DE1221646B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3, 5-DijodthyroninenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche Kl.: 12q-34
Nummer: 1221 646
Aktenzeichen: S 88831IV b/12 q
Anmeldetag: 20. Dezember 1963
Auslegetag: 28. Juli 1966
3,5-Dijodthyronine, die eine Schlüsselstellung bei der Herstellung der therapeutisch verwendeten Trijodthyronine
und Tetrajodthyronine einnehmen, sind nach zwei Vielstufenverfahren zugänglich (J. R.
C h a 1 m e r s et al., J. Chem. Soc, 1949, S. 3424; W. S i e d e 1 und H. N a h m , Medizin und Chemie,
Bd. VI, S. 249, Frankfurt, 1958). Neuerdings wurde noch eine weitere Methode bekannt (G. Hillmann,
Zeitschr. f. Naturf., lib, S. 419, 1956), die die Synthese des L-3,5-Dijodthyronins in vier Stufen
erlaubt. Dabei wird zuerst L-Dijodtyrosin an der Aminogruppe acetyliert, dann wird das erhaltene
Acetylprodukt verestert, und der N-Acetyl-L-dijodtyrosin-äthylester
wird in Gegenwart von Alkoholaten in Methanol mit 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumsalzen
zum 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-N-acetyl-L-phenylalanin-äthylester
gekuppelt. Durch energische Verseifung mit HBr-Eisessig erhält man dann das L-3,5-Dijodthyronin.
Ferner ist aus der USA.-Patentschrift 2 895 927 ein Verfahren zur Herstellung von O-Methyl-N-acetyl-3,5
- dijod -L - thyronin - alkylestern bekanntgeworden, welches darin besteht, daß man ein Di-(p-anisyl)-jodoniumhalogenid
mit N-Acetyl^S-dijod-L-tyrosinalkylestern
in alkalischem Medium in Gegenwart von Kupfer oder von Kupfersalzen kondensiert.
Das bei diesem Verfahren angewendete Kupfer bzw. Kupfersalz hat die Aufgabe, die Kondensation
von Di-(p-anisyl)-jodoniumhalogenid mit N-Acetyl-3,5 - dijod - L - tyrosin - alkylestern zu beschleunigen;
es ist jedoch erforderlich, bei der Umsetzung der beiden Reaktionskomponenten das 3.5-Dijod-L-tyrosin
in Form des N-Acetyl-alkylesters einzusetzen.
Auch bei Anwendung dieses Verfahrensschrittes im Rahmen einer Synthese von L-3,5-Dijodthyronin, die
von L-Dijodtyrosin ausgeht, werden somit, ebenso wie bei der Methode von H i 11 m a η η , vier Verfahrensstufen
benötigt.
Es wurde nun gefunden, daß man die 3,5-Dijodthyronine (3,5-Dijod-D-thyronin, 3,5-Dijod-L-thyronin
Verfahren zur Herstellung von
3,5-Dijodthyroninen
3,5-Dijodthyroninen
Anmelder:
»Sanabo« Fabrik chemischer und
pharmazeutischer Produkte
Dr. Karl und Maria Stosius, Wien
Vertreter:
Dr. E. Wiegand und Dipl.-Ing. W. Niemann,
Patentanwälte, München 15, Nußbaumstr. 10
Als Erfinder benannt:
Dr. Franz Langer, Wien
Dr. Franz Langer, Wien
Beanspruchte Priorität:
Österreich vom 9. Januar 1963 (A 173/63)
bzw. 3,5-Dijod-DX-thyronin). ausgehend vom entsprechenden
Dijodtyrosin, auf einem sehr einfachen Wege mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man
Metallkomplexe des Dijodtyrosins in Gegenwart von Basen, vorzugsweise Alkalihydroxyd oder organischen
Stickstoffverbindungen, ζ. B. Tri-n-butylamin, n-Butylamin. Triäthylamin oder Äthylpiperidin,
mit 4,4' - Dialkoxy - diphenyl - jodoniumsalzen zum 3,5 - Dijod - 4 - ρ - alkoxy - phenoxy - phenylalanin umsetzt,
das man nach Isolierung, z. B. als Hydrohalogenid, nach an sich bekannten Methoden zum
3,5-Dijodthyronin entalkyliert.
Durch das nachstehende Formelschema wird das Verfahren an Hand der Umsetzung mit der 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumverbindung
veranschaulicht :
2HO
CH2CH · COO- + Me++ NH2
HO
CH2CHCOO —
NH2'.'"
NH2'.'"
