DE1420027A1 - Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Thiadiazindioxyden - Google Patents

Description

• @`s@ :r a°f: t3 .atHul!ate" htxlg Phuvmeflutinoh 'r:ertvollear

  1'bi@eudi@ls3a@-diosyill@n

  0.t: s-i

  Derivate Wertvolle

  cbe@ eu b4'? tüen,o.oh- Y'erbinduen

  -indem 2'-S@Zonamido-anilin.. oder

  Derivate mit Ameiaenm-

  xz@r$ . p "ärrt tgex,(len..

  3a vrurdt) win Sefundenr daee 'Verbindungen der ell$emel

  .i: e

  7 r! @ @

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  02

  /RO H Vaese.rotoff, einen A' xSTh@, Haloge.n4zlk;@r.- of@,er f@.@i@en .

  FRrti.i3@i tasC@ls@l Rest,

  Ri Wanserstoff, eine Halogen-, Hydroxrl#, Amino oder Pine

  ru@-t@.t@up@re@

  R2 -eine .-SO 2N$2 oder -bU2#.H R ..plkyh-Gruppe ,

  a Waeseretaff oder e.`Lnd A3.e1-Gruppe und 1 1'iaeaerstoxf oder

  Halogen bedeutet/ weiArolle Verbindungen oind, die zwi Tei!

  selbst in der Pharmazie verwendet werden könne, ziM-Teil laIe

  Ausgangsstoffe zur Herstellung pharmazeutisch wertvoller Prflduk-

  te dienen können. Als besonders wertvolle Verbindungen haben

  sich jene erwiesen, welche der nachfolgenden allgemeinen Formel

  entsprechen,

  3.n welcher die Bedeutung von R, R2, R3 und X die schon ungege.-

  bene iptn Manche dieser Verbindungen sind besondere vorteilhaft

  als peroral verabreiehbare Diurotika zu verwende/." manche zeigen

  auch bypoteneive Wirkumga

  Die Verbindungen können so hergestellt werden$ dass

  Verbindungen der allgemeinen Pormel

  /wo. die Bedeutung von R1, R2 , ij und X dieselbe 3. st, wie oben

  angegeben/ mit einem Aldehyd umgesetzt werdena

  1;3.e 5.lde»yde vier.- den zweckmäss3_g aliphatisehe Alde- .

  hyde= wie Formaldelkyä; Acetaldehydt Crotonaldehyd," Valeralde.-

  hyd, uew, , verwendet,. Es ist vorteilhaft, aliphatieche Aldehyde

  au verwenden, die nicht mehr als vier Kohlenetoffatome ertthal@

  ten. Besondere wertvolle Produkte werden erhalten, wenn man

  Formaldehyd verwendet, Das aliphatisehe Aldehyd kann auch

  substituiert sein, So kann z,B, das Verfahren sehr vorteilhaft

  zai t t'horo.ly bzw, : Chloralhydrat bewerkstelligt werden,

  Auch funktionelle Derivate der Aldehyde sind zur

  verfahrensgemässen Reaktion geeignet; solche Derivate sind

  z .B lial.ba@ etale, Chloroaaetale, Aldehyd-bisulfite und ähnli-

  ^he Verbindungen:.

  Die Reaktion kann in wäsuerigem Medium durchgeführt

  werden; man, kann jedoch arid erganieche Lösungsmittel, wie $@B"

  .@ i'ir,ohol verwenden, Die Temperatur der. Reaktion kann variiert

  weräen:: kann z, -B. so vorfahren, dass die beiden Komponente

  aufeinander wirken worauf das eventuell er.

