DE1213834B

DE1213834B - Verfahren zur Herstellung von Carbazinsaeurederivaten

Info

Publication number: DE1213834B
Application number: DEW28825A
Authority: DE
Inventors: Floyd Edmond Anderson; Daniel Kaminsky
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1959-11-05
Filing date: 1960-11-01
Publication date: 1966-04-07

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-17/01

Nummer: 1 213 834

Aktenzeichen: W 28825IV b/12 ο

Anmeldetag: 1. November 1960

Auslegetag: 7. April 1966

Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten der allgemeinen Formel

CH — NH — NH — C-O-R₂

Ri

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxygruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri eine niedermolekulare Alkylgruppe, Ro eine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Rest — CnHo_nY, in dem η die Zahlen 2 oder 3 und Y ein Chloratom oder die Hydroxylgruppe bedeutet, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß

a) ein Keton der allgemeinen Formel

II

Ri

in der X und Ri die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Carbazinsäurederivat der allgemeinen Formel

H₂N — NH — C — O -R₂

III

in der R₂ die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem Hydrazon der allgemeinen Formel

X-

O

Il

: = N — NH — C —- Ο— R₂ Ri IV

Verfahren zur Herstellung von
Carbazinsäurederivaten

Anmelder:

Warner-Lambert Pharmaceutical Company,

Morris Plains, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. phil. G. Henkel

und Dr. rer. nat. W.-D. Henkel, Patentanwälte,

München 9, Eduard-Schmid-Str. 2

Als Erfinder benannt:

Floyd Edmond Anderson, Morris Plains, N. J.;

Daniel Kaminsky, Brooklyn, N. Y. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 5. November 1959
(850 988)

Bedeutung besitzen, mit einem Kohlensäureester der Formel

_n)

C = O

umgesetzt und dieses, vorzugsweise katalytisch, reduziert wird, wobei die Kondensation und die Reduktion in einer Stufe durchgeführt werden können, oder

b) ein Hydrazin der allgemeinen Formel

CH-NH-NH₂ V

Ri

in der X und Ri die vorstehend angegebene in der η 2 oder 3 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, in der R₂ für -C_nH_2nOH steht und η 2 oder 3 ist,

und gegebenenfalls bei den nach den Ausführungsformen a) oder b) erhaltenen Verbindungen, bei denen R₂ die -C_nH_2nOH-GrUpPe ist, die Hydroxylgruppe mittels eines Chlorierungsmittels gegen ein Chloratom austauscht

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen durchweg verwendeten Ausdrücke »niedermolekulare Alkylgruppe« und »niedermolekulare Alkoxygruppe« beziehen sich dabei auf Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

In den letzten Jahren beobachtete man, daß in gewissen Fällen nachlassender Geistestätigkeit der Gehirnserotoninspiegel niedrig ist und dies durch die Zerstörung des Serotonins im Körper durch das Enzym Monoaminoxydase verursacht wird. Daher

609 557/335

richtete sich die Forschung auf die Entdeckung nichttoxischer Verbindungen, durch die die Aktivität dieses Enzyms im Körper wirksam verhindert wird. Durch Darbietung eines solchen Monoaminoxydasehemmstoffs an einen Patienten wurde eine zu einer Anregung des Zentralnervensystems führende Erhöhung des Gehirnserotoninspiegels und damit ein therapeutisch vorteilhafter Stimmungsauftrieb erzielt.

Zu den aktivsten Monoaminoxydasehemmstoffen gehören die a-(Niederalkyl)-benzylhydrazine und deren Acylderivate.

Wenn auch' die vorgeschlagenen a-(Niederalkyl)-benzylhydrazinderivate wirksame Monoaminoxydasehemmstoffe sind, neigen sie doch zu ziemlicher Instabilität. Diese Instabilität führt nicht nur zu Herstellungsschwierigkeiten für brauchbare Präparate mit diesen Verbindungen, sondern auch zu etwas begrenzter Lagerbeständigkeit von therapeutischen Verbindungen mit einem Gehalt an solchen Hydrazinverbindungen.

