Verfahren zur Herstellung von Benzochinolizinen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls im Benzolring substituierten Benzo- chinolizinen der Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R1 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(1)-methylgruppe, die am Stickstoffatom die Gruppe -CH2-CH2-CO-R4 trägt und R4 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten.
Diese, die Benzochinolizin-Ringstruktur enthaltenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze sind ausser- ordentlich brauchbar bei der Synthese von therapeutisch wirksamen Verbindungen, wie Emetin, Cephalein, Psychoterin, Emetamin und Dehydroemetin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R8 eine unsubstituierte oder substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls sub stituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-(1)-methylgruppe bedeutet, oder ein im Benzolring substituiertes Derivat da von mit einer Verbindung der Formel R4-CO-CH=CH2 umsetzt und das Umsetzungsprodukt cyclisiert.
Die so erhaltenen cyclischen Alkohole können, vor zugsweise durch Erhitzen in einem sauren Medium, de hydratisiert werden.
Die erhaltenen Produkte können mit Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten in 1-Stellung substituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline können derart hergestellt werden, dass man eine 3,4-Dihydro- isochinolinverbindung mit einer Verbindung der Formel R-CH2-CO-CH2-R8 umsetzt. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit dem Vinylketon R4-CO-CH=CH2 ergibt eine Verbin dung der Formel
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welche beim Ringschluss den cyclischen Alkohol der Formel
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ergibt. Diese Verbindung kann ebenso zu ungesättigten Alkaloiden wie zu Dehydroemetin, welches unlängst durch Brossi und Mitarbeiter [vgl. Helv. Chem.
Acta, 42, 772 (1959)] synthetisiert wurde und von dem be kannt wurde, dass es mindestens eine ebenso grosse biologische Aktivität besitzt wie Emetin, umgesetzt wer den. Demzufolge können Verbindungen der Formel I der Wolf-Kishner-Reduktion unterworfen werden, um die Ketogruppe zur Methylengruppe zu reduzieren.
In den folgenden Tafeln ist die Herstellung der Aus gangsprodukte, das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Benzochinolizine sowie deren weitere Umsetzung zu Emetin bzw. ähnlichen Verbindungen schematisch dargestellt.
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Ein weiteres Benzochinolizinderivat, welches wertvolle pharmakologische Eigenschaften besetzt, ist die Verbindung der Formel
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von der es sich zeigte, dass sie reserpinähnliche Aktivität besitzt [vgl. Pletscher und Besendorf, Science (1959), 129, 844]. Die oben aufgeführten Verfahrensweisen kommen zur Synthese von Verbindungen in Betracht, die mit diesen analog sind, z.
B. nach dem folgenden Reaktionsschema:
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Die neuen Verbindungen sind wertvoll zur Synthese von verschiedenen Alkaloiden und weiteren interessan ten Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf jede be queme Weise durchgeführt werden. Die Reaktionen ver laufen im allgemeinen sehr glatt und können oft in Ab wesenheit eines Katalysators, z. B. durch einfaches Mi schen der Reaktionsverbindungen in einem allgemeinen Lösungsmittel, erreicht werden.
Die Cyclisierung kann im Prinzip mit alkalischen oder Säurekatalysatoren bewirkt werden, wobei brauch bare alkalische Katalysatoren, z. B. Alkalimetallalkoxyde, z. B. Natriummethoxyd, Kalium-tert.-butoxyd und dgl., und brauchbare Säurekatalysatoren, z. B. starke Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure und dgl., sind. Die Bedingungen zur Erreichung der Cyclisierung variieren von Fall zu Fall, jedoch wie sie nachfolgend aufgeführt sind.
Die Cyclisierung umfasst die Reaktion einer Carbo- nylgruppe mit einer reaktiven Methylengruppe. Es wird die Methylengruppe durch die danebenstehende Carbo- nylgruppe der Acetylgruppe der Acetyläthylseitenkette aktiviert. Das Cyclisierungsmittel zur Cyclisierung von Mono-tetrahydroisochinolylderivaten kann im allgemei nen z. B. Salzsäure oder ein alkalisches Mittel, wie z. B. Natriummethxoyd, sein. Es wurde gefunden, dass mit Salzsäure grössere Mengen der a,ss-gesättigten Verbin dung erzeugt werden, als dies mit alkalischen Mitteln erreicht wird. Weiterhin erzeugen alkalische Mittel unter milden Bedingungen, z. B.