  o.:-heiszende '"wisc:henprodukt auch isoliert und dann hei höherer

  ^.:rperatur weiterbehandelt werden kann. Man kann. aber auch so

  #@rf@axren. dass men die beiden Komponente gleich bei höherer

  !'ü-jperaturs @#eagieren lässt., lm .Lllgeneinen verläuft die Reaktion

  Urei einer Temperatur von 80-.10`'r' schon ziemlich schnell-,

  D e i sr.@-@. r@:i

  1. 1,4 2k ;; 3#.G'@.? or:,4,r.@di.stalfonamido@-anilan werden mit

  z- J u1 esse r au:egeschlämmt #, Nach Hinzufügen von 4 ml einer etwa

  @c.r;igvn @@oxc,läeh.@d-Z@,@s@ng wird das Gemisch unter Rü.ekfluge

  r.-lrm. Bei etwa 30°C ändert sich die Konsistenz des Reaktione.-

  tYerieches, s bilde:- sich ein d:i. Ikes f schwer rührbares Gemisch,

  vie.chse br=i steiendLer Tenpe--atur allmählich dünner wird und

  na G:Leü`.s?) i_t t3.1:@'@ inrig ilt Lv-

  geht . Nach Y:oc%laon von 20 hixnuten Prnrheinen

  nach 45 Minuten Kochene erstarrt das Geniacai kristaiiiniech..

  Nae-h 1 etündigem Lochen wird das F@ea:ctio.#ia@;ersi.sch mit kaltem

  Waeeer abgekilUt und eine Weile ztc@hen@tfliatie ui.® Yristal.le

  werden darin abgenutscht ;nnd 3-mill mit ;je 5 mä. Wasser gewaschen,

  Dtte i.,rodukt wird im '@ficutxrn getrocknet,. !z:B. bei 3 mm Drucx

  und 8O'C, eventuell Über ]Phog phorpantoxy,x.' @ Üse Gewicht des

  Produktes beträgt: 14.3 g" schmelznunkt -- '5r-2580@@, na#@h

  eventuellem Sintexn. Das Produkt ltaYUI atze 4N 5(j gleilen heisven

  Wsaaere vn:kristalliaiert werden uizd der Oebmolzpunkt steigt

  eG um etwa IOC,.

  2.-: Man verfährt wie im vorigen verrahren! jedoch ea

  wird an Stelle von-80 mi Wasser: 60 ml abe. Alkohol verweniert .

  Man läset die Neung insgesamt 5 Stunden lang auf dem Wassex,--

  bb,d sieden. Nach 3-etiindigein Sieden wird eine praktisch Klare

  Lösung ert:alteno Man lässt die Lösung bis zum nächsten 12g

  etehen und nutscht denn auf einer beitz-Pilterplatte. Die lii-

  eung wird hierauf im Vacinun. bis zur Trockne eingeengt: uer zI.=

  Teil kristallinische Rückstand wird in 800 ml heissem Wasser

  gelöst, heiee von etwas klebrigem Produkt fiitriertv wobei der

  PR--wert etwa 6 beträgt. Das riltrat wird in ßiawae ser siehenge-

  lassen. @T@::cn einigen Stunden Stehens .werden die Kristalle iao-

  liert, mil 3.-a1 5 ml Wasser. gewaschen und w2.e im Beispiel 1.

  getrocknet Das Gewicht des so erhaltenen Produktes beträgt ei.@.

  wa 1107 g-: Scbmelzpunkt 257°t'. Aue der Butterlauge können noch

  weitere Kristallgenerationen erhalten werden.

  Das Produkt zeigt ausgezeichnete diuretische Eigen-

  eehaitena Besonders die Auesnheidung des uhloriaion$ ist sehn

  ii# "("..,

  Die P.@el'hst:l) et-2h; b1CL;1 . ::"ü.1CM.@Ei@ i,ti t dem Urin auE3^-

  gesciiiaderipn Chleridions wurd~in Serieil¢ bestehend aus 6-F

  weissen Rattene, beLtimmt, Das Gewicht einer 6-Ratten Serie

  betrug etwa 1200 g. Bei einer der 2erion wurde kein Medika-

  ment verabruieht; die Menge das insgesamt auFSgeschiedenen

  Chlorions war 39$6 mg. In einer zweiten Serie erhielten die

  Tiere eine i@ooe von t mg pro kg Körpergewicht aus dem .in die-

  sein tfei:fp:i9l hergestellten Produkt. Die Menge des insgesamt

  c@?labe:@chi.ed-:nen Chl,)ri"ona betrug 145.6 mg. Eine weitere Serie

  erhielt eine :Dose von 1 lüg/kg Körpergewicht, worauf die Menge

  des insgesaat ausgeschiedenen Chl -)riona 139 mg betruga Zum Very-

  glaieh vni:!-da eine weitere Serie herangezogen; die Tiere ex@., hieltet, pre kg Körpergewicht 2 mg von 6-Chlor~.i..aulfonamido-

