DE1241834B

DE1241834B - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiophenderivaten

Info

Publication number: DE1241834B
Application number: DE1962B0069848
Authority: DE
Inventors: Dr Phil Herbert Berger; Dr Phil Erich Haack; Dr Med Wolfgang Voemel
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-12-04
Filing date: 1962-12-04
Publication date: 1967-06-08
Also published as: CH445519A; NL301268A; BE640741A; GB989604A; AT241451B

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07d

Deutsche Kl.: 12 ρ-10/01

Nummer: 1241 834

Aktenzeichen: B69848IVd/12p

Anmeldetag: 4. Dezember 1962

Auslegetag: 8. Juni 1967

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiophenderivaten der allgemeinen Formel I

Ri — C = CH —I

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Ri den Pyridyl-(2)-, Pyridyl-(4)-, 5-Amino-1,3,4-thiadiazolyl-(2)-oderden 6-Amino-pyridazyl-(3)-rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrothiophen-2-aldehyd oder dessen Diacetat in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Acetanhydrid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel II

R
Ri — CH₂

(Π)

in der R und Rj die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen, die eine Acetylaminogruppe enthalten, diese in an sich bekannter Weise verseift.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen 1 sehr gute bakteriostatische Eigenschaften besitzen, insbesondere gegenüber Staphylococcus aureus, Eschcrichia coli und Streptococcus aurcus. Im Vergleich zu bekannten Nitrofuranverbindungen des Handels (5-Nitrofurfurol-semicarbazon, N-[5-Nitrofurfuryliden - (2)] -1 - amino - hydantoin, 5 - Nitro-2-furfuryl-methyläther weisen die neuen Nitrothiophenderivate eine überlegene Wirkung auf; besonders bemerkenswert ist ihre hervorragende Wirkung (bis 128fach) gegenüber Coli-Bakterien.

Beispiel 1 l-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-(7-pyridyl)-äthylen

0,93 g 4-Picolin, 1,02 g Acetanhydrid, 1,58 g 5-Nitrothiophen-2-aldehyd-diacetat werden IV2 Stunden auf 130 C (Badtemperatur) erhitzt. Dann dampft man im Vakuum zur Trockene ein, reibt den Rückstand mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität an und saugt ab. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Benzol ausgekocht; das Ungelöste wird abgesaugt und das klare Fillrat eingedampft. Den Eindampfrückstand (1,2 g) löst man in warmer verdünnter Salzsäure, filtriert vom Ungelösten ab und neutralisiert die saure Lösung mit Natriumbicarbonat. Auf diese Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiophenderivaten

Anmelder:

C. F. Boehringer «6 Soehne G. m. b. H., Mannheim-Waldhof, Sandhofer Straße

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Herbert Berger,

Sulzberg-Ried (Allg'äu);

Dr. phil. Erich Haack, Heidelberg; Dr. med. Wolfgang Voemel, Mannheim

Weise erhält man 0,7 g gelbe Kristalle vom Fp. 138 bis 142^:C. Das Kristallisat wird nun mit Benzol ausgekocht und das klare Benzofiltrat eingedampft; der Eindampfungsrückstand (0,6 g) schmilzt nach Umkristallisation aus 7 ml eines Gemisches von Wasser und Dioxan (1 : 1) bei 155 bis 156'C; Ausbeute: 0,42 g.

C_nH₈N₂O₂S (233)

Berechnet ... S 13.74%:
gefunden ... S 13,8%.

Durch potentiometrische Titration mittels Perchlorsäure in Eisessig wird ein Molgewicht von 230 ermittelt.

Beispiel 2

l-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-[5-amino-l,3,4-thiadi- ^ azolyl-(2)]-äthylen

1,15 g 2-Mcthyl-5-ammo-l,3,4-thiadiazol erhitzt man mit 8,16 g Acetanhydrid 10 Minuten auf 160¹¹C, gibt dann 1,58 g 5-Nitrothiophcn-2-aldehyd zu und erhitzt weitere 3 Stunden (160 bis 170"C Badtemperatur). Nach dem Erkalten saugt man das ausgeschiedene gelbe Kristallisat ab und wäscht es mit Eisessig. Ausbeule: 1,2g l-[5-Nitrothienyl«(2)]-2-[5-acetamido-l,3,4-thiadiazolyl-(2)]-äthylen vom Fp. bis 3O7°C (Zersetzung); nach Umkristallisation aus 18 ml Dimethylformamid liegt der Fp. bei 328 bis 330°C (Zersetzung).

