter a). Han erhielt 0,38 g des Hydrochloride,

P.= 184-186⁰C (Zers.), welches sich auch aus der Verbindung I;:l

ergibt.

Aus der Mutterlauge schied sich bein Stehen in Eisschrank iXocr lJ"acht ein feiner,weißer, fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert, nit industriellem nothylierteni Weingeist/Äther gewaschen und bei Raumtemperatur in Valoiun getrocknet. Man erhielt 0,75 g_f P.a 121-124⁰C (Zers.)
Analyse C ^ ^H₄₆ O₇Ii₂O Ig. 5H₂O

berechnet» C 53,29 H 7,60 II 3,77 Cl 9,54 gefunden: 53,39 7,34 3,60 10,16

Beicpiel 5

m^ des 1 ♦ 2,3« A-Te±Tvh}rßTo-6. 7-ain

1-yl) -i α ochino 1-1-yl-ac et on. Ilyd ro chi or i el.

1,24 g 1,2,3,4-2etrahydro-6,7-dinetho;cy-ioochinol-l-yl-acio:i wurden in 25 nl Methylenchlorid nit 0,35 £ llethylvinylketoii löst und über !lacht bei Eauntonperatur stehen gelassen. Vor-

BAD ORIGINAL

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dämpfung des lösungsmittolo "box Raumtemperatur in "Vakuum nit nachfolgender Behandlung nit A'ther und Entfernung des Lücu-i^cv mittels ergab einen blaßgelben Schaum» Dieser wurde in 15 al industriellem mcthylierten Weingeiet gelöst und alkoholischer Chlorwasserstoff zugegeben, bis zum pH 1. Die Mischung wurde mit 90 ml Äther verdünnt und solange industrieller methylierter Weingeist zugegeben, bis sich der klebrige Niederschlag abschied. Han Iie3s die Mischung im Eisschrank unter gelegentlichen Kratzen über Hacht stehen, worauf der feste Stoff durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und bei Eaumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde. I-Ian erhielt 1,01 g, ]?.« 65-68⁰C.

Analyoe C₁₈H₂₆O_{4 2}

berechnet* ö 52,62 H 7,85 H 3,41

gefunden: 52,43 8,06 4,06.

Bei ppi el jf»

Herstollimff deo 3-Aoetvl-l ,2,5.4.6«7-hexahydro-llß^7-9»10-dino-cJioxy-2--netI-?_lrl--ben2io--/c>>7^:::chinoli2in--2~Ql--Hydrochlorid3«

1 g l,2,3»4-ü!etrahydro~6,7-dimethoxy--2-(3-O2Cobutyl)'-isocIiinol- ~l-yl~aceton-hydrochlorid wrde durch Behandlung mit wässriger 1/atriuncarbonatlösung in die freie Base überfülirt. Diese WUrJ₁-' in 30 nl jjcnzol gelöst und eine Lösung von 0,3 g Natriummethoxyd in 5 ml !!ethanol und 2 ml industriellem methyliertem Weingeist zubegeben. Die i'Ü3chung vrurde über ITacht bei Eaumtemperatur geschüt-

809902/0888 BAU ~-~'

telt, wodurch cine blaß-orarvgs .lösung erhalten wurde. vrurde nit 3 x 25 nl Wasser gewaschen und die UaschlöSuiig 1-y.wl:- extrahiert ait 20 nl Benzol. Das Bonsol wurde in Vakuon o:ii;;'Gi-iit mid der Rückstand in 10 nl industriellen nethyliertem Woinoi""-gelöst. Äthanolischer Chlorwasserstoff wurde "bis au pH 1 jv.^j^- geuen, wo la ei sich "üeiüi Krataon racch ein weißer, fester Sto^i* abschied. Dieser wurde nach 1 Std. in Eisschrank abfiltr-icr"^ mit industriellen nc-thyliertcn 'vfeingeist gev/anchen und bei lurLi:/.-tenperatur im Vakuun getrocknet. Man erhielt 0,6 g, I*.= ⁰