Natriummethoxyd in Benzol bei Raumtemperatur, vorwiegend a,ss-gesättigte Hydroxy- verbindungen, während sich unter heftigen dehydratisie renden Bedingungen, z. B. Natriummethoxyd unter Rückfluss, vorwiegend die α,ss-ungesättigten Verbindun gen bilden. Obwohl die Carbonylgruppe der Acetyläthyl- seitenkette ebenso fähig ist, um mit den Methylengrup- pen an jeder Seite der Carbonylgruppe, welche sich ur sprünglich von Aceton oder Acetondicarbonsäure ab leitet, zu reagieren, dürften die beschriebenen Verbin dungen die Hauptprodukte sein.
Die Bis-tetraisohydroisochinolylderivate neigen dazu, unter heftigen Bedingungen ein polymeres Material zu ergeben, weshalb die Cyclisierung vorzugsweise unter sehr milden alkalischen Bedingungen bewirkt wird, wo bei der cyclische Alkohol entsteht.
Herstellung der reinen Stereoisomeren III(a und b) a) Die Mischung der isomeren Verbindungen IIIa und IIIb (3,41 g), die aus der Mutterlauge der Herstel lung des reinen IIIb erhalten worden war, wurde in 25 ml industriellem methyliertem Weingeist suspendiert und gesättigte äthanolische Salzsäure zugegeben, bis der pH 1,0 betrug.
Man liess die Reaktionsmischung bei 0 während 11/2 Stunden stehen und filtrierte den erhaltenen festen Stoff ab. Dieser wurde anschliessend 5 Minuten in in dustriellem methyliertem Weingeist (20 ml) am Rück- fluss erhitzt und die erhaltene Suspension filtriert. Der feste Stoff wurde getrocknet und ergab das Bis-hydro- chlorid der Verbindung IIIa, F. = 202-203 C (Zers.).
Dieses Hydrochlorid wurde in 10 ml Wasser gelöst und der pH-Wert auf 10,0 durch Zusatz von wässrigem Natriumcarbonat eingestellt.
Der erhaltene weisse Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei sich die reine Verbindung IIIb, F. = 140-142 , ergab.
Analyse C,5H3205N2 berechnet: C 68,17 H 7,32 N 6,36 gefunden: C 68,09 H 7,07 N 6,44 b) 15 g 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wur den in 178 ml industriellem methyliertem Weingeist ge löst und äthanolische Salzsäure zugegeben bis zum pH 5,8. Danach wurden 5,89g Acetondicarbonsäure zuge geben und anschliessend 15 ml Pyridin. Es entwickelte sich rasch Kohlendioxyd und ein weisser, fester Stoff fiel aus. Nach ¹ Stunden wurde dieser abfiltriert, mit industriellem methyliertem Weingeist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.
c) 1,0 g 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxy-isochinolin- hydrochlorid wurden in 10 ml industriellem methylier- tem Weingeist gelöst und 0,33g Acetondicarbonsäure und anschliessend 1,0 ml Pyridin zugegeben. Man liess die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang ste hen, in welcher Zeit eine feste Abscheidung aus der Lö sung erfolgte. Gesättigte äthanolische Salzsäure wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 1,0 zu bringen, und der feste Stoff danach filtriert, mit kaltem industriellem me- thyliertem Weingeist gewaschen und getrocknet.
Man erhielt 0,41 g (37 % der Theorie) reines Bis-hydro- chlorid der Verbindung IIIa, F. = 201-202 , identisch mit dem Material, das gemäss a) erhalten wurde.
Analyse C25H34O5N2Cl2 berechnet: C 58,47 H 6,57 N 5,46 Cl 13,81 gefunden: C 58,05 H 6,62 N 5,53 Cl 13,52 <I>Beispiel 1</I> A. Herstellung des 1,3-bis-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-di methoxy-2-(3-oxo-but-1-yl)-isochinol-1-yl)-aceton- hydrochlorid a) aus Verbindung IIIa und Methylvinylketon 1 g der Verbindung IIIa in 25 ml Methylenchlorid wurde mit 0,35g Methylvinylketon versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungs mittel wurde durch Destillation bei Raumtemperatur im Vakuum entfernt, Äther zugegeben und das Lösungs mittel erneut verdampft, wobei ein blassroter Schaum hinterblieb.
Dieser wurde in 10 ml industriellem methy- liertem Weingeist gelöst und äthanolische Salzsäure zu gegeben bis zum pH 1. Es bildete sich unmittelbar ein weisser Niederschlag des gewünschten Produktes. Nach 1 Stunde Stehen im Eisschrank wurde der weisse, feste Stoff abfiltriert, mit industriellem methyliertem Wein geist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,95 g, F. = 185-186 (Zers.).