  1 Die Henge des insgesamt aus-

  @@: #.L:-@ct:@:,en OhlorIane betrug in di."eaem "alle nur 81 mg ,

  3,. t,g3...c;hy@sx...4,6.diu.'tfarxamido-.a.rxilin werdeh

  mit 0:4f; ; ihetaldnhyd und 16 ml Ydaesfir in einem sugeschmolze-

  ren Glasrohe» etwa 6 Stunden lang auf dem heissen Waeearbad er-

  -wärmt.. H.4.-.-:)rauf wird das Reaktionegemiach weitere 4 Stunden,

  lang bei. 12020 gehalten. Nach -Abkühlen NIverden die auegesch.ie-

  üer:afl:r Unseer gewaschen und getrock#.

  de (rr@h@@t3 9-. SCIMP# : 5"2f

  i2 0-! v .. i3-@.v.@ v r

  in j Stunden mit den Urin der feruchatiere aus.

  Ohl^r;on %-nlrde bE: @-timunt lind führte zu folgendem Er--

  @@z @p. t Li:a

  Von :reissen Ratten. welche 0.5 mg, bzw. 0.25 mg per

  '@:g @t@>rrerg °richt aus dem hrüdur".-r des obigen Beispielee erhiel

  t er, w..rde 69,2 mg. bZw@l@,@l Chlor.Lon :v:Co'.e`@-tlar@e3i'@

  .'. 2.85 g 3-C,hlor-:@gii#.äisuli'or@a@nici... #-..@. ..@.J_.n. @, .zs g

  #.'hloralhydrat und 16 ml Wasser wstden unter RLiah''lzas:a 7.'le;i'@

  scort etwa i:it.1nl@A1

  c! La Kristalleh#asander-i@ mit Was:3er (Ina f:- ro °.krii:t:

  (ßpq.;i'@d9-,# _E'-uJzkktet; betrr1,;t 4-1',r b"

  -das'ro-3"Lzl@t cre@tirb@ glen jtj#-

  doch schon bei ?48°C duaaklax.,

  Oas .lrro.izkv ist ifi J.Ii.o@@oa. lind Waa;:pr'

  iöeli :.

  reinigt via- °den: 1 ,g des f;radizir J$F3 wird in z# !:..@.. ii Matronlauge ge.@5:7'@ @iJ

  F aue rt -. .!)1. c: E61;_t@r; : . C'- hi (;"-i - :1 a' '.1 lir i v 'L e ` a:a1 L :' w .. ili Z' !er, t . MIt.

  rttdZ:-1Ct betrrdi;"'-

  .t- g de::y .G@.:@)C@LÄi@pw erfolgt btei8 ',fV'@1. ,edijch ä

  bei 12 6°.."@;izinF. #@:in.ee_fi.rtung:l2"63 g m- P.h.Rrlylendiam.r!@dzsul"'am:;.c- f;'So hiiifi . 24

  im GegeneE.-ez m-'."" t:ltsren Li-ket aturangaben, die 1.8'/o 0. betrugen/

  werden mit 100 rlia Vlag"ie.r u@a; "'.:5 ml pi.ner

  T,ö sung e ina halbe Stunde li.:r:; bei .@@,uui-@:.-'xtroc . tu, ante, RLi:@ k-

  1, 3.-1i.8$ "'Uhrt d.':,nr?- @tX?;:.3"-n bis ",im `>a'."de C1 E3 rWEIm t : ffE3 h

  10 ttixiuten Kochen @vird.

  kocht in:3gasa: i"4 :F Stwide ?.=at" und. kühlt C@F?@;"i ab.. :.v3G alblcf#ihl.en

  tn Eie wanden die K.rlstE.lln filtriert: mit geN'iaszchen and

  unter verzindertem -Dx"zek bei i':G°C getrockri@@t. ,Man erh@; 12.-.@ g

  @--llmine@'@-. su? f onc@r.li.da#@Y:=.r_~.@r1i.@.,ydrot@tidc3iaz:Lw »@t. , 2W..ic@xy3@