b) Cyclisierung nit Salzsäure. ■

2,6Sg 1,2,3,4-2etrahydro~6, T-dinethoscy-iöochinol-l-yl-acetoii v/urdoa in 50 nl Bonaol gelöst und 0,7 G HethyXvinjll^oton 2-«^egeben. Han Hess die Mischung bei liauntenporatur über ITaolit stollen und entfernte dann das Lösungüiiittqle Der Rückstand iraröe in 50 ml industriellen nethylierten Weingeist auigenorjaen und ungefähr 2 ml äthanolische Salzsäure augegeben. Hach euwa 50 liir-Utcn begannen sich Kristalle abzuscheiden. Die Abscheidung vervcllkonnnieto sich durch Stehenlassen während 2 Std.in ^isschrank. Die Kristalle \mrden abfiltriert und in Vakuum bei Eäuntcr-pcrauur getrocknet. Iian erhielt 1,84 g, P.= 231°C (Zers.) Analyse C₁₈H₂₅O^IiCl
berechnet: C 60,8 H 7,4
gefunden: 60,6 7,56

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Dae Hydroohlorid wurde mit 1-n-HatrlumhydroxydlUsung in die Base Überführt und ergab ein rotes öl. Dieeee wurde in einer geringen Menge Äther aufgenommen und auf ein geringes Volumen durch Eindampfen im Vakuum ohne Erhiteen eingeengt. Beim Kratzen schied eioh ein rotbrauner fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert (P₀ * 101,5 - 102°) und aus Xther/Petrolftther (Kp. 40-60°) umkristallislert. Man erhielt einen rotbraunen, kristallinen, festen Stoff, F.* 103,5-104,5⁰C

Analyse

berechnet t C 67,7 H 7,9 H 4,5 gefunden: 67,26 8,06 4,53

Beispiel 5

3-Acetyl-1 «4.6.7-tetrahydro~9. IO-dimethoxy-2-methyl ben»o[rf]-chinolizin (VIII; R » H,R¹ * CH₃, R⁴ * Et)

2,6 g 3-Aeetyl-1 ,2,3,4,6,7-hexahydro-Hb [il] -9,10-dimethoxy-2-swthylbenso- {j&] -chinollsin-2-ol-hydroohlorid wurden in konsentrierter Salzeaure gelöst. Haoh 3 Std. bei Raumtemperatur und einer Std. bei 100⁰C wurde die Mischung abgekühlt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und dl· Base mit Benzol extrahiert. Der nach der Verdampfung des löeunfsaittele hinterbleibende gummiartige Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolisohem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydroohlorid schied sich beim Kühlen über Haoht ab. Man erhielt 1,17 g, P. - 221⁰C.

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-Ιοί 445062

berechnets C 64,01 Π .-¹JyIG: IT 4,15 Cl 10,50 GefunöGi: .-.53,-81 .7,43 3,90. - 9,92.

in ÄthanolZmx. 232 im E ''" = 434, 231 ffiiü^

' 1 cm ' .3 cn

uyl~l, 2 _{- 8i}g_|t 4 »6«

2,5,4 -

15>0 g Eyörö'cliloria ■ .ä«r Λ^Γεΐ*ΐ1ηα^ϊΐ.β XIiB vniräen in die frsie

Base in 375 r& troekenGin 3e;inol \mrde toci E Etüiren eine iosung von Μ€^ι;±ΐΐτΜ
aus' ö

ia 7-»2-4 g^: oincs "fcaiicii: ütaiiCiJ. Dieser ϊυετϋ

ißt. 3ci ^ίώ^ιΰ

IAD ORiGINAL

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B Iccr-oi-on (5,75 g), ?«= 192-193⁰C.

¹^" " Λ

ccliiioi;: O 55,00 II 7,41 IT 3,9G Gl 10,02 56,27 7,32 3,74 10,22.

Sie i*2'3ic Bioe hat oincn Sciincli^unld; Ton 156-

7,63 ii 4,32 -7,SS 5,03

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12,0 j !lyüröciiloriu -der Veruiiiuuiig ΣΪΪΑ uuröo genauso üe^:.iiu3lt. 4,8 g ilydrGcIiloriü α go cyclischen Allcoholß A ui-.ji*"i:c'n aus Äthanol, IJ¹.= ⁰

