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Verfahren zur Herstellung von Dibenzoeycloheptanderivaten mit spasmolytischer
und zentraler Wirkung Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer therapeutisch
wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel
in der X eine - CH, - CH, - oder eine - CH = CH -Gruppe, R, und R,
Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
Y eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene
Kohlenstoffkette mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen und Z eine Dialkylaminogruppe
sind, in der eine oder beide Alkylgruppen zusammen mit dem Stickstoffatom und gegebenenfalls
mit der Kohlenstoffkette Y einen oder mehrere heterocyclischen Ringe darstellen
können, in denen außer diesem Stickstoffatom auch noch ein zweites Heteroatom enthalten
sein kann, sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.
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Die Salze können sowohl von anorganischen Säuren, wie den Halogenwasserstoffsäuren,
als von organischen Säuren, wie Maleinsäure, Oxalsäure oder Weinsäure, abgeleitet
sein.
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Als Substituenten R, und R, kommen, was die Halogenatome betrifft,
insbesondere Chlor und Brom und als Alkylgruppen insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl und tertiäres Butyl in Betracht.
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Die neuen erhältlichen Verbindungen gemäß der Erfindung können nach
für die Herstellung analoger Verbindungen bekannten Methoden synthetisiert werden.
Vorzugsweise werden sie aus 5-Hydroxydibenzocycloheptanderivaten der allgemeinen
Formel
in der R" R, und X die vorstehende Bedeutung besitzen, dadurch hergestellt, daß
diese oder funktionelle Derivate derselben mit substituierten Aminoalkoholen oder
funktionellen Derivaten derselben umgesetzt werden.
Die üblichste
Methode besteht darin, daß man eine Substanz der allgemeinen Formel
in der R" R, und X die vorstehende Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel B-Y-Z reagieren läßt, wobei von den beiden Resten A und
B der eine ein Halogenatom und der andere O-Metall oder der Rest A ein Halogenatom
und der Rest B eine OH-Gruppe ist oder die Reste A und B beide OH-Gruppen
sind.
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Im zuletzt genannten Fall kann die Reaktion unter Anwendung eines
Überschusses an Aminoalkohol oder unter Zusatz einer anderen säurebindenden Substanz
ausgeführt werden. Vorzugsweise läßt man das Chlorid des aromatischen Carbinols
mit einem Überschuß an Aminoalkohol bei einer Temperatur von 140 bis 160'C
reagieren, wobei sich neben der freien Base der gewünschten Verbindung das Hydrochlorid
des Aminoalkohols bildet.
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Es werden aber auch sehr befriedigende Ergebnisse erreicht, wenn sowohl
A als auch B eine OH-Gruppe ist und man die beiden Komponenten gewünschtenfalls
in gelöstem Zustand in Anwesenheit einer organischen Sulfonsäure, z. B. p-Toluolsulfonsäure,
erhitzt.
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Die obenerwähnten 5-Hydroxydibenzoeycloheptanderivate können z. B.
derart hergestellt werden, daß man eine 1,2-Diphenyläthanverbindung der allgemeinen
Formel
zum Ringschluß bringt und das gebildete Keton durch Reduktion in die entsprechende
Oxyverbindung umsetzt. Verbindungen, in denen die Gruppe X eine - CH #
CH -Gruppe ist, werden vorzugsw2ise dadurch hergestellt, daß man in den in
obiger Weise hergestellten Substanzen die - CH2 - CH2 -
Gruppe
nach den dazu üblichen Methoden in eine - CH = CH -Gruppe überführt.
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Für die Herstellung dieser 5-Hydroxydibenzocycloheptanderivate wird
Schutz im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht beansprucht.
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Von den Carbinolen, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße
Verfahren verwendet werden können, sind das Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienol-(5)
mit Schmelzpunkt 91 bis 92'C und das Dibenzo-(a,.-)-1,3,5-cycloheptatrienol-(5)
bekannt. Die zuerst genannte Verbindung wurde von E.D.Bergmann u.a. in Bull. Soc.