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Analyse <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 2H2O
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 57,47 <SEP> H <SEP> 7,31 <SEP> N <SEP> 4,06 <SEP> Cl <SEP> 10,28
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 57,47 <SEP> H <SEP> 7,05 <SEP> N <SEP> 3,92 <SEP> Cl <SEP> 9,87 Die freie Base schmilzt bei 105-107 .
Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 67,79 H 7,64 N 5,11 b) aus Verbindung IIIb und Methylvinylketon 1 g Verbindung IIIb in 25 ml Methylenchlorid wurde mit 0,7 g Methylvinylketon versetzt und die Reaktions mischung behandelt, wie oben unter a). Man erhielt 0,38 g des Hydrochlorids, F. = 184-186 (Zers.), wel ches sich auch aus der Verbindung IXA ergibt.
Aus der Mutterlauge schied sich beim Stehen im Eis schrank über Nacht ein feiner, weisser, fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert, mit industriellem methyliertem Weingeist/Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,75 g, F. = 121 bis 124 C (Zers.).
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Analyse <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 5H20
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 53,29 <SEP> H <SEP> 7,60 <SEP> N <SEP> 3,77 <SEP> Cl <SEP> 9,54
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 53,39 <SEP> H <SEP> 7,34 <SEP> N <SEP> 3,60 <SEP> Cl <SEP> 10,16 B.
Herstellung des 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- (3-oxo-but-1-yl)-isochinol-1-yl-aceton-hydrochlorid 1,24 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinol- 1-yl-aceton wurden in 25 ml Methylenchlorid mit 0,35 g Methylvinylketon gelöst und über Nacht bei Raumtem peratur stehengelassen. Verdampfung des Lösungsmittels bei Raumtemperatur im Vakuum mit nachfolgender Be handlung mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels ergab einen blassgelben Schaum. Dieser wurde in 15 ml industriellem methyliertem Weingeist gelöst und alkoho lischer Chlorwasserstoff zugegeben bis zum pH 1.
Die Mischung wurde mit 90 ml Äther verdünnt und so lange industrieller methylierter Weingeist zugegeben, bis sich der klebrige Niederschlag abschied. Man liess die Mi schung im Eisschrank unter gelegentlichem Kratzen über Nacht stehen, worauf der feste Stoff durch Filtration ab getrennt, mit Äther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,01 g, F. _ 65-68 C.
Analyse C18H26O4NCl ³ 3H2O berechnet: C 52,62 H 7,85 N 3,41 gefunden: C 52,43 H 8,06 N 4,06 C. Herstellung des 3-Acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11b [H]-9,10-dimethoxy-2-methyl-benzo-[α]-chinolizin- 2-ol-hydrochlorids a) Cyclisierung mit Natriummethoxyd 1 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-(3-oxobu- tyl)-isochinol-1-yl-aceton-hydrochlorid wurde durch Be handlung mit wässriger Natriumcarbonatlösung in die freie Base überführt. Diese wurde in 30 ml Benzol ge löst und eine Lösung von 0,3g Natriummethoxyd in 5 ml Methanol und 2 ml industriellem methyliertem Weingeist zugegeben.
Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt, wodurch eine blass- orange Lösung erhalten wurde. Diese wurde mit 3 mal 25 ml Wasser gewaschen und die Waschlösung rück extrahiert mit 20 ml Benzol. Das Benzol wurde im Va kuum entfernt und der Rückstand in 10 ml industriellem methyliertem Weingeist gelöst. Äthanolischer Chlorwas serstoff wurde bis zu pH 1 zugegeben, wobei sich beim Kratzen rasch ein weisser, fester Stoff abschied. Dieser wurde nach 1 Stunde im Eisschrank abfiltriert, mit in dustriellem methyliertem Weingeist gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhielt 0,6 g, F. = 235-236 C (Zers.).
b) Cyclisierung mit Salzsäure 2,68 g 1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinol- 1-yl-aceton wurden in 50 ml Benzol gelöst und 0,7 g Methylvinylketon zugegeben. Man liess die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht stehen und entfernte dann das Lösungsmittel. Der Rückstand wurde in 50 ml industriellem methyliertem Weingeist aufgenommen und ungefähr 2 ml äthanolische Salzsäure zugegeben. Nach etwa 30 Minuten begannen sich Kristalle abzuscheiden.
Die Abscheidung vervollkommnete sich durch Stehen- lassen während 2 Stunden im Eisschrank. Die Kristalle wurden abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 1,84 g, F. = 231 C (Zers.). Analyse C18H26O4NCl berechnet: C 60,8 H- 7,4 gefunden: C 60,6 H 7,56 Das Hydrochlorid wurde mit 1 n Natriumhydroxyd lösung in die Base überführt und ergab ein rotes Öl. Dieses wurde in einer geringen Menge Äther aufgenom men und auf ein geringes Volumen durch Eindampfen im Vakuum ohne Erhitzen eingeengt.
