-
Verfahren zur Herstellung von Acetylsalicylsäure Seit vielen Jahren
wird zur Herstellung von Acetylsalicylsäure mit für pharmazeutische Zwecke angemessener
Reinheit und in einer von Anfang an zur Tablettierung geeigneten Form ein übliches
mehrstufiges Verfahren verwendet, welches schwerfällig und kostspielig ist. Nach
diesem Verfahren wurden Salicylsäure und Essigsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur
umgesetzt und das Reaktionsprodukt durch geregeltes Abkühlen kristallisiert; hier
wurde das Abkühlen so durchgeführt, daß die größtmögliche Menge an Endprodukt isoliert
und in der zur Tablettierung geeigneten kristallinen Form gewonnen wird. Das Endprodukt
wurde dann abfiltriert, gewaschen und getrocknet, jedoch mußte oft umkristallisiert
werden, um ein Endprodukt von gewünschter Kristallinität und ohne Verunreinigungen
zu erhalten. Das nach diesem bekannten Verfahren hergestellte Filtrat wurde destilliert,
um weitere Mengen des Endproduktes zu erhalten und um auch die Lösungsmittel und
die nicht umgesetzten Stoffe zur Weiterverwendung wiederzugewinnen.
-
Es wurde nun gefunden, daß man Acetylsalicylsäure nach einem überaus
vereinfachten Verfahren herstellen kann, welches die Kosten erheblich verringert
und wobei die erfindungsgemäß erhaltene Acetylsalicylsäure nicht nur äußerst rein
ist (nämlich den Anforderungen der U. S. Pharmacopoe entspricht), sondern auch in
nadelartigen Kristallen anfällt, welche sich überaus einfach zu Tabletten verarbeiten
lassen.
-
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird Acetylsalicylsäure in verbesserter
Weise hergestellt, indem man Salicylsäure mit einem molaren überschuß an Essigsäureanhydrid
zusammen mit einem inerten destillierten Verdünnungsmittel in einem geschlossenen
Gefäß mischt und die Temperatur des Gemisches auf 35 bis 95° C steigert, darauf
den Druck im Reaktionsgefäß zuerst auf etwa 170 mm Hg verringert und das Reaktionsgemisch
einer Destillation unterwirft, wobei der Druck im Gefäß unter Rühren und bei Beibehaltung
der erhöhten Temperatur allmählich auf etwa 90 mm Hg verringert wird.
-
Die Ausbeute an Acetylsalicylsäure liegt oberhalb von 90 o,`e, des
theoretischen Wertes. Eine derart hergestellte Acetylsalicylsäure ist von gleichmäßiger
Beszha:ieaheit und entspricht den pharmazeutischen Anforderungen (der U. S. Pharmacopoe)
und läßt sich weiter:iin leicht zu Tabletten verarbeiten. Die Wiedergewinnung der
Lösungsmittel und der nicht umgesetzten Stolle zur weiteren Verwendung im Kreislauf
läßt sich leicht und in Mengen bis zu 95 °/o edor mehr durchführen. Salicylsäure
und Essigsäureanhydrid können miteinander umgesetzt und die Destillation des Reaktionsgemisches
unter verringertem Druck zur Wiedergewinnung der Flüssigkeiten und zur Darstellung
eines kristallinen Produktes bequem und zufriedenstellend in Vorrichtungen, wie
in Mischern aus rostfreiem Stahl oder in solchen mit Glasfutter oder in Kugelmühlen
u. dgL, durchgeführt werden, welche so eingerichtet sind, daß das Reaktionsgemisch
bewegt oder gerührt wird. Vorzugsweise wird ein allgemein erhältlicher konischer,
ummantelter Trockenmischer verwendet, jedoch können auch andere Vorrichtungen verwendet
werden, welche ein Rühren und eine Wärmezufuhr ermöglichen und Vorrichtungen zur
Nyiedergewinnung der Flüssigkeiten besitzen.
-
Vorzugsweise wird bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens
Essigsäureanhydrid und Salicylsäure mit einem 2- bis 20o/oigen molaren überschuß
an Anhydrid in einem konischen 140-1-Trokkenmischer gemischt, welcher ein Glasfutter
und eine Ummantelung besitzt und um seine Mittelachse drehbar ist. Es ist erforderlich,
ein inertes destilliertes Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, zuzusetzen.
Das Reaktionsgemisch wird auf 85 bis 95° C erhitzt, indem man in die Ummantelung
des Trockenmischers Dampf, heißes Wasser oder andere geeignete Wärmeübertragungsmedien
einleitet. Anschließend
wird der Druck im Reaktionsgefäß durch
Absaugen verringert und ein Teilvakuum erzeugt, während die Temperatur im Mantel
auf etwa 90 bis 95° C gehalten wird. Der Innendruck wird anfangs auf etwa
160 bis 180 mm Hg verringert und fortschreitend bis zur Beendigung der Destillation
der flüssigen Anteile abgesenkt. Die Destillation ist beendet, wenn der Druck etwa
80 bis 100 mm Hg erreicht. Der Zeitraum beträgt etwa 5 bis 7 Stunden. Zur vollständigen
Entfernung der Dämpfe kann der Druck noch weiter verringert werden. Der kristalline
Rückstand läßt sich durch Umkippen des Reaktionsgefäßes leicht entfernen.
