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Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthem von 44-3-Ketosteroiden der
Pregnanreihe Es ist bekannt, daß Progesteron, wie im allgemeinen alle natürlichen
Hormone, per os nicht wirksam ist, weil es kurz nach der Verabreichung nach einigen
chemischen Umwandlungen, die es der Hormonaleigenschaften berauben, entfernt wird.
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Es wurde nun gefunden, daß man durch Enol-Verätherung des Progesterons
mit einem gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten primären
oder sekundären aliphatischen oder einem cycloaliphatischen Alkohol, der im Molekül
4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, neue 3-Enoläther erhält, die überraschend eine
außerordentliche gestagene Wirkung besitzen, wenn sie per os verabreicht werden.
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Es wurde ferner gefunden, daß man durch Enol-Verätherung von Progesteronderivaten,
die schon an sich per os wirksam sind, wie 17x-Acetoxy-progesteron, oder 6-Chlor-17x-acetoxy-progesteron,
mit den obengenannten Alkoholen neue Verbindungen erhält, worin die Wirksamkeit
der entsprechenden 44-3-Ketosteroide wertvoll erhöht wird.
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Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung
neuer @ 3-Enoläther von gestagenen Hormonen, die durch die folgende allgemeine Formel
schematisch dargestellt werden können,
worin R einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der im
Molekül 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Y Wasserstoff oder ein Halogenatom und
X Wasserstoff, eine a-Hydroxy- oder eine <x-Acyloxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeutet.
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Die neuen Verbindungen der Erfindung können aus den entsprechenden
4 4-3-Ketosteroiden nach bekannten Methoden hergestellt werden, indem man die Ausgangsverbindung
mit einem entsprechenden aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohol der Formel
ROH, worin R die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines sauren Katalysators
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel umsetzt, das das während der Reaktion
sich bildende Wasser azeotrop entfernt. Als solche Lösungsmittel kommen z. B. Benzol
und seine Homologen, Isooctan oder halogenhaltige Lösungsmittel, wie Chloroform
oder Tetrachloräthan, in Frage.
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Als Beispiele für geeignete Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen
der Formell seien erwähnt: Progesteron, 17a-Hydroxy-progesteron, 17a-Acetoxy-progesteron,
17a-Propionoxy-progesteron, 6a- bzw. ß-Chlor-progesteron, 6a- bzw. ß-Fluorprogesteron,
6a- bzw. ß-Chlor-17a-hydroxy-progesteron, 6a- bzw. ß-Fluor-17oc-hydroxy-progesteron,
6a- bzw. ß-Chlor-17a-acetoxy-progesteron und 6a-bzw. ß-Fluor-17ca-acetoxy-progesteron.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die als
Ausgangssubstanzen verwendeten d 4-3-Ketosteroide in ihrer Enolform mit einem Alkohol
direkt veräthert. Dagegen geht man nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift
1 119264 von den 44-3-Ketosteroid-enoläthyläthem aus, welche mit einem Alkohol umgeäthert
werden. Sowohl was die erfindungsgemäß zu verwendenden Ausgangssubstanzen als auch
die durchgeführte Reaktion betrifft, unterscheidet sich also das vorliegende Verfahren
von dem der genannten deutschen Patentschrift.
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Der für die Enol-Verätherung verwendete Alkohol ist ein aliphatischer,
normaler oder verzweigter
4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender
Primär- oder Sekundäralkohol, wie n-Butylalkohol, n-Amylalkohol, n-Hexylalkohol,
sek.-Butylalkohol, (4-Methyl)-pentylalkohol, (2-Methyl)-pentylalkohol, (1,3-Dimethyl)-butylalkohol
oder (2-Äthyl)-butylalkohol. Ferner kommen cycloaliphatische Alkohole der Art des
Cyclopentanols, des Cyclohexanols und des Cyclohexenols in Betracht.
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Der verwendete Katalysator ist von saurer Natur; insbesondere können
Sulfosäuren, wie Toluol-, Benzol-und Naphthalinsulfonsäure, oder auch Salze von
organischen Basen mit Mineralsäuren, wie Pyridinchlorhydrat, verwendet werden.
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Wie schon oben erwähnt, zeichnen sich die erfindungsgemäß beschriebenen
Enoläther durch eine wertvolle gestagene Wirkung aus, denn sie sind, per os verabreicht,
wirksamer als die entsprechenden .d 4-3-Ketosteroide.
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Wirkungsangaben Um die gestagene Wirkung dieser Verbindungen im Vergleich
mit den entsprechenden :_j4-3-Ketonen zu versuchen, wurde der Clauberg-Test verwendet
und die gestagene Wirkung wurde durch den McPhail-Index (The Journal of Physiology,
Bd.83, 1934, S. 145) bezeichnet.
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Die Ergebnisse der Versuche werden in den Tabellen I, II und
111 zusammengefaßt.
