DE1221646B - Verfahren zur Herstellung von 3, 5-Dijodthyroninen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12q-34

Nummer: 1221 646

Aktenzeichen: S 88831IV b/12 q

Anmeldetag: 20. Dezember 1963

Auslegetag: 28. Juli 1966

3,5-Dijodthyronine, die eine Schlüsselstellung bei der Herstellung der therapeutisch verwendeten Trijodthyronine und Tetrajodthyronine einnehmen, sind nach zwei Vielstufenverfahren zugänglich (J. R. C h a 1 m e r s et al., J. Chem. Soc, 1949, S. 3424; W. S i e d e 1 und H. N a h m , Medizin und Chemie, Bd. VI, S. 249, Frankfurt, 1958). Neuerdings wurde noch eine weitere Methode bekannt (G. Hillmann, Zeitschr. f. Naturf., lib, S. 419, 1956), die die Synthese des L-3,5-Dijodthyronins in vier Stufen erlaubt. Dabei wird zuerst L-Dijodtyrosin an der Aminogruppe acetyliert, dann wird das erhaltene Acetylprodukt verestert, und der N-Acetyl-L-dijodtyrosin-äthylester wird in Gegenwart von Alkoholaten in Methanol mit 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumsalzen zum 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-N-acetyl-L-phenylalanin-äthylester gekuppelt. Durch energische Verseifung mit HBr-Eisessig erhält man dann das L-3,5-Dijodthyronin.

Ferner ist aus der USA.-Patentschrift 2 895 927 ein Verfahren zur Herstellung von O-Methyl-N-acetyl-3,5 - dijod -L - thyronin - alkylestern bekanntgeworden, welches darin besteht, daß man ein Di-(p-anisyl)-jodoniumhalogenid mit N-Acetyl^S-dijod-L-tyrosinalkylestern in alkalischem Medium in Gegenwart von Kupfer oder von Kupfersalzen kondensiert. Das bei diesem Verfahren angewendete Kupfer bzw. Kupfersalz hat die Aufgabe, die Kondensation von Di-(p-anisyl)-jodoniumhalogenid mit N-Acetyl-3,5 - dijod - L - tyrosin - alkylestern zu beschleunigen; es ist jedoch erforderlich, bei der Umsetzung der beiden Reaktionskomponenten das 3.5-Dijod-L-tyrosin in Form des N-Acetyl-alkylesters einzusetzen. Auch bei Anwendung dieses Verfahrensschrittes im Rahmen einer Synthese von L-3,5-Dijodthyronin, die von L-Dijodtyrosin ausgeht, werden somit, ebenso wie bei der Methode von H i 11 m a η η , vier Verfahrensstufen benötigt.

Es wurde nun gefunden, daß man die 3,5-Dijodthyronine (3,5-Dijod-D-thyronin, 3,5-Dijod-L-thyronin Verfahren zur Herstellung von
3,5-Dijodthyroninen

Anmelder:

»Sanabo« Fabrik chemischer und

pharmazeutischer Produkte

Dr. Karl und Maria Stosius, Wien

Vertreter:

Dr. E. Wiegand und Dipl.-Ing. W. Niemann,

Patentanwälte, München 15, Nußbaumstr. 10

Als Erfinder benannt:
Dr. Franz Langer, Wien

Beanspruchte Priorität:

Österreich vom 9. Januar 1963 (A 173/63)

bzw. 3,5-Dijod-DX-thyronin). ausgehend vom entsprechenden Dijodtyrosin, auf einem sehr einfachen Wege mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man Metallkomplexe des Dijodtyrosins in Gegenwart von Basen, vorzugsweise Alkalihydroxyd oder organischen Stickstoffverbindungen, ζ. B. Tri-n-butylamin, n-Butylamin. Triäthylamin oder Äthylpiperidin, mit 4,4' - Dialkoxy - diphenyl - jodoniumsalzen zum 3,5 - Dijod - 4 - ρ - alkoxy - phenoxy - phenylalanin umsetzt, das man nach Isolierung, z. B. als Hydrohalogenid, nach an sich bekannten Methoden zum 3,5-Dijodthyronin entalkyliert.

Durch das nachstehende Formelschema wird das Verfahren an Hand der Umsetzung mit der 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumverbindung veranschaulicht :

2HO

CH₂CH · COO- + Me++ NH₂

HO

CH₂CHCOO —
NH₂'.'"

CH₂CHCOO- Me — 0OC — CH- CH₂-<f NH₂-'"" NH₂

609 607/389

CH₃O

CH₂CHCOO -

NH₂-

,.■■■

Me

NH₂ · HX

CH₂CHCOOH

NH₂

Als Metallkomplexe kommen für das erfindungsgemäße Verfahren insbesondere solche zweiwertiger Metalle in Betracht, vorzugsweise solche des Kupfers. Nickels oder Kobalts. Es können aber beispielsweise auch Quecksilber-, Zink-, Mangan-, Cadmium- und dergleichen Komplexe verwendet werden.