Beim Kratzen schied sich ein rotbrauner fester Stoff ab. Dieser wurde abfiltriert (F. = 101,5-102 ) und aus Äther/Petroläther (Kp. 40-60 ) umkristallisiert. Man erhielt einen rot braunen, kristallinen, festen Stoff, F. = 103,5-104,5 C. Analyse C18H25O4N berechnet: C 67,7 H - 7,9.
N 4,3 gefunden: C 67,26 H 8,06 N 4,53 <I>Beispiel 2</I> Dehydratisierung zum 3-Acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10- dimethoxy-2-methyl-11b-[H]-benzo-[a]-chinolizin 2,6 g gemäss Beispiel 1 erhaltenes 3-Acetyl-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-11b-[H]-9,10-dimethoxy-2-methyl-benzo- [α]-chinolizin-2-ol-hydrochlorid wurden in konzentrier ter Salzsäure gelöst.
Nach 3 Stunden bei Raumtempera tur und einer Stunde bei 100 C wurde die Mischung abgekühlt, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und die Base mit Benzol extrahiert. Der nach der Verdampfung des Lösungsmittels hinterbleibende gummiartige Rück stand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Hydrochlorid schied sich beim Kühlen über Nacht ab. Man erhielt 1,17 g; F. = 221 C.
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Analyse <SEP> C18H24O3NCl
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 64,01 <SEP> H <SEP> 7,16 <SEP> N <SEP> 4,15 <SEP> Cl <SEP> 10,50
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 63,81 <SEP> H <SEP> 7,48 <SEP> N <SEP> 3,90 <SEP> Cl <SEP> 9,92
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<I>Beispiel 3</I> A.
Herstellung von 3-Acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-2 hydroxy-9,10-dimethoxy-2-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7 dimethoxy-2-(3,-oxobutyl)-isochinolyl-(1)-methyl]- 11b-[H]-benzo-[α]-chinolizin B-Reihen 15,0g Hydrochlorid der Verbindung IVb wurden in die freie Base mittels wässrigem Natriumcarbonat über führt. Zu einer Lösung der Base in 375 ml trockenem Benzol wurde bei Raumtemperatur unter Rühren eine Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (hergestellt aus 0,63g Natrium in 20 ml Methanol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde nach 15 Minuten bei Raum temperatur mit Wasser verdünnt und mit Benzol extra hiert. Die benzolischen Extrakte wurden mit Wasser ge waschen, über MgSO4 getrocknet und zur Trockne ver dampft.
Verreiben des hinterbleibenden gummiartigen Produktes mit Äther ergab 7,24 g eines festen Stoffes. Dieser besteht im wesentlichen aus cyclischem Alkohol B, der mit geringen Mengen A-Isomerem verunreinigt ist. Bei Behandlung der Mischung in Äthanol mit Chlor wasserstoff fällt das A-Isomere als Hydrochlorid (siehe unten) aus. Zugabe von Äther zu der Mutterlauge ergab das Hydrochlorid des B-Isomeren (5,75 g), F. = 192 bis 193 C.
Analyse C33H46O7N2Cl2 ³ 3H2O berechnet: C 56,00 H 7,41 N 3,96 Cl 10,02 gefunden: C 56,27 H 7,32 N 3,74 Cl 10,22 Die freie Base hat einen Schmelzpunkt von 156-158 C. Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,25 H 7,99 N 5,03 <I>A-Reihen</I> 12,0 g Hydrochlorid der Verbindung IVa wurde ge nauso wie oben behandelt. 4,8g Hydrochlorid des cycli schen Alkohols A kristallisierten aus Äthanol, F. = 198 bis 199 C.
Analyse C33H46O7N2Cl2³H2O berechnet: C 59,01 H 7,24 N 4,02 Cl 10,56 gefunden: C 58,84 H 7,29 N 4,32 Cl 10,43 Die freie Base hat einen Schmelzpunkt von 160-162 C. Analyse C33H44O7N2 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,05 H 7,72 N 4,98 B. Herstellung von 3-Acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-di methoxy-2-[1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-(3 oxobutyl)-isochinolyl-(1)-methyl]-11b-[H]-[a]-chino- lizin (VI) B-Reihen 10,31g Hydrochlorid des cyclischen Alkohols B wurden bei 100 C 3 Stunden lang in 52 ml 11 n Schwe felsäure erhitzt.