CH2CHCOO- Me — 0OC — CH- CH2-<f
NH2-'"" NH2
609 607/389
CH3O
CH2CHCOO -
NH2-
,.■■■
Me
NH2 · HX
CH2CHCOOH
NH2
Als Metallkomplexe kommen für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere solche zweiwertiger
Metalle in Betracht, vorzugsweise solche des Kupfers. Nickels oder Kobalts. Es können aber beispielsweise
auch Quecksilber-, Zink-, Mangan-, Cadmium- und dergleichen Komplexe verwendet werden.
Als 4,4'-Dialkoxy-diphenyl-jodoniumsalze werden beim erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere
solche eingesetzt, die in den Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise werden
die entsprechenden Dimethoxyverbindungen oder Diäthoxyverbindungen verwendet.
Die Entalkylierung des S.S-Dijod-^p-alkoxy-phenoxy-phenylalanins
zum entsprechenden 3,5-Dijodthyronin kann in an sich bekannter Weise vorgenommen
werden; insbesondere ist für die Entalkylierung die Anwendung von HJ-Eisessig geeignet.
Man kann aber auch mit anderen entalkylierend wirkenden Mitteln arbeiten, beispielsweise mit HBr-Eisessig
oder HCl-HJ-Eisessig.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Herstellung der 3,5-Dijodthyronine
ohne Isolierung des Dijodtyrosin-metallkomplexes durchgeführt, so daß die gesamte Synthese des
Dijodthyronins, ausgehend vom Dijodtyrosin, in zwei Stufen vorgenommen werden kann. Außer
einer erheblichen Ersparnis an Arbeitsaufwand und Materialkosten erbringt das Verfahren gemäß der
Erfindung den weiteren Vorteil, daß man in wäßriger Lösung arbeiten und dabei das Verfahrensprodukt
leicht vom Ausgangsmaterial Dijodtyrosin abtrennen kann; letzteres kann in einfacher Weise einer neuerlichen
Umsetzung zugeführt werden. Die Ausbeuten an 3,5-Dijodthyronin betragen etwa 50 bis 60%
der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3,5-Dijodtyrosin.
Für die Herstellung des Dijodtyrosin-metallkomplexes können alle üblichen, mit Aminosäuren
komplexbildenden Kationen herangezogen werden (J. P. G r e e η s t e i η und M. W i η i t ζ , Chemistry
of the Aminoacids, Vol. I, S. 569, New York, 1961); als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung
von Cu++ erwiesen.
Beispiel
A. Herstellung der Dijodtyrosin-metallkomplexe
A. Herstellung der Dijodtyrosin-metallkomplexe
Einer Lösung aus 1 Mol des entsprechenden 3,5-Dijodtyrosins. 81 Wasser und 1 Äquivalent
Natronlauge wird unter Rühren bei Zimmertemperatur die Lösung von 1 Äquivalent eines zur Komplexbildung befähigten Metallsalzes in Wasser zugesetzt.
Der ausfallende Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt, mit destilliertem Wasser
gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeuten an Metallkomplex betragen meist über 90% der Theorie.
B. Herstellung der 3,5-Dijod-4-p-methoxyphenoxy-phenylalanine
a) 31,5 g Cü - 3,5 - Dijod - DJL - tyrosin werden in
1500 ml Methanol durch Zugabe von 12,8 g Triäthylamin gelöst, mit 1,05 g Kupferbronze und 85,5 g
Di-p-anisyl-jodoniumbromid versetzt und unter Stickstoff 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach saugt man den Niederschlag ab, wäscht gut mit Methanol und löst in' einem Gemisch von
100 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure, filtriert und fällt das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-DjL-phenylalanin-hydrochlorid
mit 700'ml Wasser. Das Reaktionsprodukt kann durch Auflösen in methanolischer Salzsäure und Fällen mit Wasser
noch weiter gereinigt werden. F. (Schmelzpunkt) = 215 bis 2200C (Zersetzung): · ·
b) In einem Gemisch von 300 ml' Methanol und 2,3 g N-Äthylpiperidin löst man 8,0 g Cu-3,5-dijod-L-tyrosin,
gibt 14.5 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid
und 300 mg Kupferbronze zu und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Zimmertemperatur.
Nach Zugabe von 10 ml konzentrierter Salzsäure wird filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von etwa
30 ml eingeengt, mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser verdünnt und mehrere Stunden mit Eis gekühlt.
Danach wird das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid
abgesaugt und mit Äther sowie mit stark verdünnter Salzsäure gut gewaschen. F. = 227 bis 2300C (Zersetzung).
c) Eine Lösung von 9,24 g Ni-3,5-Dijod-L-tyrosin und 2,7 ml Triäthylamin in 500 ml Methanol wird
mit 16,8 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid und 350 mg Kupferbronze zusammengebracht und
unter Stickstoff 6 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird mit 15 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt, filtriert, im Vakuum auf 150 ml eingeengt und mit 150 ml 10%iger Salzsäure verdünnt.