Chim. France, Bd. 18, 1951, S. 684, beschrieben, die zuletzt genannte vonTreibs
und Klinkhammer in Ber. Dtsch. Chem. Ges., Bd. 83, 1950, S. 367, und Bd.
84, 1951, S. 671
(wobei als Schmelzpunkt 98'C angegeben wurde), und ebenfalls
von Berti in Gazz. Chim. ital., Bd. 86,
1956 ' S. 883, und Bd.
87, 1957, S. 293 (die als Schmelzpunkt 120'C erwähnte).
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Es wurde gefunden, daß die gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen
sehr interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. So weisen sie bei der
Untersuchung der spasmolytischen Wirkung auf den isolierten Caviadarm eine Antihistaminwirkung
auf, die einige Male größer ist als diejenige des bekannten Antihistaminikums Dimethylaminoäthylbenzhydryläther
(»Diphenhydramin(o, während die Antiacetylcholinwirkung, ebensowie die Anti-BaC1r
Wirkung bis etwa fünfmal so hoch ist wie diejenigen des »Diphenhydramins«.
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Außerdem besitzen sie eine zentrale Wirkung, die unter anderem zum
Ausdruck kommt in ihrer Wirksamkeit gegen den durch die Verbindung 1,4-Dipyrrolidinobutin-(2)
(»Trernorin(o erzeugten Krampf, in einer Hemmung der »Sinistrotorsion«, die bei
Caviae durchVerabreichung von Eserin (Physostigmin) herbeigeführt wurde, und in
einer schlafzeitverlängernden Wirkung bei Mäusen nach subkutaner Injektion.
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Die Toxizität der Verbindungen, ausgedrückt als LD,;,) bei Mäusen,
ist etwa 40 mg/kg bei intravenöser und etwa 200 mg/kg bei subkutaner Injektion.
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Hervorragende Ergebnisse wurden bei der pharmakologischen Untersuchung
der Verbindung Dibenzo-(a,d) - 1,4 - cycloheptadienyl -
(5) - tropinyläthermaleinat erzielt. Diese Substanz besitzt eine Antiacetyleholinwirkung,
die viel höher ist als diejenige des Atropins, während die Antihistaminaktivität
derjenigen des »Diphenhydramins(4 weit überlegen ist.
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Eine sehr interessante Wirkung besitzen auch die Äther des Dibenzo-(ad)-1,4-cycloheptanols
mit den nachstehenden Alkoholen: ß-Oxyäthylmorpholin, P-Oxyäthylpyrrolidin, oc-Methyl-y-diäthylaminopropylcarbinol,
e-Dimethylamino-y-oxapentanol. Um die neuen gemäß der Erfindung herstellbaren Verbindungen
in eine zur Verabreichung geeignete Form zu bringen, werden sie meistens mit Trägern
gemischt.
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Es ist an sich bekannt, daß basische Äther, welche sich vom Benzhydril
oder vom Xanthen ableiten, als Antihistaminica und/oder Spasmolytica wirken. Auch
Verbindungen dieser Art, welche einen endocyclischen oder einen cycloaliphatischen
Ring neben einem aromatischen Ring am gleichen Kohlenstoffatom gebunden enthalten,
eignen sich als Spasmolytica. Zur Herstellung solcher Äther kann man das betreffende
Carbinol mit einem tertiären Aminoalkylhalogenid umsetzen.
