DE112010005848T5

DE112010005848T5 - Amidverbindungen

Info

Publication number: DE112010005848T5
Application number: DE112010005848T
Authority: DE
Inventors: Hongjiang Xu; Guifa Zhong; Ling Yang; Wenhui Hu
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date: 2010-09-06
Filing date: 2010-09-06
Publication date: 2013-07-04
Anticipated expiration: 2030-09-07
Also published as: GB2497476B; GB201305247D0; US20130245033A1; JP5916730B2; DE112010005848B4; WO2012031383A1; US9238643B2; GB2497476A; JP2013536873A

Abstract

Offenbart werden eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon:(Formel I) wobei R1, R2, R3, R4, R5 und Ar wie in der Beschreibung definiert sind.

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das Gebiet der Organischen Chemie und Pharmazeutischen Chemie und insbesondere auf Amidverbindungen.
Hintergrund der Erfindung
”Entzündliche Nervenerkrankung” bezieht sich hauptsächlich auf den Verlauf, der durch eine Anomalie des Neurospongiums (Mikrogliazellen und Astrocyten) oder chronische Aktivierung ausgelöst wird. Diese Art von Neurospongium mit Überaktivierungsstatus verursacht eine hohe Konzentration an Entzündungs- und Oxidativer-Stress-Reaktionsmolekülen, was zu einer Verletzung oder zum Tod von Nervenzellen führt. Verletzung oder Tod von Nervenzellen kann auch eine Aktivierung des Neurospongiums induzieren und eine lokal schädliche zyklische Fortpflanzung einer Nervenentzündung befeuern. Im Stand der Technik wurde nachgewiesen, dass eine Nervenentzündungsreaktion durch eine Unterdrückung des Neurospongiums, insbesondere der Mikrogliazellen, wirksam eingeschränkt werden kann. Zu den entzündlichen Nervenerkrankungen gehören senile Demenz (Alzheimer-Krankheit), Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Autoimmunkrankheit, Prionenkrankheit, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, spinale Muskelatrophie, multiple Sklerose, Epilepsie, neuropathische Schmerzen usw.
Senile Demenz wird auch Alzheimer-Krankheit (AD) genannt, und die Morbidität derselben steht an erster Stelle von allen Arten von neurodegenerativen Erkrankungen; AD ist eine Degenerationskrankheit des Zentralnervensystems, die hauptsächlich eine fortschreitende Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten und der Merkfähigkeit verursacht. Die klinische Manifestation der Krankheit ist eine Dysfunktion des Kurzzeitgedächtnisses mit anschließender persistenter Intelligenzbeeinträchtigung, Verlust von Urteilsvermögen und Argumentationsfähigkeit, Aphasie und Dyskinesie usw. Die pathologischen Merkmale sind viele senile Plaques (SPs) und neurofibrilläre Tangles (NFTs).
Piperazinverbindungen haben die Funktion einer selektiven Hemmung des Gliaaktivierungswegs (nach WO03/018563 ). Das chinesische Patent CN101754762 offenbart Piperazinverbindungen zur Behandlung von entzündlichen Nervenerkrankungen. Wenhui Hu et al. offenbaren Minozac und eine Verbindung, die durch Formel (II) dargestellt wird (nach Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 414–418) und Aktivität gegen senile Demenz aufweist.
(Minozac)
(Formel II)
Kurzbeschreibung der Erfindung
Einerseits bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und ein pharmazeutisches Salz davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl ausgewählt sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
Andererseits bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und ein pharmazeutisches Salz davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist und die Substituenten davon aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl und Cyanogruppe ausgewählt sind;
R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und heterocyclisches Alkyl ausgewählt sind; und
Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist und die Substituenten davon aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl und Aryloxy ausgewählt sind.
Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und von pharmazeutischen Salzen davon, umfassend die folgende Reaktion:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Ar wie oben definiert sind, R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist. Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine behandlungswirksame Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
Außerdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Unterdrückung der IL-1β-Sekretion von Mikrogliazellen, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Mikrogliazellen mit einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
Außerdem bezieht sie sich auf ein Verfahren zur Behandlung und Prävention einer entzündlichen Nervenerkrankung oder eines morbiden Zustands, die oder der durch IL-1β vermittelt ist, umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
In anderen Aspekten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung und Prävention von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit), umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl ist.
Details
Wenn in der vorliegenden Anmeldung nichts anderes erforderlich ist, sollen das Wort ”umfassen” und seine Varianten, zum Beispiel ”umfasst” und umfassend”, in der gesamten Beschreibung und den Ansprüchen die offene Bedeutung von ”bestehend aus” haben, d. h. ”beinhalten, aber nicht darauf beschränkt sein”.
In der gesamten Beschreibung bedeutet ”eine Ausführungsform” oder ”Ausführungsform” oder ”in einer anderen Ausführungsform” oder ”in einigen Ausführungsformen” eine Ausführungsform, die die speziellen Elemente, Strukturen oder Merkmale relativ zu der Ausführungsform umfasst. Daher bedeuten die Ausdrücke ”in einer Ausführungsform” oder ”während der Ausführungsform” oder ”in einer anderen Ausführungsform”, die an verschiedenen Stellen in der gesamten Beschreibung auftauchen, nicht eine einzelne Ausführungsform. Außerdem können die genannten speziellen Elemente, Strukturen oder Merkmale, die eine Ausführungsform bilden, in einer oder mehr als einer Ausführungsform in geeigneter Weise miteinander kombiniert werden, außer wenn sie sich gegenseitig ausschließen.
Man sollte sich darüber im Klaren sein, dass die in Singularform auftretenden Artikel ”ein”, ”eine” und ”der, die, das” in der Beschreibung und den Ansprüchen der vorliegenden Erfindung Objekte in der Mehrzahl mit einschließen, wenn nicht in der Anmeldung ausdrücklich etwas anderes erforderlich ist. Daher umfasst zum Beispiel der genannte ”pharmazeutisch annehmbare Träger” einen einzigen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder zwei oder mehr pharmazeutisch annehmbare Träger. Weiterhin sollte man sich darüber im Klaren sein, dass der Ausdruck ”oder” gewöhnlich mit der Bedeutung ”und/oder” verwendet wird, wenn nicht in der Anmeldung ausdrücklich etwas anderes erforderlich ist.
Definitionen
In den gezeigten chemischen Gruppen weist das vereinfachte Symbol (zum Beispiel C₄) der Gesamtzahl an Kohlenstoffatomen auf einige in der Anmeldung genannte chemische Gruppen hin. Zum Beispiel beschreibt C₇-C₁₂-Alkyl die im Folgenden definierte Alkylgruppe mit 7–12 Kohlenstoffatomen, und C₄-C₁₂-Cycloalkyl beschreibt die im Folgenden definierte cyclische Alkylgruppe mit 4–12 Kohlenstoffatomen. Die Anzahl der Kohlenstoffatome im vereinfachten Symbol umfasst keine Kohlenstoffatome, die vielleicht in einem Substituenten der chemischen Gruppe vorhanden sind.
Daher haben die im Folgenden genannten Ausdrücke, die in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die folgenden Bedeutungen, wenn in der Anmeldung nichts Gegenteiliges gesagt wird:
Der Ausdruck ”Halogen” bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck ”Alkyl” bezieht sich auf eine gesättigte Fettalkylgruppe mit linearer oder verzweigter Kette, die aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen besteht, die über eine Einfachbindung an einen anderen Teil des Moleküls binden. Beispiele für die Alkylgruppe mit 1–6 Kohlenstoffatomen sind unter Anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl usw. Die Alkylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein.
Der Ausdruck ”halogeniertes Alkyl” bezieht sich auf eine ”Alkylgruppe”, die mit einem oder mehr als einem ”Halogenatom” substituiert ist; dazu gehören Monohalogenalkyl, sekundäres Dihalogenalkyl, Trihalogenalkyl und Perhalogenalkyl usw., und Beispiele für halogeniertes Alkyl sind unter Anderem Chlormethyl, Dichlormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Perfluormethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl usw.
