Verfahren zur Herstellung von Benzochinolizinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Benzolring substituierten Benzo- chinolizinen der Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R1 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(1)-methylgruppe, die am Stickstoffatom die Gruppe -CH2-CH2-CO-R4 trägt und R4 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.
Diese, die Benzochinolizin-Ringstruktur enthaltenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind ausser- ordentlich brauchbar bei der Synthese von therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie Emetin, Cephalein, Psychoterin, Emetamin und Dehydroemetin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls sub stituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(1)-methylgruppe bedeutet, oder ein im Benzolring substituiertes Derivat da von mit einer Verbindung der Formel R4-CO-CH=CH2 umsetzt und das Umsetzungsprodukt cyclisiert.
Die so erhaltenen cyclischen Alkohole können, vor zugsweise durch Erhitzen in einem sauren Medium, de hydratisiert werden.
Die erhaltenen Produkte können mit Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten in 1-Stellung substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline können derart hergestellt werden, dass man eine 3,4-Dihydro- isochinolinverbindung mit einer Verbindung der Formel R-CH2-CO-CH2-R8 umsetzt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit dem Vinylketon R4-CO-CH=CH2 ergibt eine Verbin dung der Formel
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welche beim Ringschluss den cyclischen Alkohol der Formel
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ergibt. Diese Verbindung kann ebenso zu ungesättigten Alkaloiden wie zu Dehydroemetin, welches unlängst durch Brossi und Mitarbeiter [vgl. Helv. Chem.
Acta, 42, 772 (1959)] synthetisiert wurde und von dem be kannt wurde, dass es mindestens eine ebenso grosse biologische Aktivität besitzt wie Emetin, umgesetzt wer den. Demzufolge können Verbindungen der Formel I der Wolf-Kishner-Reduktion unterworfen werden, um die Ketogruppe zur Methylengruppe zu reduzieren.
In den folgenden Tafeln ist die Herstellung der Aus gangsprodukte, das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Benzochinolizine sowie deren weitere Umsetzung zu Emetin bzw. ähnlichen Verbindungen schematisch dargestellt.
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Ein weiteres Benzochinolizinderivat, welches wertvolle pharmakologische Eigenschaften besetzt, ist die Verbindung der Formel
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von der es sich zeigte, dass sie reserpinähnliche Aktivität besitzt [vgl. Pletscher und Besendorf, Science (1959), 129, 844]. Die oben aufgeführten Verfahrensweisen kommen zur Synthese von Verbindungen in Betracht, die mit diesen analog sind, z.
B. nach dem folgenden Reaktionsschema:
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Die neuen Verbindungen sind wertvoll zur Synthese von verschiedenen Alkaloiden und weiteren interessan ten Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf jede be queme Weise durchgeführt werden. Die Reaktionen ver laufen im allgemeinen sehr glatt und können oft in Ab wesenheit eines Katalysators, z. B. durch einfaches Mi schen der Reaktionsverbindungen in einem allgemeinen Lösungsmittel, erreicht werden.
Die Cyclisierung kann im Prinzip mit alkalischen oder Säurekatalysatoren bewirkt werden, wobei brauch bare alkalische Katalysatoren, z. B. Alkalimetallalkoxyde, z. B. Natriummethoxyd, Kalium-tert.-butoxyd und dgl., und brauchbare Säurekatalysatoren, z. B. starke Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und dgl., sind. Die Bedingungen zur Erreichung der Cyclisierung variieren von Fall zu Fall, jedoch wie sie nachfolgend aufgeführt sind.
Die Cyclisierung umfasst die Reaktion einer Carbo- nylgruppe mit einer reaktiven Methylengruppe. Es wird die Methylengruppe durch die danebenstehende Carbo- nylgruppe der Acetylgruppe der Acetyläthylseitenkette aktiviert. Das Cyclisierungsmittel zur Cyclisierung von Mono-tetrahydroisochinolylderivaten kann im allgemei nen z. B. Salzsäure oder ein alkalisches Mittel, wie z. B. Natriummethxoyd, sein. Es wurde gefunden, dass mit Salzsäure grössere Mengen der a,ss-gesättigten Verbin dung erzeugt werden, als dies mit alkalischen Mitteln erreicht wird. Weiterhin erzeugen alkalische Mittel unter milden Bedingungen, z. B.
Natriummethoxyd in Benzol bei Raumtemperatur, vorwiegend a,ss-gesättigte Hydroxy- verbindungen, während sich unter heftigen dehydratisie renden Bedingungen, z. B. Natriummethoxyd unter Rückfluss, vorwiegend die α,ss-ungesättigten Verbindun gen bilden. Obwohl die Carbonylgruppe der Acetyläthyl- seitenkette ebenso fähig ist, um mit den Methylengrup- pen an jeder Seite der Carbonylgruppe, welche sich ur sprünglich von Aceton oder Acetondicarbonsäure ab leitet, zu reagieren, dürften die beschriebenen Verbin dungen die Hauptprodukte sein.