Nach mehrstündigem Stehen im Eis wird der Niederschlag abgesaugt und das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid
mit Äther und stark verdünnter HCl gut gewaschen. F. = 225 bis 230°C (Zersetzung).
In analoger Weise erfolgt die Umsetzung und Aufarbeitung unter Verwendung von Co-3,5-dijod-L-tyrosin.
d) 21,5 g Cu-3,5-dijod-D-tyrosin werden unter Zugabe von 47 ml n-NaOH in 250 ml Wasser gelöst,
worauf man 20,0 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid und 700 mg Kupferbronze zugibt und
7 Tage bei Zimmertemperatur unter Stickstoff rührt. Dann gibt man 25 ml konzentrierte Salzsäure und
150 ml Äther zu und saugt das gebildete 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-D-phenylalanin-hydrochlorid
nach einiger Zeit ab. Zur Reinigung wäscht man gut mit verdünnter HCl und Äther und fällt anschließend
aus methanolischer Salzsäure—Wasser um. F. = 227 bis 2300C (Zersetzung).
e) 21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin werden in 250 ml Wasser suspendiert; zu dieser Suspension gibt man
eine Aufschlämmung von gut mit Wasser gewaschenem Kupferhydroxyd (hergestellt aus 12,5 g CuSCU ·
5 H2O und 25 ml 4 η-Natronlauge) in 250 ml Wasser und rührt einige Minuten. Anschließend
läßt man 7,6 ml Triäthylamin zufließen, leitet Stickstoff durch die Lösung und fügt 22 g 4,4'-Dimethoxydiphenyl-jodoniumbromid
zu. Unter ständigem kräftigem Rühren erhitzt man nun das Gemisch auf 6O0C und hält 30 Minuten bei dieser Temperatur;
danach läßt man 200 ml Benzol und 20 ml konzentrierte Salzsäure zufließen und rührt schließlich noch
einige Zeit unter Eiskühlung. Das ausgefallene 3,5-Dijod - 4 - ρ - methoxy - phenoxy -L- phenylalanin - hydrochlorid
wird abgesaugt, mit Benzol und verdünnter Salzsäure gut gewaschen und anschließend wie beschrieben
gereinigt. F. 227 bis 2300C (Zersetzung). Aus den Mutterlaugen trennt man die Benzolphase
ab, schüttelt die Wasserphase noch einmal mit Benzol aus und fällt anschließend das Kupfer durch
Einleiten von Schwefelwasserstoff als Sulfid. Die nach Filtration verbleibende Lösung wird im Vakuum
eingeengt und. mit Aktivkohle behandelt; durch Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 bis 4,0 fällt
nicht umgesetztes 3,5-Dijod-L-tyrosin aus, das geringe Mengen an 3.5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin
enthält und abermals bei der beschriebenen Umsetzung eingesetzt werden kann.
f) 30.3 g 3.5-Dijod-L-tyrosin werden in 700 ml H2O mit Kupferhydroxyd (hergestellt aus 17,5 g
CUSO4 · 5 H2O) unter Stickstoff zum Kupferkomplex
umgesetzt. 10.6 ml Triäthylamin und 33,2 g 4.4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumjodid
werden zugegeben, unter kräftigem Rühren 30 Minuten auf 6O0C
erhitzt, und nach Zugabe von 280 ml Benzol und 70 ml konz. HCl wird 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid
isoliert. Die Reinigung erfolgt durch Umfallen aus Methanol—Salzsäure—Wasser.
g) 21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin und gut gewaschenes Kupferhydroxyd aus 12,5 g CuSO4 · 5 H2O werden
in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 600 ml Methanol suspendiert; man leitet Stickstoff ein
und gibt 9,7 g Tri-n-butylamin sowie 22 g p,p'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid
zu. Nach einer Reaktionsdauer von 45 Minuten bei 6O0C, während
der kräftig gerührt wird, läßt man 20 ml konzentrierte Salzsäure zufließen und kühlt einige Zeit im Eisbad.
Man erhält 18,0 g nahezu farbloses 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.
h) Unter sonst gleichen Bedingungen wie unter
g) beschrieben, ergibt die Verwendung von 4,0 g n-Butylamin als Base in 500 ml H2O als Lösungsmittel
12,7 g 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.
i) Man stellt eine Alkalialkoholatlösung her, indem man beispielsweise 1,1 g Natrium in 200 ml
absolutem Methanol auflöst, fügt 18,6 g Cu-3,5-dijod-L-tyrosin, 600 mg Kupferbronze und 33,7 g
4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid zu. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur unter
Stickstoff und der schon beschriebenen Aufarbeitung gelangt man wieder zum 3,5-Dijod-4-p-methoxyphenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.