Als 4,4'-Dialkoxy-diphenyl-jodoniumsalze werden beim erfindungsgemäßen Verfahren insbesondere solche eingesetzt, die in den Alkoxygruppen 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. Vorzugsweise werden die entsprechenden Dimethoxyverbindungen oder Diäthoxyverbindungen verwendet.

Die Entalkylierung des S.S-Dijod-^p-alkoxy-phenoxy-phenylalanins zum entsprechenden 3,5-Dijodthyronin kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden; insbesondere ist für die Entalkylierung die Anwendung von HJ-Eisessig geeignet. Man kann aber auch mit anderen entalkylierend wirkenden Mitteln arbeiten, beispielsweise mit HBr-Eisessig oder HCl-HJ-Eisessig.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Herstellung der 3,5-Dijodthyronine ohne Isolierung des Dijodtyrosin-metallkomplexes durchgeführt, so daß die gesamte Synthese des Dijodthyronins, ausgehend vom Dijodtyrosin, in zwei Stufen vorgenommen werden kann. Außer einer erheblichen Ersparnis an Arbeitsaufwand und Materialkosten erbringt das Verfahren gemäß der Erfindung den weiteren Vorteil, daß man in wäßriger Lösung arbeiten und dabei das Verfahrensprodukt leicht vom Ausgangsmaterial Dijodtyrosin abtrennen kann; letzteres kann in einfacher Weise einer neuerlichen Umsetzung zugeführt werden. Die Ausbeuten an 3,5-Dijodthyronin betragen etwa 50 bis 60% der Theorie, bezogen auf eingesetztes 3,5-Dijodtyrosin.

Für die Herstellung des Dijodtyrosin-metallkomplexes können alle üblichen, mit Aminosäuren komplexbildenden Kationen herangezogen werden (J. P. G r e e η s t e i η und M. W i η i t ζ , Chemistry of the Aminoacids, Vol. I, S. 569, New York, 1961); als besonders vorteilhaft hat sich die Verwendung von Cu⁺+ erwiesen.

Beispiel
A. Herstellung der Dijodtyrosin-metallkomplexe

Einer Lösung aus 1 Mol des entsprechenden 3,5-Dijodtyrosins. 81 Wasser und 1 Äquivalent Natronlauge wird unter Rühren bei Zimmertemperatur die Lösung von 1 Äquivalent eines zur Komplexbildung befähigten Metallsalzes in Wasser zugesetzt. Der ausfallende Niederschlag wird durch Zentrifugieren abgetrennt, mit destilliertem Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeuten an Metallkomplex betragen meist über 90% der Theorie.

B. Herstellung der 3,5-Dijod-4-p-methoxyphenoxy-phenylalanine

a) 31,5 g Cü - 3,5 - Dijod - DJL - tyrosin werden in 1500 ml Methanol durch Zugabe von 12,8 g Triäthylamin gelöst, mit 1,05 g Kupferbronze und 85,5 g Di-p-anisyl-jodoniumbromid versetzt und unter Stickstoff 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach saugt man den Niederschlag ab, wäscht gut mit Methanol und löst in' einem Gemisch von 100 ml Methanol und 15 ml konzentrierter Salzsäure, filtriert und fällt das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-DjL-phenylalanin-hydrochlorid mit 700'ml Wasser. Das Reaktionsprodukt kann durch Auflösen in methanolischer Salzsäure und Fällen mit Wasser noch weiter gereinigt werden. F. (Schmelzpunkt) = 215 bis 220⁰C (Zersetzung): · ·

b) In einem Gemisch von 300 ml' Methanol und 2,3 g N-Äthylpiperidin löst man 8,0 g Cu-3,5-dijod-L-tyrosin, gibt 14.5 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid und 300 mg Kupferbronze zu und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Nach Zugabe von 10 ml konzentrierter Salzsäure wird filtriert, im Vakuum auf ein Volumen von etwa 30 ml eingeengt, mit 50 ml Äther und 50 ml Wasser verdünnt und mehrere Stunden mit Eis gekühlt. Danach wird das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid abgesaugt und mit Äther sowie mit stark verdünnter Salzsäure gut gewaschen. F. = 227 bis 230⁰C (Zersetzung).

c) Eine Lösung von 9,24 g Ni-3,5-Dijod-L-tyrosin und 2,7 ml Triäthylamin in 500 ml Methanol wird mit 16,8 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid und 350 mg Kupferbronze zusammengebracht und unter Stickstoff 6 Tage bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, filtriert, im Vakuum auf 150 ml eingeengt und mit 150 ml 10%iger Salzsäure verdünnt. Nach mehrstündigem Stehen im Eis wird der Niederschlag abgesaugt und das 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid mit Äther und stark verdünnter HCl gut gewaschen. F. = 225 bis 230°C (Zersetzung).