| Tabelle 1 |
| Dosis/ McPhail |
| Geprüfte Verbindungen Kaninchen/Tag Index |
| mg ,uMole |
| Progesteron .......... 31,4 100 1,0 |
| { 47,1 150 2,0 |
| n-Butyl-enoläther des |
| Progesterons ....... 7,41 20 1,4 |
| n-Amyl-enoläther des 3,84 10 1,2 |
| Progesterons ....... 9,6 25 3,0 |
| 19,2 50 3,5 |
| Cyclopentyl-enoläther |
| des Progesterons . ..' . 7,65 20 2,0 |
| 11,46 30 2,7 |
| n-Hexyl-enoläther des |
| Progesterons ....... 11,94 30 3,0 |
| Tabelle I1 |
| Dosis] McPhail |
| Geprüfte Verbindungen Kaninchen/Tag Index |
| mg amole |
| 17a-Acetoxy-proge- 1,116 3 2,2 |
| steron .............@ 1,86 5 3,2 |
| 3-Cyclopentyl-enoläther |
| des 17x-Acetoxy-3,2 |
| progesterons .......@ 0;@ 0°5 1 4,0 |
| 3 n-Amyl-enoläther des |
| 17x-Acetoxy- |
| progesterons ....... 0,442 1 2,7 |
| Tabelle 111 |
| Dosis McPhail |
| Geprüfte Verbindungen Kaninchen/Tag Index |
| mg umole |
| 6x-Chlor-17:x-acetoxy- |
| progesteron ........ 0,1116 0,3 1,0 |
| n-Hexyl-enoläther des |
| 6-Chlor-17x-acetoxy- |
| progesterons ....... 0,1471 0,3 2,2 |
| Cyclopentyl-enoläther |
| des 6-Chlor-17-acet- |
| oxy-progesterons .... 0,1423 0,3 3,5 |
| 6a-Chlor-progesteron . . 6,77 20 0,75 |
| Cyclopentyl-enoläther |
| des 6-Chlor- |
| progesterons ....... 8,17 20 4,0 |
Die Ergebnisse zeigen, daß insbesondere der 3 n-Amylenoläther und der 3-Cyclopentyl-enoläther
des Progesterons 10- bzw. 7mal wirksamer als Progesteron und der 3-Cyclopentyl-
und n-Amyl-enoläther des 17x-Acetoxy-progesterons 10- bzw. 4mal wirksamer als die
entsprechende 4'-3-Keto-Verbindung sind. Auch die gestagene Wirkung der 6-Chlor-Verbindungen
wird durch Enolverätherung gesteigert. Beispiel I Eine Mischung von 5 g Progesteron,
500 cm3 reinem Isooctan, 5 cm3 n-Hexylalkohol und 250 mg p-Toluolsulfonsäure wird
32 Stunden am Rückfluß gekocht. Zwischen dem Reaktionskolben und dem Rückflußkühler
ist ein Wasserabscheider vorgesehen, wie in Org. Synth. 3, 382, beschrieben, dessen
Trichterchen P205 und ein Filterhilfsmittel enthält. Man kühlt das Reaktionsgemisch
ab, neutralisiert die p-Toluolsulfonsäure durch Zugabe von wenig Pyridin und entfernt
das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Umkristallisieren des festen Rückstandes aus verdünntem
Methanol erhält man 2,9 g 3 n-Hexylenoläther des Progesterons; Schmp. 73 bis 75°C;
[x]r = -f-22° (Dioxan).
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Auf gleiche Weise erhält man den 3-(4-Methyl)-pentyl-enoläther des
Progesterons; Schmp.100 bis 102°C; [a]D = -47° (Dioxan).
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Beispiel 2 2,5g 17x-Acetoxy-progesteron, 4(i0 cm3 wasserfreies Benzol,
2,5 cm3 CycIopentanol und 100 mg Pyridinchlorhydrat werden 10 Stunden in der im
Beispiel l beschriebenen Apparatur unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit wenig Pyridin neutralisiert und im Vakuum völlig eingedampft. Der
mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert den 3-Cyclopentyl-enoläther des 17x-Acetoxy-progesterons;
Schmp.157 bis 158°C; [a]D = -l47° (Dioxan).
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Bei spiel3 Durch Arbeiten, wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben,
erhält man neue 3-Enoläther von Progesteronverbindungen, die in der Tabelle IV angeführt
werden.
| Tabelle IV |
| Schmp. Ial D |
| o (in |
| C Dioxan) |
| 3-n-Amyl-enoläther des |
| Progesterons . . . . . . . . . . 66,5 bis 68 - 49 |
| 3-Cyclopentyl-enoläther |
| des Progesterons ...... 106 bis 108 - 47,5 |
| 3-Cyclohexyl-enoläther |
| des Progesterons ...... 115 bis 116 - 52,5 |
| 3-Cyclohex-2-enyl-enol- |
| äther des Progesterons. . 105 bis 107 - 55 |
| 3-n-Amyl-enoläther des |
| 17a-Acetoxy-pro- |
| gesterons ............. 125 bis 126 -128,5 |
| 3-(4-Methyl)-pentyl-enol- |
| äther des 17a-Acetoxy- |
| progesterons .......... 154 bis 156 -142,5 |
| 3n-Hexyl-enoläther des |
| 17a-Acetoxy-pro- |
| gesterons . . . .. .... .... 93 bis 94 -124 |
| 3-Cyclohexyl-enoläther |
| des 17a-Acetoxy- |
| progesterons .. ....... . 162 bis 164 -131 |
| 3-Cyclohex-2-enyl-enol- |
| äther des 17ca-Acetoxy- |
| progesterons .......... 154 bis 156 -145,5 |
| 3-Cyclopentyl-enoläther |
| des 17a-Hydroxy- |
| progesterons . ... ...... 184,5 bis 186,5 -115 |
| 3n-Amyl-enoläther des |
| 17a-Hydroxy- |
| progesterons . . . . . . . . . . 102 bis 104 - 95 |
| 3-Cyclopentyl-enoläther |
| des 6-Chlor-progesterons 125 - 86 |
| Tabelle IV (Fortsetzung) |
| ° |
| Schmp. [(XI D |
| (in |
| Dioxan) |
| 3-Cyclopentyl-enoläther |
| des 6-Chlor-17a-acetoxy- |
| progesterons . . . . . . . . . . 173 bis 174 -151 |
| 3n-Hexyl-enoläther des |
| 6-Chlor-17ca-acetoxy- |
| progesterons . . . . . . . . . . 110 bis 112 -127 |