  44c",-25'(a:t .1(ä Teilen

  . 7 #tv. W - 1,r r! 1;; 1 r*,a#t,-# wach

  ,:-. v.0 E-

  kann@@@;ol;eien:F@J.s yc@7.e>;xderm>aasen ge

  iGIa3'1 .Lti2t ,Irodul:t :i.31 1.0 .l-E@J.f@;1 Viaeser und

  bei et"trg). 443ot@, entfärbt mit TierLohle.

  filtriert und s@tuert die Lösung an, f4 ml. glaeijelg"%. ,sie auage..

  oebiedenen Kristalle werdet filtriert und mit Wasser gewaschen,-

  dx"#-i gereinigte Produkt wird mit praktisch 1-2V Verlust erhalten.

  'luip 25p0 /Zersßtzung/a

  6 - 1 g 3--rhlo3°- 4 4 6-d i aulf onamidometh,#rl-anilin wird

  r,>i t 7 3r1 L.lkohol und 1 ml @ Wasser gekocht, worauf 0.25 ml einer

  Po1.dehjrd.-Löoung hinzugefügt werden. Nach kurzem

  :rvräriaen unter 1>,üci@flusa erhält man eine klare Msung# nach

  itxmgesamt 1--stündigem Kochen wird abgekühlt. Das Produkt sahei-.

  fdet in naielföxmigen Kristallen aus, Die Kristalle werden fil--

  triert, mit wässerigem Alkohol gewaschen und getrocknet. 0.73 g

  2-j#.Iethyl-(-r. hlc,r--7--eulfonamlctomsthfyl-benzo-dibydrothiadia$izr.

  1. t 1--di zxyd werden erhalten Ochmp a ; 182°C. Aue der Mutterlauge

  können weitere Mengen erhalten werden. Das Produkt löst sich

  in etwa 1300 Teilen heissem Wasser, worauf.' nach Abküblen lange

  Kristallshulen erhalten werden. Schmp.@: 182-1$5'00o

  Der Aumgangegtoff dieses Beispieles würde in der Lite-

  rutur noc1: <zieht beschrieben und kann folgendermassen berge--

  st.el.I.t werdc.:n@ 16"2 g 3-Chlor.#anilixr4. 6--disulfochlorid werden

  unter Kühlen in ein Gemisch von 25 m3 12.3 n wässerigem Methyl-

  5,uain und 1.35 m3. ab: : Alkohol gestreut, Man erhält eine Lösung,

  von der das 1.lkohol auf dem Y"raeserbad abdeatilliert wird. Der

  1:3: i st=@ ll.ni;ax@e Rückstand wird mit Wasoer verdiint und dann in

  !iswaa@sea@ stehenge?aesen, Das Produkt wird filtriert, mit

  Wasser guraschen, getrocknet und aua 50%--igem Alkohol wieder-

  holt umkrie.tallieie rt. : ohtt@P: r 172-1750c.

  7* favid werden mit 10 ml Waeeer

  tmd 0.3 ml einer 40.79#-igen Formaidehvd-Mdung eine halbe Uun.

  de lang bei Raumtemperatur umgerührt und dann untere Rückfluse

  insgesamt 2 Stunden lang gekocht, Reim Abkühlen den Reaktions-

  gemieohee scheidet das Produkt in form eines ölen aus, welchen

  nach Einimpfen oder Reiben der Gefdeswand kristallisierte .

  Die Kristalle werden filtriert, dreimal mit 0.5 ml

  Wasser gewaschen und getrocknet. 0.82 g ?-Sulfonam:.do-benae-

  dibydra-thiadiazixNl,1-dioxyd werden erhalten. Schmelzpunkt ir,

  diesem Zustande etwa 193--194°4. Zum Reinigen wird aus 20 Teilen

  heissem Waeaer umkristallisiert. Schmp. des Produkten 220`'C

  /farblose echmel$e/. .