Die Bis-tetraisohydroisochinolylderivate neigen dazu, unter heftigen Bedingungen ein polymeres Material zu ergeben, weshalb die Cyclisierung vorzugsweise unter sehr milden alkalischen Bedingungen bewirkt wird, wo bei der cyclische Alkohol entsteht.
Herstellung der reinen Stereoisomeren III(a und b) a) Die Mischung der isomeren Verbindungen IIIa und IIIb (3,41 g), die aus der Mutterlauge der Herstel lung des reinen IIIb erhalten worden war, wurde in 25 ml industriellem methyliertem Weingeist suspendiert und gesättigte äthanolische Salzsäure zugegeben, bis der pH 1,0 betrug.
Man liess die Reaktionsmischung bei 0 während 11/2 Stunden stehen und filtrierte den erhaltenen festen Stoff ab. Dieser wurde anschliessend 5 Minuten in in dustriellem methyliertem Weingeist (20 ml) am Rück- fluss erhitzt und die erhaltene Suspension filtriert. Der feste Stoff wurde getrocknet und ergab das Bis-hydro- chlorid der Verbindung IIIa, F. = 202-203 C (Zers.).
Dieses Hydrochlorid wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH-Wert auf 10,0 durch Zusatz von wässrigem Natriumcarbonat eingestellt.
Der erhaltene weisse Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich die reine Verbindung IIIb, F. = 140-142 , ergab.
Analyse C,5H3205N2 berechnet: C 68,17 H 7,32 N 6,36 gefunden: C 68,09 H 7,07 N 6,44 b) 15 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wur den in 178 ml industriellem methyliertem Weingeist ge löst und äthanolische Salzsäure zugegeben bis zum pH 5,8. Danach wurden 5,89g Acetondicarbonsäure zuge geben und anschliessend 15 ml Pyridin. Es entwickelte sich rasch Kohlendioxyd und ein weisser, fester Stoff fiel aus. Nach ¹ Stunden wurde dieser abfiltriert, mit industriellem methyliertem Weingeist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
c) 1,0 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin- hydrochlorid wurden in 10 ml industriellem methylier- tem Weingeist gelöst und 0,33g Acetondicarbonsäure und anschliessend 1,0 ml Pyridin zugegeben. Man liess die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang ste hen, in welcher Zeit eine feste Abscheidung aus der Lö sung erfolgte. Gesättigte äthanolische Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 1,0 zu bringen, und der feste Stoff danach filtriert, mit kaltem industriellem me- thyliertem Weingeist gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 0,41 g (37 % der Theorie) reines Bis-hydro- chlorid der Verbindung IIIa, F. = 201-202 , identisch mit dem Material, das gemäss a) erhalten wurde.
Analyse C25H34O5N2Cl2 berechnet: C 58,47 H 6,57 N 5,46 Cl 13,81 gefunden: C 58,05 H 6,62 N 5,53 Cl 13,52 <I>Beispiel 1</I> A. Herstellung des 1,3-bis-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di methoxy-2-(3-oxo-but-1-yl)-isochinol-1-yl)-aceton- hydrochlorid a) aus Verbindung IIIa und Methylvinylketon 1 g der Verbindung IIIa in 25 ml Methylenchlorid wurde mit 0,35g Methylvinylketon versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungs mittel wurde durch Destillation bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt, Äther zugegeben und das Lösungs mittel erneut verdampft, wobei ein blassroter Schaum hinterblieb.
Dieser wurde in 10 ml industriellem methy- liertem Weingeist gelöst und äthanolische Salzsäure zu gegeben bis zum pH 1. Es bildete sich unmittelbar ein weisser Niederschlag des gewünschten Produktes. Nach 1 Stunde Stehen im Eisschrank wurde der weisse, feste Stoff abfiltriert, mit industriellem methyliertem Wein geist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,95 g, F. = 185-186 (Zers.).
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Analyse <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 2H2O
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 57,47 <SEP> H <SEP> 7,31 <SEP> N <SEP> 4,06 <SEP> Cl <SEP> 10,28
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,47 <SEP> H <SEP> 7,05 <SEP> N <SEP> 3,92 <SEP> Cl <SEP> 9,87 Die freie Base schmilzt bei 105-107 .
Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 67,79 H 7,64 N 5,11 b) aus Verbindung IIIb und Methylvinylketon 1 g Verbindung IIIb in 25 ml Methylenchlorid wurde mit 0,7 g Methylvinylketon versetzt und die Reaktions mischung behandelt, wie oben unter a). Man erhielt 0,38 g des Hydrochlorids, F. = 184-186 (Zers.), wel ches sich auch aus der Verbindung IXA ergibt.
