DE1168436B - Verfahren zur Herstellung von bakterizidem 3, 6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von bakterizidem 3, 6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin

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DE1168436B
DE1168436B DES74117A DES0074117A DE1168436B DE 1168436 B DE1168436 B DE 1168436B DE S74117 A DES74117 A DE S74117A DE S0074117 A DES0074117 A DE S0074117A DE 1168436 B DE1168436 B DE 1168436B
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DE
Germany
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dimethoxy
sulfanilamidopyridazine
bactericidal
preparation
solvent
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Pending
Application number
DES74117A
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English (en)
Inventor
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
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Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von bakterizidem 3,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin Das neue Sulfanilamidopyridazin der Erfindung wird durch die Formel wiedergegeben. Diese Verbindung wird in an sich bekannter Weise durch Kondensation von 3,6-Dimethoxy-4-aminopyridazin der Formel mit einem p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Halogenwasserstofl'akzeptors und Hydrolyse des so erhaltenen 3,6-Dimethoxy-4-(p-acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazins der allgemeinen Formel hergestellt. Der zum Schutz der p-Aminogruppe des erwähnten Acylaminobenzolsulfonylhalogenids vorhandene Acylrest kann z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Äthoxycarbonyl oder Benzoyl sein. Das Halogen des Sulfonylhalogenids kann Chlor oder Brom sein.
  • Die bei der Kondensation der Ausgangskomponenten einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind im wesentlichen den bei der Herstellung bekannter Sulfonamidverbindungen angewendeten gleich, d. h. beide Reaktionspartner werden in etwa äquimolaren Mengen zwischen 15 und 100° C, vorzugsweise zwischen 25 und 60°C, in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol usw, und gegebenenfalls eines Halogenwasserstoff akzeptors wie Pyridin, Alkalicarbonat, Alkalibicarbonat usw. umgesetzt. Pyridin ist sowohl als Lösungsmittel als auch als Halogenwasserstoffakzeptor brauchbar.
  • Das so gebildete 3,6-Dimethoxy-4-(p-acylaminobenzolsulfamido)-pyridazin der allgemeinen Formel (III) wird zusammen mit einer wäBrigen oder alkoholischen Lösung einer verdünnten Säure- oder Alkalilösung einige Zeit (z. B. 10 Minuten bis 5 Stunden) erhitzt. Dabei entsteht das 3,6-Dimethoxy-4-(p-aminobenzolsulfonamido)-pyridazin der Formel (1) als Hydrolyseprodukt. Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 90 und 100°C in 0,5 bis 1,5 Stunden durchgeführt.
  • Die Verbindung der Erfindung ist weniger giftig und wegen ihrer Wirksamkeit gegen eine Reihe von pathogenen Mikroorganismen als Chemotherapeutikum brauchbar. Die Verbindung zeigt unter anderem eine länger anhaltende bakterizide Aktivität als die bisher bekannten Sulfadrogen. Wird die Verbindung oral verabreicht, so wird die maximale Konzentration im Blut in kürzerer Zeit erreicht; die Inaktivierung ist vergleichsweise geringer (d. h. die Acetylierung im Blut ist geringer). Tabelle I zeigt die Vergleichsdaten der bacteriostatischen Aktivität des Verfahrensprodukts und einiger bisher bekannter Sulfadrogen in vitro.
  • In den folgenden Tabellen bedeuten die Abkürzungen folgendes: SI = 3,4-Dimethyl-5-sulfanilamidoisoxa-zol, SDM = 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyrimidin.
  • SMP = 3-Methoxy-6-sulfanilamidopyridazin. SP = 1-Phenyl-5-sulfanilamidopyrazol. SIM = 5-Methyl-3-sulfanilamidoisoxazol:
    Tabelle I
    Minimum der wachstumshindernden Konzentration
    Untersuchte Arten ([tglccm)
    Verfahrens-
    Produkt Si SDM SMP
    Staphylococcus aureus 209 P . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6,25 6,25 6,25 12,5
    Esherichia coli 0-111 . .. . . ........ ... ........... 12,5 >200 j 50 200
    Salmonella typhi Nr. 58 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 50 50 25
    Shigella flexneri 22 A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3,125 3,125 3,125 6,2,5
    Klebsiella pneumoniae PCI 602 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 >200 100 100
    Streptococcus Gruppe A Typ I ................... 25 25 25 25
    Diplo.pneumoniae Typ I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6,25 6,25 6,25 6,25
    B. C. G. ....................................... 25 I 100 100 100