Der Ausdruck ”Alkoxy” bezieht sich auf eine -O-Alkylgruppe, und Beispiele für Alkoxy sind unter Anderem Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentyloxy, 2-Methylbutoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy usw.
Der Ausdruck ”Aminogruppe” oder ”Azyl” bezieht sich, ist aber nicht beschränkt, auf -NH₂, -NH(alkyl) und -N(alkyl)₂. Beispiele für eine Alkylgruppe sind unter Anderem -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -NHC_1-3-alkyl, -N(C_1-3 alkyl)₂ usw.
Der Ausdruck ”Aryl” bezieht sich auf monocyclische Kohlenstoffringe mit einem vollständigen konjugierten π-Elektronensystem oder eine kondensierte polycyclische aromatische Ringgruppe. In einigen Ausführungsformen weisen Arylgruppen 6–14 Kohlenstoffatome auf. In einigen Ausführungsformen weisen Arylgruppen 6–10 Kohlenstoffatome auf. In einigen Ausführungsformen weisen Arylgruppen 6 Kohlenstoffatome auf. Beispiele für Arylgruppen sind unter Anderem Phenyl, Naphthyl, Anthryl usw.
Der Ausdruck ”C₆-C₁₀-Aryl” bezieht sich auf Arylgruppen mit 6–10 Kohlenstoffatomen, wie sie oben definiert sind. Der Ausdruck ”Arylalkyl” bezieht sich auf Alkylgruppen, die mit den oben definierten Arylgruppen substituiert sind. Beispiele für Arylalkyl sind unter Anderem -CH₂-Phenyl, -(CH₂)₂-Phenyl, -(CH₂)₃-Phenyl, -CH₂-CH(CH₃)-Phenyl, -(CH₂)₄-Phenyl, -CH₂-CH(CH₃)-CH₂-Phenyl, -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-Phenyl usw.
Der Ausdruck ”C₇-C₂₀-Arylalkyl” bezieht sich auf Arylgruppen mit 7–20 Kohlenstoffatomen, wie sie oben definiert sind.
Der Ausdruck ”heterocyclisches Aryl” bezieht sich auf monocyclische oder bicyclische aromatische Ringgruppen mit 5–10 Atomen, wobei wenigstens eines ein N-, O- oder S-Heteroatom ist und der Rest C-Atome sind, mit einem vollständigen konjugierten π-Elektronensystem. Beispiele für heterocyclische Arylgruppen sind unter Anderem Pyridazin, Chinazolin, Pyrrol, Thiophen, Indazol, Parazol, Chinolin, Pyridin, Furan, Imidazol, Pyrazin, Pyrimidin, Thiazol, Isochinolin, Benzothiazol oder Naphthyridin usw. Die heterocyclische Arylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein.
Der Ausdruck ”Cycloalkyl” bezieht sich auf gesättigte cyclische Alkylgruppen mit 3–10 Kohlenstoffatomen. Beispiele für cyclische Alkylgruppen sind unter Anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl usw. Die Cycloalkylgruppe kann substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl sein.
Der Ausdruck ”heterocyclisches Alkyl” bezieht sich auf gesättigte cyclische Alkylgruppen mit 3–10 Kohlenstoffatomen, wobei ein Atom ein N-, O- oder S-Heteroatom ist und der Rest C-Atome sind. In einigen Ausführungsformen weisen heterocyclische Alkylgruppen 3–6 Atome auf. Ein Beispiel für eine heterocyclische Alkylgruppe ist unter Anderem Dioxolanyl.
Der Ausdruck ”Substitution” oder ”substituiert” bezieht sich darauf, dass ein oder mehr als ein Wasserstoffatom der Gruppe unabhängig durch gleiche oder verschiedene Substituenten ersetzt sind. Die häufigsten Beispiele für Substituenten sind unter Anderem Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl usw.