-
Zur weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung dienen die folgenden
Beispiele: Beispiel 1 Ein für eine Vakuumdestillation geeigneter konischer Trockenmischer
mit einem Fassungsvermögen von 1401, welcher mit einem Glasfutter versehen und mit
einer Ummantelung ausgerüstet war, wurde mit 29,5 kg Salicylsäure, 25,4 kg Essigsäureanhydrid
und 11,3 kg Essigsäure beschickt. Der Motor wurde angelassen, so daß sich der Mischer
um seine waagerechte Achse drehte; mittels einer Pumpe wurde Wasser von 90 bis 91°
C durch den Mantel umgewälzt. Nach etwa 1I/2 Stunden erreichte die Innentemperatur
im Mischer 87° C. Zur Erzeugung des Innendruckes von 170 mm Hg wurde ein Vakuum
angelegt. Dieser Druck wurde während der ersten Stunde nur gering verringert, worauf
er mit einer derartigen Geschwindigkeit abgesenkt wurde, daß er während der nächsten
4 Stunden auf 110 mm Hg fiel. Die meßbare Destillation ist bei einem Druck von 90
mm Hg im wesentlichen beendet. Während der nächsten Stunde wurde der Druck auf 30
mm Hg abgesenkt und bei diesem Wert weitere- 3 Stunden belassen. Die Wassertemperatur
im Mantel des Trockenmischers wurde bei 90 bis 91° C gehalten. Nach Beendigung des
Versuchs wurde das Teilvakuum aufgehoben und der Trockenmischer geöffnet, worauf
das Material frei in einen Trog gekippt werden konnte. Es wurde eine Ausbeute von
37,4 kg, entsprechend 92°/o des theoretischen Wertes, erhalten. Die durch Destillation
wiedergewonnenen Flüssigkeiten bestehen hauptsächlich aus 26,2 kg Essigsäure und
geringen Mengen Essigsäureanhydrid (95 1/o der theoretischen Wiedergewinnung). Das
erhaltene Podukt entspricht den Anforderungen der U. S. Pharmacopoe und läßt sich
leicht tablettieren. (Sämtliche Druckangaben sind absolute Werte.) Beispiel 2 140
g Salicylsäure, 120 g Essigsäureanhydrid und 142 g Toluol wurden in einen 1-1-Rundkolben
gegeben, welcher eine Rotationsvakuumverbindung zum Drehen des liegenden Kolbens
unter Vakuum besaß, so daß Lösungsmittel unter Vakuum bei rotierendem Kolben abdestilliert
werden konnte. Vor dem DestiI-lieren wurde der Kolben in ein Wasserbad von 9'0°
C gestellt und rotiert, so daß der Inhalt in etwa 40 Minuten auf 85° C aufgeheizt
wurde. Zu diesem Zeitpunkt befanden sich alle Bestandteile in Lösungen. Der Kolben
wurde dann 3 Stunden unter ein Vakuum von 170 mm Hg gesetzt, wobei die Lösungsmittel
mit gleichmäßiger Geschwindigkeit abdestillierten und sich Acetylsalicylsäurekristalle
bildeten. Der Druck wurde anschließend auf 2 mm Hg abgesenkt und weitere 30 Minuten
bei diesem Wert belassen; danach wurde der Versuch abgebrochen.
-
Die Acetylsalicylsäure wurde auf Trockenverlust untersucht, wobei
es sich zeigte, daß sie wegen des kleinen Umsetzungsgefäßes nicht vollständig frei
von flüchtigen Substanzen war. Diese nicht so zufriedenstellenden Werte beruhten
nur auf dem zu kleinen Gefäß, während bei größeren Einheiten bessere Ergebnisse
erzielt wurden. Das Material wurde dann anschließend mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen
und 2 Stunden bei 50° C in einem Elektroofen getrocknet. Man erhielt 181 g Acetylsalicylsäure
und nach obiger Destillation 211,5 g Lösungsmittel, welches aus einem Gemisch von
Essigsäure, Essigsäureanhydrid und Toluol bestand. Die Ausbeute an Acetylsalicylsäure,
bezogen auf Salicylsäure, betrug 99 oh, während 95,5 % Lösungsmittel wiedergewonen
wurden. Der Schmelzpunkt des Endproduktes lag bei 135 bis 138° C. Der Gehalt an
freier Sahcylsäure betrug 0,01% nach dem USP-Test; das Material entsprach nach dem
USP-Test einer Acetylsalicylsäure von 10011/o. Die obigen Ergebnisse entsprechen
den Werten, die in dem gleichen kleinen Reaktionsgefäß bei Verwendung von Essigsäure
als Lösungsmitel erhalten wurden.