DE1124040B - Verfahren zur Herstellung von Estern des 1-AEthylenimino-2-hydroxybutens-(3) - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Estern des 1-AEthylenimino-2-hydroxybutens-(3)

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DE1124040B
DE1124040B DEB55048A DEB0055048A DE1124040B DE 1124040 B DE1124040 B DE 1124040B DE B55048 A DEB55048 A DE B55048A DE B0055048 A DEB0055048 A DE B0055048A DE 1124040 B DE1124040 B DE 1124040B
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DE
Germany
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hydroxybutene
esters
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solution
ethyleneimino
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Application number
DEB55048A
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English (en)
Inventor
Dr Heinz August Staab
Dr Wolfgang Rohr
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BASF SE
Original Assignee
BASF SE
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/10—Radicals substituted by singly bound oxygen atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von Estern des 1-Äthylenimino-2-hydroxybutens- (3) l-Äthylenimino-2-hydroxybuten- (3) und seine durch Alkyl-oder Alkylenreste an einem bzw. mehreren Kohlenstoffatomen substituierten Derivate haben eine ausgeprägte antineoplastische Wirkung. In manchen Fällen sind diese Verbindungen jedoch nicht einwandfrei verträglich, da sie Erbrechen verursachen.
  • Es wurde nun gefunden, daß man Ester des 1-Äthylenimino-2-hydroxybutens- (3) erhält, die bei guter tumorhemmender Wirkung eine geringere oder keine Erbrechen erregende Wirkung und zum Teil auch eine geringere Toxizität haben, wenn man das 1-Äthylenimino-2-hydroxybuten- (3) mit dem Imidazolid oder Triazolid einer aliphatischen Carbonsäure, die im Molekül mindestens 6 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt.
  • Als organische Lösungsmittel werden z. B. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, verwendet. Die Carbonsäureazolide kann man aus den Heterocyclen und einem Carbonsäurehalogenid, z. B. Carbonsäurechlorid, oder aus der freien Carbonsäure und Carbonyldiimidazol bzw.-triazol erhalten. Bei der Verwendung von Carbonyl-diimidazol bzw.-triazol ist es nicht erforderlich, das Carbonsäureazolid für die Veresterungsreaktion zu isolieren, sondern man kann zu dem Reaktionsansatz aus Carbonyl-diazol und freier Carbonsäure in einem indifferenten Lösungsmittel nach Beendigung der Kohlendioxydentwicklung ohne weiteres das l-Åthylenimino-2-hydroxybuten-(3) hinzugeben. Die Veresterung läßt sich durch 1- bis mehrstündiges Erwärmen unter Rückflußkühlung auf 70 bis 130°C mit Ausbeuten von 60 bis 95% der Theorie herbeiführen. Als aliphatische Carbonsäuren werden z. B. Capronsäure, Laurinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure verwendet. Bevorzugt sind gesättigte und ungesättigte Carbonsäuren von der in natürlichen Fetten vorliegenden Kettenlänge Cl2 bis C,,.
  • Die folgende Tabelle I zeigt beim Hund am Beispiel des Capron-und Palmitinsäureesters, daß die Erbrechen erregende Wirkung geringer ist als die der unveresterten Verbindung. Bei den Versuchen wurden die Verbindungen (a) in einer 10°/Oigen alkoholischen Lösung eines Polyglykols mit einer durchschnittlichen Molekülgröße vonneun Äthoxygruppen, (b) in alkoholfreier Lösung des Polyglykols und (c) in Erdnußöl per os verabreicht.
  • Tabelle I
    L6sungs-Dosis/kg P. o-Tiere mit Erbrechen/Hdufigkeit
    Verbindung mittel mm3 = Mol Gesamttierzahl des Erbrechens
    a a 15, 4 = 44 2/2 1- bis 2mal
    Capronat............ 9, 3 = 44 2/2 1-bis 4ma1
    a 5 =44 2/2 7- bis 9mal
    Unverestert .......... #
    b 5 =44 4/4 bis 10mal
    a 6, 2 = 17 0/2
    Capronat............ 3, 74 = 17 0/2-
    a 2 = 17 2/2 7- bis 9mal
    Unverestert .......... #
    b 2 = 17 2/2 1- bis 4mal
    c 6, 2 = 17 0/4
    Unverestert...... c 2 = 172/4mal
    Kontrolltiere, denen die Lösungsmittel ohne die wirksamen Verbindungen verabreicht wurden, erbrachen nicht.
  • Die folgende Tabelle II zeigt, daß am Walker-Carcinosarkom 256 der Ratte bei intraperitonealer Verabreichung das Palmitat und bei peroraler Zufuhr das Capronat eine gegenüber der unveresterten Verbindung unverminderte tumorhemmende Wirkung haben.