Aus der Mutterlauge schied sich beim Stehen im Eis schrank über Nacht ein feiner, weisser, fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit industriellem methyliertem Weingeist/Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,75 g, F. = 121 bis 124 C (Zers.).
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Analyse <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 5H20
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 53,29 <SEP> H <SEP> 7,60 <SEP> N <SEP> 3,77 <SEP> Cl <SEP> 9,54
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,39 <SEP> H <SEP> 7,34 <SEP> N <SEP> 3,60 <SEP> Cl <SEP> 10,16 B.
Herstellung des 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- (3-oxo-but-1-yl)-isochinol-1-yl-aceton-hydrochlorid 1,24 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinol- 1-yl-aceton wurden in 25 ml Methylenchlorid mit 0,35 g Methylvinylketon gelöst und über Nacht bei Raumtem peratur stehengelassen. Verdampfung des Lösungsmittels bei Raumtemperatur im Vakuum mit nachfolgender Be handlung mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels ergab einen blassgelben Schaum. Dieser wurde in 15 ml industriellem methyliertem Weingeist gelöst und alkoho lischer Chlorwasserstoff zugegeben bis zum pH 1.
Die Mischung wurde mit 90 ml Äther verdünnt und so lange industrieller methylierter Weingeist zugegeben, bis sich der klebrige Niederschlag abschied. Man liess die Mi schung im Eisschrank unter gelegentlichem Kratzen über Nacht stehen, worauf der feste Stoff durch Filtration ab getrennt, mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,01 g, F. _ 65-68 C.
Analyse C18H26O4NCl ³ 3H2O berechnet: C 52,62 H 7,85 N 3,41 gefunden: C 52,43 H 8,06 N 4,06 C. Herstellung des 3-Acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11b [H]-9,10-dimethoxy-2-methyl-benzo-[α]-chinolizin- 2-ol-hydrochlorids a) Cyclisierung mit Natriummethoxyd 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-(3-oxobu- tyl)-isochinol-1-yl-aceton-hydrochlorid wurde durch Be handlung mit wässriger Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt. Diese wurde in 30 ml Benzol ge löst und eine Lösung von 0,3g Natriummethoxyd in 5 ml Methanol und 2 ml industriellem methyliertem Weingeist zugegeben.
Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt, wodurch eine blass- orange Lösung erhalten wurde. Diese wurde mit 3 mal 25 ml Wasser gewaschen und die Waschlösung rück extrahiert mit 20 ml Benzol. Das Benzol wurde im Va kuum entfernt und der Rückstand in 10 ml industriellem methyliertem Weingeist gelöst. Äthanolischer Chlorwas serstoff wurde bis zu pH 1 zugegeben, wobei sich beim Kratzen rasch ein weisser, fester Stoff abschied. Dieser wurde nach 1 Stunde im Eisschrank abfiltriert, mit in dustriellem methyliertem Weingeist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,6 g, F. = 235-236 C (Zers.).
b) Cyclisierung mit Salzsäure 2,68 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinol- 1-yl-aceton wurden in 50 ml Benzol gelöst und 0,7 g Methylvinylketon zugegeben. Man liess die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und entfernte dann das Lösungsmittel. Der Rückstand wurde in 50 ml industriellem methyliertem Weingeist aufgenommen und ungefähr 2 ml äthanolische Salzsäure zugegeben. Nach etwa 30 Minuten begannen sich Kristalle abzuscheiden.
Die Abscheidung vervollkommnete sich durch Stehen- lassen während 2 Stunden im Eisschrank. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 1,84 g, F. = 231 C (Zers.). Analyse C18H26O4NCl berechnet: C 60,8 H- 7,4 gefunden: C 60,6 H 7,56 Das Hydrochlorid wurde mit 1 n Natriumhydroxyd lösung in die Base überführt und ergab ein rotes Öl. Dieses wurde in einer geringen Menge Äther aufgenom men und auf ein geringes Volumen durch Eindampfen im Vakuum ohne Erhitzen eingeengt.
Beim Kratzen schied sich ein rotbrauner fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert (F. = 101,5-102 ) und aus Äther/Petroläther (Kp. 40-60 ) umkristallisiert. Man erhielt einen rot braunen, kristallinen, festen Stoff, F. = 103,5-104,5 C. Analyse C18H25O4N berechnet: C 67,7 H - 7,9.
N 4,3 gefunden: C 67,26 H 8,06 N 4,53 <I>Beispiel 2</I> Dehydratisierung zum 3-Acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10- dimethoxy-2-methyl-11b-[H]-benzo-[a]-chinolizin 2,6 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes 3-Acetyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-11b-[H]-9,10-dimethoxy-2-methyl-benzo- [α]-chinolizin-2-ol-hydrochlorid wurden in konzentrier ter Salzsäure gelöst.