Die abgekühlte Lösung wurde mit Ka- liumcarbonat in die Base überführt und die Base mit Benzol extrahiert. Der nach dem Verdampfen der Ben zollösung hinterbleibende gummiartige Rückstand wurde in 50 ml n Salzsäure gelöst und mit 8,5g Kaliumjodid in 15 ml Wasser behandelt. Das Hydrojodid des Pro duktes schied sich als gelbes Pulver ab, 9,05 g, F. _ 190 C (Zers.).
Analyse CggH420s%' 2H7' <B>H20</B> berechnet: C 47,39 H 5,54 N 3,35 J 30,34 gefunden: C 47,58 H 5,64 N 3,07 J 29,61 <I>A-Reihen</I> 6,59 g Hydrochlorid des cyclischen Alkohols A wur den dehydratisiert in 11 n Schwefelsäure wie oben an gegeben. In diesem Fall erhielt man durch Verreiben des gummiartigen Produktes, welches nach Verdampfen des Benzols hinterblieb, mit Äther 4,5 g der freien Base, F. = 131-132 C.
Analyse C"H420gN2'H20 berechnet: C 68,25 H 7,63 N 4,82 gefunden: C 68,13 H 7,64 N 4,86 Das Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 185 C (Zers.).
Analyse C33H42O6N2³2HCl³H2O berechnet: C 60,64 H 7,09 N 4,29 Cl 10,85 gefunden: C 60,59 H 7,03 N 3,48 Cl 10,14
Process for the preparation of benzoquinolizines The invention relates to a process for the preparation of benzoquinolizines of the formula optionally substituted in the benzene ring
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wherein R is a hydrogen atom or an unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl group, R1 is an unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl group or an optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (1) -methyl group, the the group -CH2-CH2-CO-R4 carries on the nitrogen atom and R4 denotes an unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl group.
These compounds containing the benzoquinolizine ring structure and their acid addition salts are extremely useful in the synthesis of therapeutically active compounds such as emetine, cephalein, psychoterine, emetamine and dehydroemetine.
The process according to the invention for preparing the compounds mentioned is characterized in that a compound of the formula
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wherein R8 is an unsubstituted or substituted alkyl, aryl or aralkyl group or an optionally substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolyl- (1) -methyl group, or a derivative substituted in the benzene ring therefrom with a compound of the formula R4- CO-CH = CH2 and the reaction product cyclized.
The cyclic alcohols obtained in this way can be dehydrated, preferably by heating in an acidic medium.
The products obtained can be converted into their acid addition salts with acids.
The 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines substituted in the 1-position used as starting materials can be prepared in such a way that a 3,4-dihydroisoquinoline compound is reacted with a compound of the formula R-CH2-CO-CH2-R8. The reaction of a compound of the formula II with the vinyl ketone R4-CO-CH = CH2 results in a connec tion of the formula
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which upon ring closure the cyclic alcohol of the formula
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results. This compound can also form unsaturated alkaloids such as dehydroemetine, which was recently introduced by Brossi and co-workers [cf. Helv. Chem.
Acta, 42, 772 (1959)] was synthesized and it was known that it has at least as great a biological activity as emetine, implemented the who. Accordingly, compounds of the formula I can be subjected to the Wolf-Kishner reduction in order to reduce the keto group to the methylene group.
In the following tables, the preparation of the starting products, the process according to the invention for preparing the benzoquinolizines and their further conversion to emetine or similar compounds are shown schematically.
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Another benzoquinolizine derivative which has valuable pharmacological properties is the compound of the formula
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which was found to have reserpine-like activity [cf. Pletscher and Besendorf, Science (1959), 129, 844]. The procedures listed above can be used for the synthesis of compounds which are analogous to these, e.g.
B. according to the following reaction scheme:
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The new compounds are valuable for the synthesis of various alkaloids and other interesting compounds.
The inventive method can be carried out in any convenient manner. The reactions ver are generally very smooth and can often be in the absence of a catalyst, for. B. by simply Mi rule of the reaction compounds in a general solvent can be achieved.
The cyclization can in principle be effected with alkaline or acid catalysts, with usable alkaline catalysts, eg. B. alkali metal alkoxides, e.g. B. sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like., And useful acid catalysts, e.g. B. strong acids, such as. B. hydrochloric acid, sulfuric acid and the like. Are. The conditions for achieving the cyclization vary from case to case, but as listed below.
Cyclization involves the reaction of a carbonyl group with a reactive methylene group. The methylene group is activated by the adjacent carbonyl group of the acetyl group of the acetylethyl side chain. The cyclizing agent for the cyclization of mono-tetrahydroisoquinolyl derivatives can in general nen z. B. hydrochloric acid or an alkaline agent, such as. B. sodium methoxide. It has been found that greater amounts of the α, β-saturated compound are produced with hydrochloric acid than is achieved with alkaline agents. Furthermore, alkaline agents produce under mild conditions, e.g. B.