In analoger Weise erfolgt die Umsetzung und Aufarbeitung unter Verwendung von Co-3,5-dijod-L-tyrosin.

d) 21,5 g Cu-3,5-dijod-D-tyrosin werden unter Zugabe von 47 ml n-NaOH in 250 ml Wasser gelöst, worauf man 20,0 g ρ,ρ'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid und 700 mg Kupferbronze zugibt und 7 Tage bei Zimmertemperatur unter Stickstoff rührt. Dann gibt man 25 ml konzentrierte Salzsäure und 150 ml Äther zu und saugt das gebildete 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-D-phenylalanin-hydrochlorid nach einiger Zeit ab. Zur Reinigung wäscht man gut mit verdünnter HCl und Äther und fällt anschließend aus methanolischer Salzsäure—Wasser um. F. = 227 bis 230⁰C (Zersetzung).

e) 21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin werden in 250 ml Wasser suspendiert; zu dieser Suspension gibt man eine Aufschlämmung von gut mit Wasser gewaschenem Kupferhydroxyd (hergestellt aus 12,5 g CuSCU · 5 H₂O und 25 ml 4 η-Natronlauge) in 250 ml Wasser und rührt einige Minuten. Anschließend läßt man 7,6 ml Triäthylamin zufließen, leitet Stickstoff durch die Lösung und fügt 22 g 4,4'-Dimethoxydiphenyl-jodoniumbromid zu. Unter ständigem kräftigem Rühren erhitzt man nun das Gemisch auf 6O⁰C und hält 30 Minuten bei dieser Temperatur; danach läßt man 200 ml Benzol und 20 ml konzentrierte Salzsäure zufließen und rührt schließlich noch einige Zeit unter Eiskühlung. Das ausgefallene 3,5-Dijod - 4 - ρ - methoxy - phenoxy -L- phenylalanin - hydrochlorid wird abgesaugt, mit Benzol und verdünnter Salzsäure gut gewaschen und anschließend wie beschrieben gereinigt. F. 227 bis 230⁰C (Zersetzung). Aus den Mutterlaugen trennt man die Benzolphase ab, schüttelt die Wasserphase noch einmal mit Benzol aus und fällt anschließend das Kupfer durch Einleiten von Schwefelwasserstoff als Sulfid. Die nach Filtration verbleibende Lösung wird im Vakuum eingeengt und. mit Aktivkohle behandelt; durch Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 bis 4,0 fällt nicht umgesetztes 3,5-Dijod-L-tyrosin aus, das geringe Mengen an 3.5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin enthält und abermals bei der beschriebenen Umsetzung eingesetzt werden kann.

f) 30.3 g 3.5-Dijod-L-tyrosin werden in 700 ml H2O mit Kupferhydroxyd (hergestellt aus 17,5 g CUSO4 · 5 H2O) unter Stickstoff zum Kupferkomplex umgesetzt. 10.6 ml Triäthylamin und 33,2 g 4.4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumjodid werden zugegeben, unter kräftigem Rühren 30 Minuten auf 6O⁰C erhitzt, und nach Zugabe von 280 ml Benzol und 70 ml konz. HCl wird 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid isoliert. Die Reinigung erfolgt durch Umfallen aus Methanol—Salzsäure—Wasser.

g) 21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin und gut gewaschenes Kupferhydroxyd aus 12,5 g CuSO₄ · 5 H₂O werden in einer Mischung aus 500 ml Wasser und 600 ml Methanol suspendiert; man leitet Stickstoff ein und gibt 9,7 g Tri-n-butylamin sowie 22 g p,p'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid zu. Nach einer Reaktionsdauer von 45 Minuten bei 6O⁰C, während der kräftig gerührt wird, läßt man 20 ml konzentrierte Salzsäure zufließen und kühlt einige Zeit im Eisbad.

Man erhält 18,0 g nahezu farbloses 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.

h) Unter sonst gleichen Bedingungen wie unter

g) beschrieben, ergibt die Verwendung von 4,0 g n-Butylamin als Base in 500 ml H₂O als Lösungsmittel 12,7 g 3,5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.

i) Man stellt eine Alkalialkoholatlösung her, indem man beispielsweise 1,1 g Natrium in 200 ml absolutem Methanol auflöst, fügt 18,6 g Cu-3,5-dijod-L-tyrosin, 600 mg Kupferbronze und 33,7 g 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-jodoniumbromid zu. Nach 20stündigem Rühren bei Zimmertemperatur unter Stickstoff und der schon beschriebenen Aufarbeitung gelangt man wieder zum 3,5-Dijod-4-p-methoxyphenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid.