Der Ausdruck ”pharmazeutisch annehmbare Träger” umfasst unter Anderem irgendein Adjuvans, Träger, Arzneimittelhilfsstoff, Gleitmittel, Süßungsmittel, Verdünnungsmittel, Konservierungsstoff, Farbstoff/Färbemittel, Geschmacksverstärker, Tensid, Netzmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Stabilisator, Isotoniemittel, Lösungsmittel oder Emulgator usw., die von der FAD für die Verwendung bei Mensch oder Tier zugelassen sind, und verschiedene Formen von Trägern haben keine Nebenwirkung auf die pharmazeutische Zusammensetzung.
”Pharmazeutisch annehmbare Salze” umfasst ”pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze” und ”pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze”.
”Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze” bezieht sich auf Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Base beibehalten, und die Säureadditionssalze sind unter biologischen oder anderen Aspekten geeignet und werden mit einer anorganischen Säure oder organischen Säure gebildet. Zu den anorganischen Säuren gehören unter Anderem Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., und zu den organischen Säuren gehören unter Anderem Essigsäure, 2,2-Dichloressigsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, 4-Acetamidobenzosäure, Camphansäure, Campher-10-sulfonsäure, Caprinsäure, Capronsäure, Octansäure, Kohlensäure, Zimtsäure, Zitronensäure, Cyclohexansulfamsäure, Dodecylschwefelsäure, 1,2-Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Galactarsäure, Gentisinsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Glutaminsäure, Glutarsäure, 2-Oxopentandisäure, Glycerophosphorsäure, Glycolsäure, Hippursäure, Isobuttersäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Laurinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Schleimsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1-Hydroxy-2-naphthoesäure, Nicotinsäure, Ölsäure, Orotsäure, Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure, Propionsäure, Pyroglutaminsäure, Brenztraubensäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, Sebacinsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Thiocyansäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Undecylensäure usw.
”Pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze” bezieht sich auf Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Säure beibehalten, und die Basenadditionssalze sind unter biologischen oder anderen Aspekten geeignet und werden durch Zugabe einer anorganischen Base oder organischen Base zu der freien Säure gebildet. Die von einer anorganischen Base abgeleiteten Salze sind unter Anderem Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Kupfer-, Mangan-, Aluminiumsalze usw. Vorzugsweise sind anorganische Salze Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- und Mangansalze. Die von einer organischen Base abgeleiteten Salze sind unter Anderem primäre, sekundäre und tertiäre Aminsalze, substituierte Amine einschließlich natürlich vorkommender substituierter Amine, Cyclamine und Salze von alkalischen Ionenaustauscherharzen, zum Beispiel Ammoniak, Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Diethanolamin, Ethanolamin, N,N-Dimethylethanolamin, 2-Dimethylethanolamin, Diethylaminoethanol, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, Hydrabamin, Cholin, Glycinbetain, Benzylamin, Phenylethylendiamin, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucosamin, Theobromin, Triethanolamin, Trometamol, Purin, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Polyaminharz usw. Vorzugsweise sind organische Salze Isopropamid, Diethylamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Coffein.
Der Ausdruck ”pharmazeutische Zusammensetzung” bezieht sich auf ein Präparat, das aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit Trägerstoffen, die im Stand der Technik annehmbar sind, gebildet wird und die Verbindung mit biologischer Aktivität an Säuger, wie Menschen, abgibt. Zu den Trägerstoffen gehören alle pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Der Ausdruck ”behandlungswirksame Dosis” bezieht sich auf die Dosis für die wirksame Behandlung (wie im Folgenden definiert) von Säugern, vorzugsweise Menschen, während der Wirkstoffverabreichung, vorzugsweise eine Dosis für eine Krankheit oder einen morbiden Zustand, der beim Menschen durch IL-1β vermittelt wird. Je nach der Verbindung, dem morbiden Zustand und dessen Schwere sowie dem Alter des Säugers, der der Behandlung bedarf, wird die behandlungswirksame Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung unterschiedlich sein, und der Fachmann wird die Dosis der Verbindung der vorliegenden Erfindung mit Hilfe seiner allgemeinen Kenntnisse und der vorliegenden Offenbarung bestimmen.