  • Tabelle II
    Tumorgewicht Körpergewichts-
    Lösungs- Dosis/kg i. p, Mortalität Tumor-
    Verbindung (g) änderung (g)
    mittel mm3 = µMol hemmung
    Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle Versuch Kontrolle
    c 1mal 47 = 220 1,6 28,8 + 30,8 + 29,6 3/10 2/10 94%
    Capronat ....... #
    b 1mal 47 = 220 0,0 18,2 + 15,2 + 39,8 1/10 0/10 100%
    Palmitat........ a lmal 78 = 220 2, 1 15, 1 + 57,0 + 39, 4 0/10 0/10 86%
    Unverestert ..... destil- 1mal 25 = 220 0,2 25,4 + 19,6 + 46,4 1/10 0/10 99 %
    liertes
    Wasser
    Capronat ....... c 3mal 47 = 220 0,8 28,8 + 240,0 + 29,6 2/10 2/10 97 %
    per os in
    3tägigem Abstand
    Unverestert..... c 3mal 25 = 220 0,0 19,1 + 13,7 + 42,2 0/10 1/10 100 %
    per os in
    3tägigem Abstand
    Nach einmaliger intraperitonealer Injektion von 220 FMol/kg Capronat bzw. Palmitat wurde das Wachstum des Walker-Carcinosarkoms 256 der Ratte ebenso wie nach Verabreichung der gleichen Dosis unveresterter Verbindung sehr stark gehemmt.
  • Peroral appliziert verhinderten 3mal 220pMol/kg Capronat oder unveresterte Verbindung die Entwicklung der geimpften Walker-Carcinosarkomzellen völlig.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 30,6 g Palmitinsäure-imidazolid und 22,6 g 1-Äthylenimino-2-hydroxybuten-(3) in 80ml Tetrahydrofuran wird 14 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von l lOa C unterRückflußkühlung gekocht.
  • Nach dem Abkühlen wird das Tetrahydrofuran auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende 01 wird mit 150 ml Äther aufgenommen und mit 80 ml einer 5°/Oigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird 3mal mit 60 ml einer 4°/oigen Natriumchloridlösung extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers unter vermindertem Druck wird durch Destillation aus dem Kugelrohr (Luftkastentemperatur 165 bis 175° C/0, 02 mm) der Palmitinsäureester des 1-Äthylenimino-2-hydroxybutens- (3) als farbloses Öl erhalten.
  • Ausbeute 28, 9 g (82, 5 % der Theorie) ; H20t = 1, 4582.
  • Beispiel 2 Zu einer Lösung von Palmitinsäure-imidazolid, die durch Umsetzung von 6, 06 g Carbonyl-diimidazol (F. 115 bis 118°C), aufgeschlämmt in 30 ml Tetrahydrofuran, mit 9, 57 g Palmitinsäure bei 40 bis 50°C Wasserbadtemperatur und kurzem Aufkochen unter Rückflußkühlung erhalten worden ist, werden 8,4 g 1-Äthylenimino-2-hydroxybuten-(3) hinzugegeben. Die Veresterung und die Aufarbeitung des Esters werden wie im Beispiel 1 angegeben ausgeführt. Rohausbeute 13 g.
  • Beispiel 3 Eine Lösung von 14, 8 g Capronsäure-imidazolid und 20 g 1-Athylenimino-2-hydroxybuten- (3) in 70 ml Tetrahydrofuran wird bei einer Ölbadtemperatur von 120°C 3 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht.
  • Nach dem Abkühlen wird das Tetrahydrofuran auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abgezogen und das zurückbleibende 01 3mal mit je 60 ml Benzin (Kp. 60 bis 70°C) unter Erwärmen extrahiert.
  • Die Auszüge werden im Scheidetrichter von dem ausgeschiedenen braunen 01 abgetrennt. Das Benzin wird unter vermindertem Druck abgedampft, die zurückbleibende Flüssigkeit mit 80 ml Äther aufgenommen und schließlich 3mal mit je 35 mlWasser ausgeschüttelt.
  • Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingeengt und fraktioniert ; bei 74, 5 bis 76, 5°C/0, 5 # 10-2 mm gehen 13 g (= 69°/o der Theorie) Capronsäureester des l-Äthylenimino-2-hydroxybutens- (3) als farblose Flüssigkeit vom Brechungsindex n22, 3° = 1, 4491 über.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Estern des 1-Äthylenimino-2-hydroxybutens-(3), dadurch gekennzeichnet, daß man das 1-Äthylenimino-2-hydroxybuten- (3) mit dem Imidazolid oder Triazolid einer aliphatischen Carbonsäure, die im Molekül mindestens 6 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels umsetzt.
DEB55048A 1959-10-03 1959-10-03 Verfahren zur Herstellung von Estern des 1-AEthylenimino-2-hydroxybutens-(3) Pending DE1124040B (de)

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BE595668A BE595668A (fr) 1959-10-03 1960-10-03 Nouveaux esters de l'éthylène-imino-1-hydroxy-2-butène-3 ou de ses dérivés

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