BB. Herstellung der 3,5-Dijod-4-p-äthoxyphenoxy-phenylalanine

21,7 g 3,5-Dijod-L-tyrosin und gut gewaschenes Kupferhydroxyd (hergestellt aus 12,5 g CuSO₄ · 5 H2O und 25 ml 4 η-Natronlauge) werden unter Stickstoff in 500 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren mit 14 ml Triäthylamin versetzt. Danach gibt man 45 g 4,4'-Diäthoxy-diphenyljodoniumbromid zu, erhitzt auf 60°C und beläßt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Durch langsame Zugabe von 20 ml konzentriertem HCl erhält man das schwerlösliche 3,5-Dijod-4-p-äthoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid, das nach längerem Stehen im Eis abgesaugt und mit Benzol und verdünnter HCl gut gewaschen wird. Die Ausbeute beträgt 66% der Theorie. Zur Reinigung wird wieder aus methanolischer Salzsäure—Wasser umgefällt. Schmelzpunkt = 233 bis 234°C (Zersetzung).

Analyse:

Berechnet'.
gefunden .

J 43,1%, N 2,4%;
J 43,7%, N 2,4%.

C. Herstellung der 3,5-Dijodthyronine

a) 15 g 3.5-Dijod-4-p-methoxy-phenoxy-(DoderL bzw. D,L)-phenylalanin oder dessen Hydrochlorid werden in einer Mischung von 30 ml Jodwasserstoffsäure (d= 1,7) und 30 ml Eisessig 4 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden erhitzt. Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst in 100 ml heißem Äthanol und fällt das entsprechende 3,5-Dijodthyronin mit einer heißen Lösung von 30 g Natriumacetat und 0,8 g Na2S2Os in 100 ml Wasser. Der nach längerem Kühlen abgesaugte Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen. Ausbeute etwa 95% der Theorie.

3,5-Dijod-L-thyronin: F. = 242 bis 246°C (Zersetzung; [a]l° = +27,5° (c = l; n-HCl— Äthanol = 1:2).

3,5-Dijod-D-thyronin: F. = 240 bis 245°C (Zersetzung); [a]g> = -27,5° (c = l; n-HCl— Äthanol = 1:2).

3,5-Dijod-DX-thyronin: F. = 250 bis 252°C (Zersetzung).

Dj 20 g S^-Dijod^-p-äthoxy-phenoxy-L-phenylalanin-hydrochlorid, 80 ml Eisessig, 80 ml Jodwasserstoffsäure (d= 1,7) und 0,5 g roten Phosphor erhitzt man 3 Stunden in einem Bad von 145 ⁰C unter Rückflußkühlung. Anschließend dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in 140 ml Äthanol, filtriert und versetzt mit der heißen Lösung von 30 g Natriumacetat und 1 g Na2S2Oö in 100 ml Wasser. Man erhält 16,6 g 3,5-Dijod-L-thyronin vom F. = 251 bis 252°C (Zersetzung). [a]f = +2775° (c = l; n-HCl—96% Äthanol=^).

c) In eine Mischung von 200 ml Bromwasserstoffsäure (48%ig) und 200 ml Eisessig trägt man 100 g S^-Dijod^-p-methoxy-phenoxy-D^-phenylalaninhydrochlorid ein und erhitzt 24 Stunden unter Rückflußkühlung zum Sieden. Nach dem Eindampfen im Vakuum löst man in 700 ml Äthanol und fügt eine heiße Lösung von Natriumacetat in Wasser zu, bis ein pH-Wert von 5 erreicht ist. Die Ausbeute beträgt etwa 95% der Theorie.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dijodthyroninen, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches bzw. optisch aktives 3,5-Di-

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jodtyrosin in an sich bekannter Weise in einen Metallkomplex von mit Aminosäuren komplexbildende Kationen überführt, diesem Komplex in Gegenwart von Basen mit 4,4'-Dialkoxydiphenyl-jodoniumsalzen zum 3,5-Dijod-4-p-alkoxy-phenoxy-phenylalanin umsetzt und dieses in an sich bekannter Weise zum entsprechenden 3,5-Dijodthyronin entalkyliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Dijodtyrosin-metallkomplex ohne vorherige Isolierung zum 3,5-Dijod-4-p-alkoxy-phenoxy-phenylalanin umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Metallkomplex solchen eines zweiwertigen Metalls, insbesondere einen Kupfer-, Nickel- oder Kobaltkomplex der 3,5-Dijodtyrosine, verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als 4,4'-Dialkoxy-diphenyl-jodoniumsalze solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe, vorzugsweise die entsprechenden Dimethoxyverbindungen, verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein Alkalihydroxyd oder eine organische Stickstoffverbindung, vorzugsweise Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin, verwendet.

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