BB. Herstellung der 3,5-Dijod-4-p-äthoxyphenoxy-phenylalanine
21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin und gut gewaschenes Kupferhydroxyd (hergestellt aus 12,5 g CuSO4 ·
5 H2O und 25 ml 4 η-Natronlauge) werden unter Stickstoff in 500 ml Wasser aufgenommen und
unter Rühren mit 14 ml Triäthylamin versetzt. Danach gibt man 45 g 4,4'-Diäthoxy-diphenyljodoniumbromid
zu, erhitzt auf 60°C und beläßt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Durch langsame
Zugabe von 20 ml konzentriertem HCl erhält man das schwerlösliche 3,5-Dijod-4-p-äthoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid,
das nach längerem Stehen im Eis abgesaugt und mit Benzol und verdünnter HCl gut gewaschen wird. Die Ausbeute
beträgt 66% der Theorie. Zur Reinigung wird wieder aus methanolischer Salzsäure—Wasser umgefällt.
Schmelzpunkt = 233 bis 234°C (Zersetzung).
Analyse:
Berechnet'.
gefunden .
gefunden .
J 43,1%, N 2,4%;
J 43,7%, N 2,4%.
J 43,7%, N 2,4%.
C. Herstellung der 3,5-Dijodthyronine
a) 15 g 3.5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-(DoderL
bzw. D,L)-phenylalanin oder dessen Hydrochlorid werden in einer Mischung von 30 ml Jodwasserstoffsäure
(d= 1,7) und 30 ml Eisessig 4 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Anschließend
dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst in 100 ml heißem Äthanol und fällt das entsprechende
3,5-Dijodthyronin mit einer heißen Lösung von 30 g Natriumacetat und 0,8 g Na2S2Os in 100 ml Wasser.
Der nach längerem Kühlen abgesaugte Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen. Ausbeute etwa
95% der Theorie.
3,5-Dijod-L-thyronin: F. = 242 bis 246°C (Zersetzung;
[a]l° = +27,5° (c = l; n-HCl— Äthanol = 1:2).
3,5-Dijod-D-thyronin: F. = 240 bis 245°C (Zersetzung); [a]g>
= -27,5° (c = l; n-HCl— Äthanol = 1:2).
3,5-Dijod-DX-thyronin: F. = 250 bis 252°C (Zersetzung).
Dj 20 g S^-Dijod^-p-äthoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid,
80 ml Eisessig, 80 ml Jodwasserstoffsäure (d= 1,7) und 0,5 g roten Phosphor
erhitzt man 3 Stunden in einem Bad von 145 0C unter Rückflußkühlung. Anschließend dampft man
im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 140 ml Äthanol, filtriert und versetzt mit der
heißen Lösung von 30 g Natriumacetat und 1 g Na2S2Oö in 100 ml Wasser. Man erhält 16,6 g
3,5-Dijod-L-thyronin vom F. = 251 bis 252°C (Zersetzung). [a]f = +2775° (c = l; n-HCl—96% Äthanol=^).
c) In eine Mischung von 200 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig) und 200 ml Eisessig trägt man 100 g
S^-Dijod^-p-methoxy-phenoxy-D^-phenylalaninhydrochlorid
ein und erhitzt 24 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden. Nach dem Eindampfen
im Vakuum löst man in 700 ml Äthanol und fügt eine heiße Lösung von Natriumacetat in
Wasser zu, bis ein pH-Wert von 5 erreicht ist. Die Ausbeute beträgt etwa 95% der Theorie.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninen, dadurch gekennzeichnet,
daß man racemisches bzw. optisch aktives 3,5-Di-
25
jodtyrosin in an sich bekannter Weise in einen Metallkomplex von mit Aminosäuren komplexbildende Kationen überführt, diesem Komplex
in Gegenwart von Basen mit 4,4'-Dialkoxydiphenyl-jodoniumsalzen zum 3,5-Dijod-4-p-alkoxy-phenoxy-phenylalanin
umsetzt und dieses in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 3,5-Dijodthyronin entalkyliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dijodtyrosin-metallkomplex
ohne vorherige Isolierung zum 3,5-Dijod-4-p-alkoxy-phenoxy-phenylalanin
umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallkomplex
solchen eines zweiwertigen Metalls, insbesondere einen Kupfer-, Nickel- oder Kobaltkomplex der
3,5-Dijodtyrosine, verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als 4,4'-Dialkoxy-diphenyl-jodoniumsalze
solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, vorzugsweise die entsprechenden Dimethoxyverbindungen,
verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein
Alkalihydroxyd oder eine organische Stickstoffverbindung, vorzugsweise Triäthylamin oder
N-Äthylpiperidin, verwendet.
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