Die erfindungsgemäß
zugänglichen Verbindungen weisen dagegen eine ganz andere Struktur auf, da es sich
um ein kondensiertes Ringsystem mit einem biebengliedrigen mittleren Ring handelt,
wobei das Äthersauerstoffatom direkt an ein Ringkohlenstoffatom dieses mittleren
Ringes gebunden ist. Die sehr gute Eignung der neuen Verbindungen als Antihystaminica
und Spasmolytica ergibt sich aus den nachstehenden Tabellen I und II, die sich auf
Versuche an einer Verbindung mit der folgenden allgemeinen Formel beziehen, wobei
X, Y, Z sowie die Substituenten R, R, R, und R, die in den Tab--llen jeweils angegebene
Bedeutung haben:
| Tabelle I |
| Spasmolyse am isolierten Meerschweinehendarm Histaminkrampf |
| Nr. X R, R, R., R, y_Z Antihistamin- |
| 1 |
| wirkung |
| 1 - CH, - CH, - H H H H Dimetliylaminoäthyl
10 |
| 2 - CH, - CH, - H H H H N-Pyrrolidyläthyl
6 |
| 3 -CH = CH- H H H H Dimethylaminoäthyl 100 |
| 4 - CH, - CH, - H H H H 1-Methyl-4-pip.-ridyl
100 |
| 5 - CH, - CH2 - H H H H Tropinyl 50 |
| 6 -CH = CH- H H H H Tropinyl 50 |
| 7 - CH, - CH, - CH, H H H Tropinyl 50 |
| 8 -CH = CH- H H CH, H Tropinyl 180 |
| 9 Dimethylaminoäthylbenzhydryläther (»Diphenhydramin(o
1 |
Die untersuchten Verbindungen waren maleinsaure Salze mit Ausnahme der Verbindung
Nr. 2 und
Ni-, 7,
die in Form des Oxalates geprüft wurden.
| Tabelle 11 |
| Spasmolyse am isolierten Meerschweinchendarm |
| Acetyleholinkrampf |
| Anti- |
| X R, R., R#, R# Y-Z acetyl- |
| cholin- |
| wirkung |
| - CH, - CH, H H H H Tropinyl 3 |
| -CH = CH- H H H H Tropinyl 3 |
| -CH = CH- H H CH, H Tropinyl 0 , 75 |
| -CH,-CH,- H H CH, H Tropinyl 1,5 |
| -CH,-CH.- H H H H Tropin,yll 12 |
| Atropin 1 |
Die Verbindungen dieser Tabelle waren ebenfalls Maleinate, ausgenommen die letzte,
die mit Methyljodid quaternisiert war.
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Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele erläutert. Beispiel
1
5 g 3-Chlordibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienol-(5) werden in
20m1 Benzol gelöst. Anschließend wird trocknes Salzsäuregas eingeleitet. Die, zunächst
eintretende Trübung infolge Wasserbildung verschwindet, wenn die Reaktion beendet
ist. Das gebildete Wasser wird durch Trocknen mit wasserfreiem Calciumchlorid und
Filtration durch ein trocknes Filter entfernt, wonach das überschüssige gelöste
Salzsäuregas mit einem trocknen Luftstrom ausgetrieben wird. Nach dem Verdampfen
des Benzols bleibt das entsprechende Chlorid zurück.
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Ein Gemisch von 1 Mol dieses Chlorids mit 2 Mol Dimethylaminoäthaiiol
wird auf 140 bis 160'C
erhitzt, wobei sich das Hydrochlorid des Aminoalkohols
neben der freien Aminoalkylätherbase bildet.
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Nach dem Abkühlen wird das Hydrochlorid als untere Schicht abgetrennt,
während die Base in Äther aufgenommen wird. Die Base wird, gegebenenfalls nachdem
sie vorher einer fraktionierten Destillation unterworfen worden ist, in ätherischer
Lösung mit einer alkoholisch-ätherischen Lösung einer Säure, z. B. Maleinsäure,
behandelt. Ausbeute 40
0/,. Schmelzpunkt des Maleinats
131 bis 132'C.