Sodium methoxide in benzene at room temperature, predominantly α, ß-saturated hydroxy compounds, while under violent dehydratisie-generating conditions, z. B. sodium methoxide under reflux, form predominantly the α, ß-unsaturated compounds. Although the carbonyl group of the acetylethyl side chain is also capable of reacting with the methylene groups on either side of the carbonyl group, which is originally derived from acetone or acetone dicarboxylic acid, the compounds described are likely to be the main products.
The bis-tetraisohydroisoquinolyl derivatives tend to give a polymeric material under severe conditions and therefore the cyclization is preferably effected under very mild alkaline conditions, which produces the cyclic alcohol.
Preparation of the pure stereoisomers III (a and b) a) The mixture of the isomeric compounds IIIa and IIIb (3.41 g), which had been obtained from the mother liquor of the preparation of the pure IIIb, was suspended in 25 ml of industrial methylated alcohol and saturated ethanolic hydrochloric acid was added until the pH was 1.0.
The reaction mixture was left to stand at 0 for 11/2 hours and the solid material obtained was filtered off. This was then refluxed for 5 minutes in industrial methylated wine spirit (20 ml) and the suspension obtained was filtered. The solid was dried and gave the bis-hydrochloride of the compound IIIa, m.p. = 202-203 C (decomp.).
This hydrochloride was dissolved in 10 ml of water and the pH was adjusted to 10.0 by adding aqueous sodium carbonate.
The white material obtained was filtered off, washed with water and dried, giving the pure compound IIIb, M.p. = 140-142.
Analysis C, 5H3205N2 Calculated: C 68.17 H 7.32 N 6.36 Found: C 68.09 H 7.07 N 6.44 b) 15 g of 6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline were used in 178 ml of industrial methylated alcohol is dissolved and ethanolic hydrochloric acid is added up to pH 5.8. Then 5.89 g of acetone dicarboxylic acid were added and then 15 ml of pyridine. Carbon dioxide developed rapidly and a white, solid substance precipitated out. After 1 hour this was filtered off, washed with industrial methylated alcohol and dried in vacuo at room temperature.
c) 1.0 g of 3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isoquinoline hydrochloride were dissolved in 10 ml of industrial methylated alcohol and 0.33 g of acetone dicarboxylic acid and then 1.0 ml of pyridine were added. The mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours, during which time solid separation from the solution took place. Saturated ethanolic hydrochloric acid was added to bring the pH to 1.0, and the solid was then filtered, washed with cold industrial methylated alcohol and dried.
0.41 g (37% of theory) of pure bis-hydrochloride of the compound IIIa, F. = 201-202, identical to the material obtained according to a) were obtained.
Analysis C25H34O5N2Cl2 calculated: C 58.47 H 6.57 N 5.46 Cl 13.81 found: C 58.05 H 6.62 N 5.53 Cl 13.52 <I> Example 1 </I> A. Preparation 1,3-bis (1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- (3-oxo-but-1-yl) isoquinol-1-yl) acetone hydrochloride a ) from compound IIIa and methyl vinyl ketone 1 g of compound IIIa in 25 ml of methylene chloride was admixed with 0.35 g of methyl vinyl ketone and left to stand overnight at room temperature. The solvent was removed by distillation at room temperature in vacuo, ether was added and the solvent was evaporated again, leaving a pale red foam.
This was dissolved in 10 ml of industrial methylated wine spirit and ethanolic hydrochloric acid was added until the pH was 1. A white precipitate of the desired product immediately formed. After standing in the refrigerator for 1 hour, the white, solid substance was filtered off, washed spiritually with industrial methylated wine and dried in vacuo at room temperature. 0.95 g were obtained, m.p. 185-186 (decomp.).
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Analysis <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 2H2O
<tb> calculated: <SEP> C <SEP> 57.47 <SEP> H <SEP> 7.31 <SEP> N <SEP> 4.06 <SEP> Cl <SEP> 10.28
<tb> found: <SEP> C <SEP> 57.47 <SEP> H <SEP> 7.05 <SEP> N <SEP> 3.92 <SEP> Cl <SEP> 9.87 The free base melts at 105-107.
Analysis C33H44O7N2 calculated: C 68.25 H 7.63 N 4.82 found: C 67.79 H 7.64 N 5.11 b) from compound IIIb and methyl vinyl ketone 1 g of compound IIIb in 25 ml of methylene chloride was 0.7 g of methyl vinyl ketone are added and the reaction mixture is treated as under a) above. 0.38 g of the hydrochloride, mp = 184-186 (decomp.), Which is also obtained from the compound IXA, were obtained.