So zersetzt sich z. B. die freie Base ct-Methylbenzylhydrazin, wenn sie nicht unter Kühlung aufbewahrt wird, langsam unter Stickstoffentwicklung. Außerdem kann die frisch destillierte Base ohne erkennbaren äußeren Anlaß explodieren. Beim Zusammenbringen mit brennbaren Stoffen, wie Baumwollumpen, können diese Feuer fangen. Salze des a-Methylbenzylhydrazins erwiesen sich nach Versuchen — mit Ausnahme des Oxalats — ebenfalls als instabil.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Carbazinsäurederivate der Formel

Il

CH-NH-NH-C-O-R₂

Ri

mit X, Ri und Ro in früher angegebener Bedeutung nicht nur hochwirksame Monoaminoxydasehemmstoffe sind, sondern gleichzeitig auch hochgradige Stabilität besitzen. Fernerhin sind diese Verbindungen dadurch ausgezeichnet, daß sie eine sehr spezifische, pharmakologische Wirkung besitzen und den Arterien-Blutdruck nicht wesentlich beeinflussen.

Zu den erfindungsgemäßen Carbazinsäurederivaten gehören beispielsweise:

Ni4a-Methylbenzyl)-carbazinsäuremethylester,
Kp.o,4 = 130⁰C;

N'^f-( rx-M ethylbenzyO-carbazinsäureäthylester,

Kp.o,8 = 57 bis 58⁰C;

W-Ca-ÄthylbenzyO-carbazinsäureäthylester,

Kp.0,8 = 138 bis 139°C;

N?-(p-Methoxy-o-methylbenzyl)-carbazinsäureäthylester, F.= 71 bis 72°C;

N0-(p-Fluor-a-methylbenzyl)-carbazmsäureäthylester, F.= 92 bis 93°C;

N'Htt-Methylbenzy^-carbazinsäurehydroxyäthylester, Kp.o.4 = 135 bis 136° C;

N^-(a-Methylbenzyl)-carbazinsäureisopropylester, F. = 73 bis 74° C;

N/*-(p-Fluor-a-methylbenzyl)-carbazinsäuremethylester, F. = 71 bis 72°C;

N/Hp-Chlor-a-methylbenzyO-carbazinsäureäthylester, F.= 86 bis 88°C.

Die therapeutischen Präparate, die als Antidepressionsmittel wirken, bestehen aus geeigneten Dosiseinheiten dieser Carbazinsäurederivate in den verschiedenen üblichen Anwendungsformen, z. B.

überzogenen oder nicht überzogenen Tabletten für sofortige oder verzögerte Freisetzung, Kapseln, Sirupe, Elixieren, Injektionslösungen und Suppositorien. Jede Dosiseinheit, gleichzeitig ob in fester oder flüssiger Form, enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 200 mg und vorzugsweise 10 bis 25 mg Carbazinsäurederivat pro Einheit. Die angegebenen Darbietungsformen können je eine solche gewünschte Milligrammdosiseinheit oder mehrere solcher in Verbindung mit dem für die Dosiseinheit erforderliehen, pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Verdünnungsmittelgemisch enthalten.

Carbazinsäurederivate der allgemeinen Formel

CH — NH — NH — C-O-R₂

in der X ein Wasserstoffatom und Ri und R₂ niedermolekulare Alkylreste darstellen, sind besonders wirksame Antidepressionsmittel.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.

Beispiel 1

45 g (0,5 Mol) Carbazinsäuremethylester und 58 g (0,48 Mol) Acetophenon werden in 300 cm³ Methanol eingegeben, ein Tropfen konzentrierte HCl wird zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang stehengelassen. Eine leicht exotherme Reaktion ist zu beobachten, wobei Gelbfärbung auftritt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, über Nacht stehengelassen und dann unter Umrühren in 100 cm³ kaltes Wasser eingegossen.

Der Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit je 200 cm³ Petroläther gewaschen und ergibt nach dem Trocknen 84 g (entsprechend 91% der Theorie) Acetophenon-carbomethoxy-hydrazon. Der Schmelzpunkt der aus 50%igem wäßrigem Methanol umkristallisierten Substanz ist 118 bis 120⁰C.

Eine Mischung aus 45 g (0,232 Mol) des genannten Hydrazons, 0,5 g 5%iges Palladium auf Holzkohle und 200 cm³ absolutem Äthanol wird unter Erhitzen in einem Schüttelgerät hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme (nach etwa 1 Stunde) wird die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das gewonnene öl wird destilliert, wobei 95% unter 0,4 mm Quecksilbersäule Druck bei 148 bis 150⁰C absieden. Die Ausbeute an N/⁵- (α - Methylbenzyl) - carbazinsäuremethylester beträgt 40,6 g (entsprechend 90% der Theorie).