    Tabelle II zeigt die Ergebnisse für die Behandlung streptococcusbefallener Mäuse bei oraler Verabreichung des Verfahrensproduktes sowie einiger bisher bekannter Sulfadrogen. Die verwendete Art ist Streptococcus Gruppe A Typ I. Die Verabreichung erfolgt täglich über 5 Tage. In Tabelle 11 bedeuten CD", CD" und CD" 50 bzw. 75 bzw. 95°/o Heilmitteldosis (mg/kg).
    Tabelle 1I
    Untersuchte Probe ( CDbo 1 CD7$ 1 CDas
    Verfahrensprodukt .... 10,6 23 67
    SMP .. ...... ...... . . 9,6 36 228
    SDM ............... 19,7 80 -610
    SP .................. 97,0 310 > 1000
    SIM ................ 113 275 680
    SI .................. 190 710 > 1000
    Tabelle III zeigt die Verträglichkeit bei oraler Verabreichung der Verbindung des Beispiels 1 sowie einiger bisher bekannter Sulfadrogen bei Mäusen. LDsa bedeutet 50°/o tödliche Dosis (mg/kg).
    Tabelle III
    Untersuchte Probe LDso
    Verfahrensprodukt ................. 2,05
    SIM ... « ......................... 2,65
    SMP ............................. 1,75
    SI ............................... 6,80
    SDM ............................ >l0
    Herstellung von 3,6-Dimethoxy-4-aminopyridazin 20 g 3,6-Dimethoxy-4-nitropyridazin-l-oxyd werden in 150 ml Methanol gelöst, 10 ml Raney-Nickel-Suspension und 20 ml Eisessig zugegeben. Die katalytische Reduktion mit Wasserstoff erfolgt bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Kurz vor Beendigung der Reaktion sind rund 4 Mol Wasserstoff aufgenommen.
  • Die Reaktionsmischung wird zur Entfernung des Raney-Nickel-Katalysators filtriert und anschließend unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand wird mit einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird wieder unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der entstehende Rückstand wird mit heißem Äthylacetat extrahiert. Der Auszug wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Wasser umkristallisiert, wobei sich farblose Prismen absetzen. Die kristalline Masse wird durch Filtration gesammelt. Schmelzpunkt 177 bis 178°C. Ausbeute 15,0 g (97 % der Theorie). Für dieses Herstellungsverfahren des 3,6-Dimethoxy-4-aminopyridazins wird hier kein Schutz beansprucht (vgl. auch Journal der pharmazeutischen Gesellschaft von Japan, Bd.75, S. 966 [1955]).
  • Beispiel 3,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin 5 g 3,6-Dimethoxy-4-aminopyridazin werden in 80 ml trocknem Pyridin gelöst und 8,7 g (das l,lfache der stöchiometrischen Menge) p-Acetylaminobenzolsulfonylchlorid anteilweise zu der entstehenden Lösung unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe bleibt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Sie wird dann mit 17 ml 2n-Ätznatronlösung versetzt und anschließend das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 40 ml 2n-Ätznatronlösung gegeben und die entstehende Mischung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Mischung wird Holzkohle zugegeben und dann filtriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, wobei sich ein Niederschlag bildet, der durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen wird. Er hat einen Schmelzpunkt von 189 bis 190°C. Ausbeute 5,5 g. Durch Umkristallisieren des Produktes aus Äthanol erhält man farblose kurze Zweige, Schmelzpunkt 189 bis 190°C. Die Elementaranalyse für C"HI404N4s ergab folgendes: Berechnet ... C 46,45 °/a, H 4,55 °/o, N 18,06 °/o; gefunden ... C 46,36 °/o, H 4,310/0, N 17,75 %. 3,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin ist eine farblose, kristalline Substanz vom Schmelzpunkt 189 bis 190°C, leicht löslich in verdünnten Mineral- Säuren und Alkalibicarbonatlösungen, schwer löslich in Benzol, Chloroform und Äthyläther. Es ist leicht löslich in heißem Alkohol und umkristallisierbar aus Alkohol oder Wasser.

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von bakterizidem 3,6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin, dadurch gekennzeichnet, daßman3,6-Dimethoxy-4-aminopyridazin in an sich bekannter Weise mit einem p-Acylaminobenzolsulfonylhalogenid in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Halogenwasserstoffakzeptors kondensiert und das so erhaltene 3,6-Dimethoxy-4-(p-acylaminobenzolsulfonamido)-pyridazin hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel und gegebenenfalls als Halogenwasserstoffakzeptor überschüssiges Pyridin verwendet.
DES74117A 1960-05-28 1961-05-26 Verfahren zur Herstellung von bakterizidem 3, 6-Dimethoxy-4-sulfanilamidopyridazin Pending DE1168436B (de)

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