A fine, white, solid substance separated out of the mother liquor on standing in the ice cupboard overnight. This was filtered off, washed with industrial methylated alcohol / ether and dried in vacuo at room temperature. 0.75 g were obtained, mp = 121 to 124 ° C. (decomp.).
EMI0004.0017
Analysis <SEP> C33H46O7N2Cl2 <SEP> ³ <SEP> 5H20
<tb> calculated: <SEP> C <SEP> 53.29 <SEP> H <SEP> 7.60 <SEP> N <SEP> 3.77 <SEP> Cl <SEP> 9.54
<tb> found: <SEP> C <SEP> 53.39 <SEP> H <SEP> 7.34 <SEP> N <SEP> 3.60 <SEP> Cl <SEP> 10.16 B.
Preparation of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- (3-oxo-but-1-yl) -isoquinol-1-yl-acetone hydrochloride 1.24 g of 1,2,3 , 4-Tetrahydro-6,7-dimethoxy-isoquinol-1-yl-acetone were dissolved in 25 ml of methylene chloride with 0.35 g of methyl vinyl ketone and left to stand overnight at room temperature. Evaporation of the solvent at room temperature in vacuo with subsequent treatment with ether and removal of the solvent gave a pale yellow foam. This was dissolved in 15 ml of industrial methylated wine spirit and alcoholic hydrogen chloride was added to pH 1.
The mixture was diluted with 90 ml of ether and industrial methylated wine spirit was added until the sticky precipitate separated. The mixture was left to stand overnight in the refrigerator with occasional scraping, whereupon the solid material was separated off by filtration, washed with ether and dried in vacuo at room temperature. 1.01 g were obtained, m.p. 65-68 C.
Analysis C18H26O4NCl³ 3H2O calculated: C 52.62 H 7.85 N 3.41 found: C 52.43 H 8.06 N 4.06 C. Preparation of 3-acetyl-1,2,3,4,6, 7-hexahydro-11b [H] -9,10-dimethoxy-2-methyl-benzo - [α] - quinolizine-2-ol-hydrochloride a) cyclization with sodium methoxide 1 g 1,2,3,4-tetrahydro- 6,7-dimethoxy-2- (3-oxobutyl) -isoquinol-1-yl-acetone hydrochloride was converted into the free base by treatment with aqueous sodium carbonate solution. This was dissolved in 30 ml of benzene and a solution of 0.3 g of sodium methoxide in 5 ml of methanol and 2 ml of industrial methylated alcohol was added.
The mixture was shaken at room temperature overnight to give a pale orange solution. This was washed with 3 times 25 ml of water and the washing solution was re-extracted with 20 ml of benzene. The benzene was removed in vacuo and the residue was dissolved in 10 ml of industrial methylated alcohol. Ethanolic hydrogen chloride was added up to pH 1, a white, solid substance quickly separating out when scratched. This was filtered off in the refrigerator after 1 hour, washed with industrial methylated wine spirit and dried in vacuo at room temperature. 0.6 g was obtained, mp = 235-236 ° C. (decomp.).
b) Cyclization with hydrochloric acid 2.68 g of 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isoquinol-1-yl-acetone were dissolved in 50 ml of benzene and 0.7 g of methyl vinyl ketone was added. The mixture was left to stand at room temperature overnight and then the solvent was removed. The residue was taken up in 50 ml of industrial methylated alcohol and about 2 ml of ethanolic hydrochloric acid were added. After about 30 minutes, crystals began to separate out.
The separation was completed by standing in the refrigerator for 2 hours. The crystals were filtered off and dried in vacuo at room temperature. 1.84 g were obtained, mp = 231 ° C. (decomp.). Analysis C18H26O4NCl calculated: C 60.8 H-7.4 found: C 60.6 H 7.56 The hydrochloride was converted into the base with 1N sodium hydroxide solution and gave a red oil. This was taken up in a small amount of ether and concentrated to a small volume by evaporation in vacuo without heating.
When scratched, a red-brown solid material deposited. This was filtered off (m.p. 101.5-102) and recrystallized from ether / petroleum ether (b.p. 40-60). A red-brown, crystalline, solid substance was obtained, m.p. = 103.5-104.5 C. Analysis of C18H25O4N calculated: C 67.7 H-7.9.
N 4.3 found: C 67.26 H 8.06 N 4.53 <I> Example 2 </I> Dehydration to 3-acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9,10-dimethoxy-2 -methyl-11b- [H] -benzo- [a] -quinolizine 2.6 g of 3-acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11b- [H] -9 obtained according to Example 1, 10-dimethoxy-2-methyl-benzo [α] -quinolizin-2-ol hydrochloride was dissolved in concentrated hydrochloric acid.