Analyse (CiOHi₄N₂O₂):

Berechnet ... C 61,83, H 7,27, N 14,42%;'
gefunden ... C 62,01, H 7,32, N 14,24%.

Beispiel 2

Eine Mischung aus 90 g (0,75 Mol) Acetophenon, 75 g (0,75 Mol) Carbazinsäureäthylester und 250 cm³ 95%igem Äthanol wird zum Kochen erhitzt und über Nacht stehengelassen. Dann werden weitere 500 cm³ 75%iges Äthanol zugesetzt und die Mischung

. zum Kochen gebracht. Beim Abkühlen fallen 147 g

(entsprechend 95% der Theorie) Acetophenoncarbäthoxyhydrazon als weiße, kristalline Substanz mit einem F. = 115 bis 118 ⁰C aus. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 75%igem Äthanol liegt der Schmelzpunkt bei 116 bis 119°C.

Eine Mischung von 60 g (0,291 Mol) des genannten Hydrazons, 250 cm³ Isopropanol und 0,5 g lOprozentigem Palladium auf Holzkohle wird im Schüttelgerät hydriert, wobei die Wasserstoffaufnahme nach 6 Stunden aufhört. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit 300 cm³ Wasser behandelt, wodurch 53.2 g (entsprechend 88% der Theorie) roher N^ - (a - Methylbenzyl) - carbazinsäureäthylester gewonnen werden. Durch Umkristallisieren einmal aus 50%igem wäßrigem Methanol und zweimal aus Äthylacetat—Petroläther wird eine weiße, kristalline Substanz mit einem F. = 57 bis 58,5°C erhalten.

Analyse
Berechnet
gefunden

C 63,44, H 7,74, N 13,45%);
C 63,41, H 7,69, N 13,12%.

20

Beispiel 3

Eine Mischung aus 52 g (0,5 Mol) Carbazinsäureäthylester, 77 g (0,5 Mol) p-Chloracetophenon und 250 cm³ 95%igem Äthanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht stehengelassen. Nach Zusatz von 200 cm³ Wasser wird die Mischung filtriert. Nach zwei Umkristallisationen aus Isopropanol werden 106 g (entsprechend 88% der Theorie) p-Chloracetophenon-carbäthoxyhydrazon als weiße, kristalline Substanz mit einem F. = 139 bis 141⁰C gewonnen.

Die Mischung von 70 g (0,292 Mol) dieses Hydrazons, 0,5 g 5%)igem Palladium auf Holzkohle und 200 cm³ Isopropanol wird unter Erwärmung im Schüttelgerät hydriert. Nach dem Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird ausgefallenes Material in 250 cm³ Methylcellosolve aufgelöst und der Katalysator abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 43 g (entsprechend 61% der Theorie) N'^;-(p-Chlor-a-methylbenzyl)-carbazinsäureäthylester in Form einer weißen, kristallinen Substanz mit einem F. = 86 bis 88'C.

Analyse (CnHi₅N₂O₂Cl):

Berechnet ... C 54,34. H 6,23, N 11,54%; gefunden ... C 54,79, H 6,13, N 11,84%.

Beispiel 4

55

Eine Mischung von 22,5 g (0,15 Mol) p-Methoxyacetophenon, 15,6 g (0,15 Mol) Carbazinsäureäthylester und 150 cm³ Isopropanol wird zum Kochen erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zusatz von 100 cm³ Wasser wird die Mischung filtriert. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol fallen 33,4 g (entsprechend 94% der Theorie) p-Methoxyacetophenoncarbäthoxyhydrazon als weiße, kristalline Substanz mit dem F. = 130 bis 132°C an.

Eine Mischung von 25 g (0,105 Mol) des Hydrazons, 0,5 g 5%igem Palladium auf Holzkohle und 200 cm³ Isopropanol wird in einem Schüttelgerät hydriert.

Nach 2 Stunden hört die Wasserstoffabsorption auf. Die Mischung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit, auf halbes Volumen eingedampft und mit 200 cm³ Wasser versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus wäßrigem Isopropanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 16,4 g (entsprechend 64% der Theorie) NA(p-Methoxy-a-methylbenzyl)-carbazinsäureäthylester als weiße, kristalline Substanz mit dem F. = 71 bis 72°C.