In
ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
| Tabelle 111 |
| R, R, y Z Kp. Base mm Hg
Aus- Salz Schmelzpunkt |
| x |
| beute |
| Salz |
| H H -CH2-CH,- -CH,7-CHg-- N(CH3)2 140 bis
150'C/0,5 650/0 Maleinat 118 bis 120'C |
| CH, H -CH,-CH,- -CH,-CH,- N(CH,), 380/, Maleinat
124 bis 125'C |
| H H -CH,-CH,- -CH,--CH,--0 N(CH,), 163 bis
173'C/0,01 6911/0 Oxalat 123 bis 124'C |
| H,C -- CI-1, |
| H H -CH=CH- CH,-CH, N(CH#,), 570/, Maleinat
125 bis 128'C |
Beispiel 2
10,5 g Dibenzo
- (ad)
- 1,4
- cycloheptadienol
- (5),
8,4
g Tropin und 12
g Toluolsulfonsäure werden
4 Stunden im Vakuum auf
150'C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt,
in Wasser aufgenommen und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird
in Äther aufgenommen und getrocknet, wonach eine Lösung von Maleinsäure in Äther
zugesetzt wird. Das Salz wird abgetrennt und durch wiederholtes Umkristallisieren
aus Alkohol-Äther gereinigt. Schmelzpunkt des dabei erhaltenen Maleinats nach dem
Trocknen
132 bis 135'C, Ausbeute lon/'.
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In ähnlicher Weise können die Äther von Tropin mit folgenden Carbinolen
hergestellt werden: 3-Methyldibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienol-(5); Maleinat, F.
160,5 bis 161,5'C. 3-Chlordibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienol-(5), Oxalat,
F. 109 bis HO'C.
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Dibenzo-(a,e)-1,3,5-cycloheptatrienol-(5); Maleinat, F.
173 bis 174,5'C. 3-Methyl-(a,e)-1,3,5-cycloheptatrienol-(5); Maleinat, F.
187,5 bis 188'C. Beispiel 3
a) 52,25 (0,25 Mol) Dibenzo-(a,d)-1,4-cyclol-ieptadienol-(5)
werden in 150m1 Xylol gelöst. Es werden 24g Thionylchlorid unter Kühlung
innerhalb von 20 Minuten unter Rühren derart zugetropft, daß die Temperatur auf
etwa 20'C gehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch bei Raumtemperatur
noch 11/, Stunden weitergerührt. Darauf wird wasserfreies Calciumchlorid
zugesetzt, um das gebildete Wasser zu binden, und anschließend filtriert. Nach Entfernung
des Lösungsmittels durch Destillation verbleibt kristallines Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienylchlorid-(5).
Nach Kristallisation aus Petroläther Schmelzpunkt 80 bis 100'C unter
Aktivkohlezusatz erhält man ein Chlorid vom Schmelzpunkt 101 bis
103'C. Ausbeute 920/,.
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b) 35 g (0,25 Mol) Tropin werden in 100 ml Xylol gelöst.
Es werden 50 g (0,5 Mol) Natriumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch bis
zum Siedepunkt erwärmt wird. Dabei kann vorübergehendes Schäumen auftreten. Anschließend
werden dem siedenden Gemisch 57 g (0,25 Mol) des nach vorstehender Methode
gebildeten Chlorids, in 150 ml Xylol gelöst, innerhalb von etwa
30 Minuten zugegeben. Anstatt des gereinigten Chlorids vom Schmelzpunkt
101 bis 103'C
kann auch das rohe Reaktionsgemisch, nachdem das Calciumchlorid
abfiltriert ist, angewendet werden.
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Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch noch 2 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Danach wird es bis auf Raumtemperatur abgekühlt; anschließend wird das
Gemisch von Natriumchlorid und Natriumearbonat durch Filtrieren entfernt. Nach dem
Waschen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit wasserfreier Soda getrocknet. Nach
dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wird die gewünschte Verbindung
Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadienyl-(5)-tropinyläther durch Destillation in Vakuum
abgetrennt. Siedepunkt 190 bis 197'C/1 mm Hg. Ausbeute 65"/" berechnet auf
das angewendete Cycloheptadienylchlorid.