  Der Auagwlgastoff wird folgendermassen hergestellt. -

  1 Teil 3-Chloranilin-4,6r-disulßamid wird in 15 Teilen 50%-igem

  Alkohol suspendiert. Hierauf wird in Gegenwart von 0.5 Ge-

  wicateteile 1t% Palladium enthaltender Tierkohle, als Kataly-

  eatdr, mit Wasserstoff geschüttelt, bis 1 Molekül Wasserstoff

  aufgenommen wird. Dae Reaktionsgemisch 'wird erwärmt, heiss fil-

  triert und@der grösste Teil des Alkohole wird abdeetillierto

  Nach AbküUen krietalliaiert das Anilinr.2,4..dieulfamid, welche®

  aus 10#.15 Volumenteilen heissem Wasser umkrietallieiert wird.,

  Das no erhaltene Produkt eohmilzt bei 235°C.

  B. 3.25 g Dichloranilin-diaulßonamid /Schmelzpunkt

  278°C/ werden mit 20 ml Wasser und 0.83 ml 40.7 4:iger Pormal-

  Qehyd...häeM vermischt und dann 2 Stunden lang unter Rückfluss

  gekocht. flach dem Abkühlen bildet sich ein dicker Kristall-

  brei, waloäer nach einer halben Stunde .Stehen ixt B.iewaeser ab-,

  genuteoht, mit 5 x 1 ml Wasser gewaschen und in Vaouum solange

  getroobet wird! bis! kein Gewiohteverlußt mehr eiütritte

  Be *eA« 3#3i Vom 131ohior#7-salfonaraldo..l,p@DeaeO@.äih@dra#

  thi@öiasi@#l,iod erhalten. ne eobuilat In dleesl fe

  @i ?8?°@ /ferest. Das PrOdUkt wirä stur leinigM6 1u

  40 s1 h#leseet ACetof g*iöat =d »ob NiuM2äPU v= 150 s1

  Waaser ßbgefcbUt. Diuä krodukt sobeidet in glefoäsMeiglü xrietat)r

  sudeln aus, wUlohe abgenntsobt, mit elnigett ml WUeer «o»s0b4n

  uM aolaage getrocknet worden, bis kein ßewi^btetrar@v@t eintritt # Man erhält 2.7 g des gereinigten ProdUttee, *ulobee

  bei 296#299v-#' unter Zereetsung sahmilst. Aus der wüe»rigen

  Mutterlauge können nach teilweißem Entfernen des Adto# »1t4#

  re U.. jh S den. obigen .Produktes erhalten werden, aeb»p. a299°C

  /unter zeraetsuW.

  Var Auagungestoff dieses Beispißle wurde folgender-

  massen hergestellt s 64 ml m-Ohloranilin werden tmter Umrohren

  und »Kühlers reit Eiewasner binnen etwa 20 Minuten. In 420 ml

  Ohluraultonaäure getrbpfelt. Das Reaktionegemisoh wird dann

  binnen einer halben Stunde auf 120°C erwärmt und 3,5 Stunden

  lang auf diesem Würmegrad geballten, bis die Gaeentw,cklung

  praktisch aufhört. Das Gewicht den Reaktionsgemlocheo beträgt

  801 g.: 189 g diesen Gemisches wurde wie folgt weiter verarbei-

  tet: Nach dem Singyen von 38.3 m1 Thionylohlorid wird unter

  ünrUixran

  1.5 Stunden auf 60°C: erwärmt und 4.5 Stunden

  auf diesen Wösrmegxad gehalten, bis die Ganentwio-lung praktisch

  arg. Dtozaui werden bei Rauatemperatur 15 g Chlorgas

  b3.5

  in das Reaktionegemisoh gelltet. Dann wird

  den Gegnoch auf 1.5 kg Eis ge8Ghuttet a Das ä@tlge@R ohf @tanel

  piaJtloranilin-dieulioohloriä wird abgenutsaht =d mit Eiewaeser

  gvfohm, biss der pg-Wert 3 beträgt* /3. Iit.Biawaeeer/. Das

  :ttuahta Produkt /etwa 130 g/ wird 3.n.. 1 D ka :tem Chxoroiom

  601ö41, 1@t 3 s 100 21.1@11seä'. av@sgewdeo1@a, Über Vatnu»#

  11t ptrookatt 711d 1111 Tauf etwö lou 1Z #in4een$to

  Die Mrietallataeln werden abgenutsoht, mit weais anoroform

  p»sch» und in Yao= bei 44'C getrocknet. Be wird 3045 ß

  Diohlorai@d,li@.#äinullooblorid erhalten; SchW.: 161'20. Chlorgi-

  1>aIt »oh Ouriuet 39.$ % fber. 39.79/. Aue der lftterlßuge

  md dem Bgechohloro:tora köwen nach Einerden weitere Mengen er-

  halten »rden.