Analyse (Ci₂Hi₈O₃N₂):
Berechnet ... C 60,48, H 7,61, N 11,76%;
gefunden ... C 61,04, H 7,74, N 12,03%.

Beispiel 5

Eine Mischung von 20 g (0,145 Mol) p-Fluoracetophenon, 15,6 g (0,15 Mol) Carbazinsäureäthylester und 200 cm³ absolutem Äthanol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird mit Holzkohle gekocht, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Durch zweimaliges Umkristallisieren des Rückstandes aus 50%igem wäßrigem Methanol werden 28,3 g (entsprechend 87% der Theorie) p-Fluoracetophenon-carbäthoxyhydrazon als Kristalle mit einem F. = 121 bis 123⁰C erhalten.

Eine Mischung aus 26,8 g (0,12 Mol) Hydrazon, 0,5 g 5%igem Palladium auf Holzkohle und 200 cm³ absolutem Äthanol wird 10 Stunden unter Erwärmen in einem Schüttelgerät hydriert. Die Mischung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit und im Vakuum eingedampft. Der zweimal aus Äthylacetat— Petroläther umkristallisierte Rückstand ergibt 17,6 g (entsprechend 65% der Theorie) NMp-Fluor-a-methylbenzyl)-carbazinsäureäthylester als weiße, kristalline Substanz mit einem F. = 92 bis 93⁰C.

Analyse (C11H15N2O2F):
Berechnet... C58,39, H 6,68, N 12,38%;
gefunden ... C 57,98, H 6,67, N 12,33%.

Beispiel 6

Eine Mischung von 22 g (0,25 Mol) Äthylencarbonat und 34 g (0,25 Mol) a-Methylbenzylhydrazin wird 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das entstehende öl wird destilliert, wobei die erste Fraktion aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und die zweite Fraktion aus W-(a-Methylbenzyl)-carbazinsäurehydroxyäthylester besteht. Er wird als ein öl mit einem Kp.0,4 == 135 bis 136°C erhalten. Die Ausbeute beträgt 23,2 g (entsprechend 35% der Theorie).

Analyse (CiIHi₆N₂O₃):

Berechnet ... C 58,91, H 7,19, N 12,49%;
gefunden ... C 58,47, H 7,06, N 12,13%.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen eine hochgradige Stabilität. Während beispielsweise a-Methylbenzylhydrazin bei normaltemperierter Lagerung gelb wird und langsam Stickstoff abgibt und sogar manchmal bei Ofentrocknung verpufft, konnte bei der Verbindung gemäß Beispiel 2 nach 4monatiger Lagerung in einer Klarglasflasche bei Raumtemperatur keinerlei Zersetzung in Form von Verfärbung, Geruch oder Gasentwicklung beobachtet werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Carbazinsäurederivaten der allgemeinen Formel

/ V

CH-NH-NH-C-O-R₂

R₁ I

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxy- oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Ri eine niedermolekulare Alkylgruppe und R2 eine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Rest -C_nHa_nY bedeutet, in dem η die Zahl 2 oder 3 darstellt und Y für ein Chloratom oder dieHydroxygruppesteht,dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Keton der allgemeinen Formel

C = O Ri

II

H₂N-NH-C —OR₂

III

: = N —NH-C-OR₂ R₁ IV

15

20

35

umgesetztunddieses^orzugsweisekatalytisch,

reduziert wird, wobei die Kondensation und die Reduktion in einer Stufe durchgeführt werden können, oder

b) ein Hydrazin der allgemeinen Formel

« V-CH-NH-NH₂
Ri

in der X und Ri die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Kohlensäureester der Formel

(C_nH_2n)

C = O

in der η 2 oder 3 bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt wird, in der R₂ für -C_nH₂JiOH steht und η 2 oder 3 ist,

und gegebenenfalls bei den nach den Ausführungsformen a) oder b) erhaltenen Verbindungen, bei denen R₂ die ~C„H_2MOH-Gruppe ist, die Hydroxylgruppe mittels eines Chlorierungsmittels gegen ein Chloratom austauscht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorierungsmittel Thionylchlorid verwendet wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
USA.-Patentschrift Nr. 2 876 090.