”Behandlung” oder ”behandeln” betrifft in der vorliegenden Erfindung Säuger mit relativen Erkrankungen oder Symptomen, vorzugsweise Menschen mit einer relativen Erkrankung oder einem morbiden Zustand, und umfasst:

(i) Prävention einer Erkrankung oder eines morbiden Zustands bei Säugern, insbesondere wenn der Säuger für den morbiden Zustand anfällig ist, der aber noch nicht bei ihm diagnostiziert wurde;
(ii) Unterdrückung einer Erkrankung oder eines morbiden Zustands, d. h. Beenden eines vorhandenen Zustands; oder
(iii) Anesis einer Erkrankung oder eines morbiden Zustands, d. h. Zurückgehen der Erkrankung oder des morbiden Zustands.

Wie die Ausdrücke in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, sind ”Erkrankung” und ”morbider Zustand” austauschbar oder können auch unterschiedlich sein, da einige spezielle Erkrankungen oder morbide Zustände keine pathogenen Faktoren aufweisen (also können sie nicht durch Nosätiologie erklärt werden) und daher nicht als Erkrankungen gelten, sondern es handelt sich um unerwartete morbide Zustände oder Symptome, wobei Kliniker mehr oder weniger Symptome einer speziellen Reihe diagnostiziert haben.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Andererseits bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl ausgewählt sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von R¹ ein Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von Ar ein Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Nitryl, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
Andererseits ein pharmazeutisch annehmbares Salz:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist und die Substituenten davon aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl und Cyanogruppe ausgewählt sind;
R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und heterocyclisches Alkyl ausgewählt sind; und
Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist und die Substituenten davon aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl und Aryloxy ausgewählt sind.
In einigen Ausführungsformen ist Alkyl eine C₁-C₆-Alkylgruppe.
In einigen Ausführungsformen ist Cycloalkyl eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe.
In einigen Ausführungsformen ist Aryl eine C₆-C₁₀-Arylgruppe.
In einigen Ausführungsformen ist heterocyclisches Aryl eine heterocyclische Arylgruppe mit 5 bis 10 Atomen.
In einigen Ausführungsformen ist heterocyclisches Alkyl ein heterocyclisches Alkyl mit 3 bis 10 Atomen, 3 bis 8 Atomen oder 3 bis 6 Atomen.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazinyl, wobei der Substituent ein Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazinyl, wobei der Substituent ein Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazinyl, wobei der Substituent Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ Phenyl, 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Ethyl-4-fluorphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2-Chlor-6-fluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Pyrimid-2-yl, 5-Fluorpyrimid-2-yl, 5-Brompyrimid-2-yl, Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, 5-Methylpyridin-2-yl, 3-Trifluormethylpyridin-2-yl, 5-Trifluormethylpyridin-2-yl oder 3-Fluor-5-trifluormethylpyridin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Methyl, Isopropyl oder Cyclohexyl.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, Pyrimid-2-yl, Pyridin-2-yl, 5-Fluorpyrimid-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyrazin-4-yl, Methyl, Isopropyl oder Cyclohexyl.
In einigen Ausführungsformen sind R², R³, R⁴, R⁵ jeweils aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Phenyl oder Phenylalkyl ausgewählt.
In einigen Ausführungsformen sind R², R³, R⁴, R⁵ aus Wasserstoff ausgewählt.
In einigen Ausführungsformen ist Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Thienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Indazolyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazolyl.
In einigen Ausführungsformen ist Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, wobei der Substituent Methyl, Methoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Azyl oder Aryl ist.
In einigen Ausführungsformen ist Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, wobei der Substituent Methyl, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl, Azyl oder Chlor ist.