  1 g @ioöloran,ia#dieulionrttnrsohiori@ wird zu 50 aal

  einer 4 a Lösnng ton fmontak In absoluten Alkohol hinaugeftigt.

  1ßi»* klare gelbe Uöam wird erha3.iea, »lohe in kurzer Zeit

  farblos wird, VAhrend dir femperatdr den (leaisobeg auf 55-60'0f

  steigt. Aieraät wird du beaktionegsirlsob 3n V'acu« bis zur

  Trockne eingeengt, 5 ml WU»r werden f= RUdkat;6trid gegeben und

  dse Geaieeit wird nach grUMliobeel Unrüßren eine halbe Stunde

  lang in itiwmeser atehengelaasen. Die süfsohiedenen grietalle

  werden abgenutsoht, mit 6.»1 1 a1 Wasser haloaeniarei gemsohon

  mwd in Vao= bei 54C getrocknet, t1.8 g ßaxblosex Xristalis

  wexäen erbeuten= -Scbmp,:276au. Das Produkt kann folgendermassen

  gereinigt werdon: Die Kristalle werden Ja abe. Aeoton gelbet,

  filtrirrt und durch XinzuMgen Ton Petrolaeth»r in Wo= Ton

  gr»UUnadeln gefällt* Das so erhalte» Diohlorsnilinm4, 6#.

  dz$Utogrdure«ld eohmtlat bei 27890 unter geriaM %eraet »n,

  . Oblorge"lt =ex Qarius: 22,05% /ber. ?2 .2%/.

  11» Produkt beeitst@@eoneinlioh folgende Vormalt

Claims (1)

1. Pate zxtansprüche: - 1. Verfahren zur Herstellung von pheriaseutieah wertvollen Thiadiaziri.dioxyden, dadurch g e k e n n z e i c he. n e t. dass man Verbindungen.der allgemeinen Formel ,!w,- R1 Wasserstoff, eine Halogen-, Amino», Hydroxyl- oder eine Nitro-Gruppe, R2 Sulfonamido» oder eine A#i.kvlsulfonamid-Gruppe, -iq-` Wasserstoff oder eine Allcyl Gruppe und X- Wasadr$toff oder Aalogen bedeutet;/,mit einem Aldehyd` der Formel R- CHO .. . !,vo R Wasserstoff, eine Alkyl-, Halogenoalkyl-, oder eine arooma- tische Gruppe bedeutet/ in Reaktion bringt s? n Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n ri- z e i a h n e t , dass .im Ausgangsstoff und Eindprod-akt R1 @.za.oratum bedeutet. 3. Verfahren nach .1nsi#rüchen 1-3, dadurch g e - k e n a z e i c h n e t, dass man als Aldehyd ein alifatisohee 1sldehyü vertiendeto t ¢@ Verfahren nach Ansprüchen 1-3, dadurch g. e.. k e n n z e i c h n e t, dass die Zahl der gohlenstoftatome im alifatwschen Aldehyd nicht mehr als vier ist. 5.. Verfahren nach Anspruch 4" dadurch g e k e n n.» e i c h n e t, dass man als Aldehyd Porraldehyd verwendet. 6 Q Herfahren räch Anspruch 4 , dadurch g e k e n n- a i o h n e t, daee man als Aldehyd AcetaIdelhyd verwendet. 7 ö Verfahren nach An: ;xruch 4. dadurch g e k e n n. z e i o h n e ts, dass man ale Aldehyd Ohloral oder Ohloralhyd.. rat verwendet. 8. Verfahren :nach Ansprüchen 1-M7, dadurch g e k e n i . e..$ i c h n e t, dass ein Dichlaro--4,s-disulfonamido-anilin der Einwirkung eines alifatiochen Aldeede unterworfen wird