After 3 hours at room temperature and one hour at 100 ° C., the mixture was cooled, neutralized with potassium carbonate and the base extracted with benzene. The gummy residue remaining after evaporation of the solvent was dissolved in ethanol and treated with ethanolic hydrogen chloride. The hydrochloride separated out on cooling overnight. 1.17 g were obtained; F. = 221 C.
EMI0005.0021
Analysis <SEP> C18H24O3NCl
<tb> calculated: <SEP> C <SEP> 64.01 <SEP> H <SEP> 7.16 <SEP> N <SEP> 4.15 <SEP> Cl <SEP> 10.50
<tb> found: <SEP> C <SEP> 63.81 <SEP> H <SEP> 7.48 <SEP> N <SEP> 3.90 <SEP> Cl <SEP> 9.92
EMI0005.0022
<I> Example 3 </I> A.
Preparation of 3-acetyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-2 hydroxy-9,10-dimethoxy-2- [1,2,3,4-tetrahydro-6,7 dimethoxy-2- ( 3, -oxobutyl) -isoquinolyl- (1) -methyl] - 11b- [H] -benzo- [α] - quinolizine B-series 15.0 g of the hydrochloride of the compound IVb were converted into the free base using aqueous sodium carbonate. A solution of sodium methoxide in methanol (prepared from 0.63 g of sodium in 20 ml of methanol) was added to a solution of the base in 375 ml of dry benzene at room temperature with stirring. The reaction mixture was diluted with water after 15 minutes at room temperature and extracted with benzene. The benzene extracts were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated to dryness.
Trituration of the remaining gummy product with ether gave 7.24 g of a solid. This consists essentially of cyclic alcohol B, which is contaminated with small amounts of A isomer. When the mixture is treated in ethanol with hydrogen chloride, the A isomer precipitates as the hydrochloride (see below). Addition of ether to the mother liquor gave the hydrochloride of the B-isomer (5.75 g), m.p. = 192 to 193 C.
Analysis C33H46O7N2Cl2³ 3H2O Calculated: C 56.00 H 7.41 N 3.96 Cl 10.02 found: C 56.27 H 7.32 N 3.74 Cl 10.22 The free base has a melting point of 156-158 C. Analysis: C33H44O7N2 calculated: C 68.25 H 7.63 N 4.82 found: C 68.25 H 7.99 N 5.03 A series 12.0 g of the hydrochloride of compound IVa was treated the same as above. 4.8g hydrochloride of the cyclic alcohol A crystallized from ethanol, F. = 198 to 199 C.
Analysis C33H46O7N2Cl2³H2O calculated: C 59.01 H 7.24 N 4.02 Cl 10.56 found: C 58.84 H 7.29 N 4.32 Cl 10.43 The free base has a melting point of 160-162 C. Analysis C33H44O7N2 calculated: C 68.25 H 7.63 N 4.82 found: C 68.05 H 7.72 N 4.98 B. Preparation of 3-acetyl-1,4,6,7-tetrahydro-9, 10-dimethoxy-2- [1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2- (3 oxobutyl) -isoquinolyl- (1) -methyl] -11b- [H] - [a] - quinolizine (VI) B series 10.31 g of hydrochloride of the cyclic alcohol B were heated in 52 ml of 11N sulfuric acid at 100 ° C. for 3 hours.
The cooled solution was converted into the base with potassium carbonate and the base extracted with benzene. The gummy residue that remained after the benign solution had evaporated was dissolved in 50 ml of normal hydrochloric acid and treated with 8.5 g of potassium iodide in 15 ml of water. The hydroiodide of the product separated out as a yellow powder, 9.05 g, F. _ 190 C (dec.).
Analysis CggH420s% '2H7' H20 calculated: C 47.39 H 5.54 N 3.35 J 30.34 found: C 47.58 H 5.64 N 3.07 J 29.61 <I> A series </I> 6.59 g of the hydrochloride of the cyclic alcohol A were dehydrated in 11N sulfuric acid as indicated above. In this case, by rubbing the gummy product, which remained behind after evaporation of the benzene, with ether, 4.5 g of the free base, mp = 131-132 ° C., were obtained.
Analysis C "H420gN2'H20 calculated: C 68.25 H 7.63 N 4.82 found: C 68.13 H 7.64 N 4.86 The hydrochloride has a melting point of 185 C (dec.).
Analysis: C33H42O6N232HCl3 H2O Calculated: C, 60.64 H 7.09 N 4.29 Cl 10.85 found: C 60.59 H 7.03 N 3.48 Cl 10.14