Ci₀HrN)O₃S₂ (296)

Berechnet C 40,6, H 2,7, N 18,94, S 21,62%; ,ο gefunden C.40,51, H 3,32, N 18,5, S 21,6%.

0,2 g dieser N-Acetylverbindung werden mit 3 ml konzentrierter Salzsäure und 3 ml Eisessig I Stunde

709 M

unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird das Ungelöste abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann in wenig Wasser suspendiert, mit 2 n-Natronlauge auf pH 8 bis 9 gestellt und abgesaugt. Ausbeute an freier Aminoverbindung: 0,1 g; nach Umkristallisation aus 12 ml 6O°/oigem wäßrigem Dioxan, dem man etwas Natriumacetat bis zur Neutralität zusetzt, liegt der Fp. bei 269° C.

Beispiel 3

l-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-[6-aminopyridazyl-(3)]-äthylen

1,09 g 3-Methyl-6-aminopyridazin erhitzt man mit 4,1 g Acetanhydrid 10 Minuten auf 16O⁰C (Badtemperatur), gibt dann 1,57 g 5-Nitrothiophen-2-aldehyd zu und hält die Temperatur weitere 2 Stunden auf 160⁰C. Nach dem Erkalten saugt man ab, wäscht den Rückstand mit Eisessig und trocknet. Auf diese Weise erhält man 1,75 g l-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-[6-acetamidopyridazyl-(3)]-äthylen vom Fp. 305 bis 306⁰C (Zersetzung).

1 g dieser N-Acetylverbindung erhitzt man mit 30 ml 5n-Salzsäure 1 Stunde auf HO⁰C. saugt nach dem Erkalten das Kristallisat ab und wäscht es mit Wasser nach. Das auf diese Weise erhaltene Hydrochlorid des l-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-[6-aminopyridazyl-(3)]-äthylens wird aus 210 ml einer Mischung von 200 ml Wasser und 10 ml konzentrierter Salzsäure unter Zugabe von Tierkohle umkristallisiert; Fp. 286 bis 288⁰C.

mit Eisessig; aus der Mutterlauge fällt nach einigem Stehen noch etwas von dieser Verbindung nach. Das auf diese Weise erhaltene 1-[5-Nitrothienyl-(2)]-2-(<i-pyridyl)-propylen-(l) schmilzt nach Umkristallisation aus 1,5 ml Dioxan bei 138 bis 141^CC (Zersetzung); Ausbeute: 0,45 g.

C12H10N2O2S (246)

Berechnet C 58,5, H 4,065, N 11,38, S 13,0°/«;
gefunden C 58,23, H 4,07, N 11,88, S 13,0%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitrothiophenderivaten der allgemeinen Formel I

R
Ri — C = CH —1

-NO₂

in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest und Ri den Pyridyl-(2)-, Pyridyl-(4)-, 5-Aminol,3,4-thiadiazolyl-(2)- oder den 6-Amino-pyridazyl-(3)-rest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Nitrothiophen-2-aldehyd oder dessen Diacetat in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Acetanhydrid mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel II

C₁₀H₈NiO₂S

Berechnet .
gefunden .

HCl (284,5)

.. S 11,25, Cl 12,470/o;
.. S 11,3, Cl 12,24%.

Ri — CH₂

in der R und Ri die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen, die eine Acetylaminogruppe enthalten, diese in an sich bekannter Weise verseift.

Beispiel 4
l-[5-Nitrothicnyl-(2)]-2-(a-pyridyl)-propylen-(l)

0,79 g 5-Nitrothiophen-2-aldehyd erhitzt man mit 0,54 g 2-Äthylpyridin und 1,1 g Acetanhydrid 3 Stunden auf 16O⁰C (Badtemperatur), saugt nach dem Erkalten das ausgeschiedene Material ab und wäscht In Betracht gezogene Druckschriften:
Ausgelegte Unterlagen des belgischen Patentes Nr. 613 604 (vgl. Chemical Abstracts, 58 [1963], Spalte 1441 g);

R. C. Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol. 6 [1957], S. 111.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung sind drei Seiten Versuchsbericht ausgelegt worden.