Nach 3 Stunden bei Raumtempera tur und einer Stunde bei 100 C wurde die Mischung abgekühlt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und die Base mit Benzol extrahiert. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels hinterbleibende gummiartige Rück stand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid schied sich beim Kühlen über Nacht ab. Man erhielt 1,17 g; F. = 221 C.
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Analyse <SEP> C18H24O3NCl
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 64,01 <SEP> H <SEP> 7,16 <SEP> N <SEP> 4,15 <SEP> Cl <SEP> 10,50
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 63,81 <SEP> H <SEP> 7,48 <SEP> N <SEP> 3,90 <SEP> Cl <SEP> 9,92
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<I>Beispiel 3</I> A.
Herstellung von 3-Acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-2 hydroxy-9,10-dimethoxy-2-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7 dimethoxy-2-(3,-oxobutyl)-isochinolyl-(1)-methyl]- 11b-[H]-benzo-[α]-chinolizin B-Reihen 15,0g Hydrochlorid der Verbindung IVb wurden in die freie Base mittels wässrigem Natriumcarbonat über führt. Zu einer Lösung der Base in 375 ml trockenem Benzol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (hergestellt aus 0,63g Natrium in 20 ml Methanol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 15 Minuten bei Raum temperatur mit Wasser verdünnt und mit Benzol extra hiert. Die benzolischen Extrakte wurden mit Wasser ge waschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne ver dampft.
Verreiben des hinterbleibenden gummiartigen Produktes mit Äther ergab 7,24 g eines festen Stoffes. Dieser besteht im wesentlichen aus cyclischem Alkohol B, der mit geringen Mengen A-Isomerem verunreinigt ist. Bei Behandlung der Mischung in Äthanol mit Chlor wasserstoff fällt das A-Isomere als Hydrochlorid (siehe unten) aus. Zugabe von Äther zu der Mutterlauge ergab das Hydrochlorid des B-Isomeren (5,75 g), F. = 192 bis 193 C.
Analyse C33H46O7N2Cl2 ³ 3H2O berechnet: C 56,00 H 7,41 N 3,96 Cl 10,02 gefunden: C 56,27 H 7,32 N 3,74 Cl 10,22 Die freie Base hat einen Schmelzpunkt von 156-158 C. Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,25 H 7,99 N 5,03 <I>A-Reihen</I> 12,0 g Hydrochlorid der Verbindung IVa wurde ge nauso wie oben behandelt. 4,8g Hydrochlorid des cycli schen Alkohols A kristallisierten aus Äthanol, F. = 198 bis 199 C.
Analyse C33H46O7N2Cl2³H2O berechnet: C 59,01 H 7,24 N 4,02 Cl 10,56 gefunden: C 58,84 H 7,29 N 4,32 Cl 10,43 Die freie Base hat einen Schmelzpunkt von 160-162 C. Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,05 H 7,72 N 4,98 B. Herstellung von 3-Acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-di methoxy-2-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-(3 oxobutyl)-isochinolyl-(1)-methyl]-11b-[H]-[a]-chino- lizin (VI) B-Reihen 10,31g Hydrochlorid des cyclischen Alkohols B wurden bei 100 C 3 Stunden lang in 52 ml 11 n Schwe felsäure erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wurde mit Ka- liumcarbonat in die Base überführt und die Base mit Benzol extrahiert. Der nach dem Verdampfen der Ben zollösung hinterbleibende gummiartige Rückstand wurde in 50 ml n Salzsäure gelöst und mit 8,5g Kaliumjodid in 15 ml Wasser behandelt. Das Hydrojodid des Pro duktes schied sich als gelbes Pulver ab, 9,05 g, F. _ 190 C (Zers.).
Analyse CggH420s%' 2H7' <B>H20</B> berechnet: C 47,39 H 5,54 N 3,35 J 30,34 gefunden: C 47,58 H 5,64 N 3,07 J 29,61 <I>A-Reihen</I> 6,59 g Hydrochlorid des cyclischen Alkohols A wur den dehydratisiert in 11 n Schwefelsäure wie oben an gegeben. In diesem Fall erhielt man durch Verreiben des gummiartigen Produktes, welches nach Verdampfen des Benzols hinterblieb, mit Äther 4,5 g der freien Base, F. = 131-132 C.
Analyse C"H420gN2'H20 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,13 H 7,64 N 4,86 Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 185 C (Zers.).
Analyse C33H42O6N2³2HCl³H2O berechnet: C 60,64 H 7,09 N 4,29 Cl 10,85 gefunden: C 60,59 H 7,03 N 3,48 Cl 10,14