Li_-j-^:..o-{;: C 59,01 ΙΪ 7,24 Π 4,02 Cl 10,56

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809902/0 8 88

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e^hitat. Die '^bjclrül.l^i ·

wurde uit ICaliuncarbo^at in dle-lÄu;© uberrdlirt Ur^-dio Base nil; Denscl oxtrahiort. 5er naolj. den Tordaapxen der ÜoiisgI-lö sung hint erbleib end ο-giiKniart ige Iälckhi;aiad wurde ΰ 5 G :.-! η-Salzsäure geiöat und mit 8₃5 ζ -^li^Kiiouici in ^5 iil Vac^cr Ί:ο Ιιαη-ΐοΐώ. Das Kyäroioäiu. dco Prociikvs HQiiied sich, als gelb^o 2"α1 ^₇ 9,05 S 2.* 190^CG (Scrs·) ..- -:■· ■-, '

berGoliiiGts C 47_?^9 Έ 5,54 - 3,>3 I 50,54 47,53 5,oA 3,07 29»C1*

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in ll-n-Sc^v/ofols^uro vic> oien an/v^s^l

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nacL Yoräanpien ' c3co ΐοηκΰ^ε Lintoroliab freiezi B

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xL-i jLuaer v_si3 C; vT._r-

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«0,59

AD ORiGiNAL

809902/0888

Claims (4)

1.) /erfalircn 2ur Herstellung το η gegebenenfalls im jD3iiao3 ring substituierten Bcnaocliinoliainen. der allgemeinen !"ornel · .

ÖÖH

4.

worin ■. -:

R' ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralicylgruppe, . K- eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-_f- Aryl- oder Arallrylgra^pe oaer eine gegebejienfallö stifesMtuierte 1,2,3,4-2etraliytrai0ociiinol*1-ylmethylengru|)i3e,: öle eine firupp* .-GJIjS-CII₂-COa^ m Stickstoffatom trägt, H₀ eins Eyaroxylgruppe vaiä ■■ ' - -H-ein viaiäserstoffstca öder susa:.aen tiit dem Eest E2 '

eine DoppelMzi liv&g unC. - ...

H. eine qe^c-'oenerifalla .substituierte-Alkyl—, Aryl- oder

c^via von acren "Gr.v.r

JJ. ^ v>^»- V

_BAD

O '"■ -¹O Γ / 0 ü Γ ^!

chinoline der allgemeinen Formel

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R und.'H₁ die vorstellend iang,sgmbBn&- Bedeutung besitzen und Β_κ eine ^egeberienfaila- sjilbstituierte Alkyl-, Aryl- oder Arallcylgrup'pe oder eine gegebenenfalls stituierte 1 ^,^j^^eteah^^oiÄopfoi^lr-i-yl bedeuten, zu Ketonen der allgeaeinen Formel

g iiferd'en,. yelofee· hacSiolgönd" zu eines öycl'i

Alkohol ,eyclisiert und gegebenenfalls j Erhitzen in einem sauren I-lediu-Eij deiiydratisiert. und/oder iii ihre Säureaddition&s^l^e ü^

2.) Verfahren nach Anspruch -^.,, dadurch gekennzeiGhnejt^ d&S

lgeiae^nen j?.orae'|:^; * "; ·-.-·-.--■- ■■-■

mit Methylvinylketon umgesetzt wird.

3o) Verfahren naeh Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß 9&n die Cyclisierung in Gegenwart eines Katalysators vornimmt_o

4») Verfahren nach Anspruch 3₉. dadurch gekennzeichnet, daß man zur Cyclisierung einer Mono-tetrahydroisoehinolylverbindung als Katalysator eine Säure oder eine Base verwendet.

5«) Verfahren nach Anspruch, 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure eine Mineralsäure verwendet,

6o) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung einer Bis-tetrahydroiaochinolylverbindung unter milden alkalischen Bedingungen durchführt«

ira Benzolring substituiert© Benzochinolizine der allgemeinen Formal

R ein Wasserstoffatoai oder eine gegebenenfalls substituierte

Alk^l-* Aryl« oder Arslkylgprippsi

eine gegebenenfalls substituiert© AIkyI~i A2yl- oder odsp- eine gegebenenfalls-substituierte I₅S^₁, l-'yiiBsthjlengrupps» die eine ßrupp© am Stickstoffatom trügt₅
eine H^äro^ylgruppe und
ein Masserstoff atom o&sr zusarrnnsn mit dea Rest R« eine

eins gegebenenfalls substituierte Alkyl-» Aryl- oäsr Arallcyl gr-upp© 'fe©äeuten_d sowie deren Sä

BAD ORiQINAL

809902/0888