In einigen Ausführungsformen ist Ar 4-Methyl-6-phenylpyridazin-3-yl, 6-Phenylpyridazin-3-yl, 6-Methylpyridazin-3-yl, 6-Methoxylpyridazin-3-yl, 6-Trifluormethylpyridazin-3-yl, 6-Trifluormethylpyridazin-3-yl, 6-Aminopyridazin-3-yl, 6-Fluorpyridazin-3-yl, Pyridazin-4-yl, 2-Phenylchinazolin-4-yl, Chinazolin-4-yl, 2-Trifluormethylchinazolin-4-yl, 7-Methoxychinazolin-4-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-3-yl, 4-Methylpyrrol-2-yl, 1-Phenylpyrrol-3-yl, 2,4-Dimethylpyrrol-3-yl, 3,5-Dimethylpyrrol-2-yl, Thien-3-yl, Thien-2-yl, 5-Nitrylthien-2-yl, 5-Methylthien-2-yl, 4-Methylthien-2-yl, 4-Chlorthien-2-yl, 3-Bromthien-2-yl, 3-Aminothien-2-yl, 3-Amino-4-methylthien-2-yl, 4,5-Dimethyl-4-methylthien-2-yl, Indazol-3-yl, 5-Fluorindazol-3-yl, 5-Chlorindazol-3-yl, 4,7-Dichlorindazol-3-yl, 6-Methoxyindazol-3-yl, 4-Methoxyindazol-3-yl, 5-Methoxyindazol-3-yl, 1-Methylindazol-3-yl, 5-Methylindazol-3-yl, 7-Chlorindazol-3-yl, 5-Nitrylindazol-3-yl, 5,6-Dichlorindazol-3-yl, Pyrazol-3-yl, 5-Isopropylpyrazol-3-yl, 3-Aminopyrazol-4-yl, 1-Methyl-4-chlorpyrazol-3-yl, 5-Nitryl-1-methylpyrazol-3-yl oder 1-Methyl-5-amino-pyrazol-4-yl.
In einigen Ausführungsformen ist Ar 4-Methyl-6-phenylpyridazin-3-yl, 2-Phenylchinazolin-4-yl, Pyrrol-2-yl, Pyrrol-2-yl, Indazol-3-yl, 5-Fluorindazol-3-yl, 4,7-Difluorindazol-3-yl, 5-Chlorindazol-3-yl, 5-Isopropylindazol-3-yl.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl, wobei der Substituent Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe ist; R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, eine Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Thienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Indazolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazolyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl, wobei der Substituent Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe ist; R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff sind und Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Thienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Indazolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazolyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazinyl, wobei der Substituent Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe ist; R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff sind; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl ist, wobei der Substituent Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder Aryl ist.
In einigen Ausführungsformen ist R¹ substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrimidyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyridyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazinyl, wobei der Substituent Methyl, Ethyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Trifluormethyl ist; R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff sind; Ar substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl ist, wobei der Substituent Methyl, Phenyl, Methoxy, Trifluormethyl, Azyl oder Chlor ist.
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder ihrem pharmazeutisch annehmbaren Salz um:
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(2-Pyrimidylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(2-Pyridinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-(5-Fluorpyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-(2-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(pyrrol-2-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(thien-2-yl)keton;
(4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4,7-difluorindazol-3-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton;
(4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl)(5-isopropylpyrazol-3-yl)keton;
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-isopropylpyrazol-3-yl)keton;
(2-(4-Fluorpyrimidyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(2-Pyrazinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(N-Methylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(N-Isopropylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(N-Cyclohexylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton;
(4-(4-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-(2-Pyrazinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-Methylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton;
(4-Isopropylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; oder
(Cyclohexylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton.
Andererseits bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, umfassend die Reaktion einer durch Formel (A) dargestellten Verbindung und einer durch Formel (B) dargestellten Verbindung:
wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist; und
R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist.
In einigen Ausführungsformen sind Substituenten von R¹ aus Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder einer Cyanogruppe ausgewählt.
In einigen Ausführungsformen ist ein Substituent von Ar Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
In einigen Ausführungsformen umfassen die Ausführungsformen: in organischem Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels wird eine durch die Formel (I) dargestellte Verbindung und deren Salz durch die Reaktion einer durch Formel (A) dargestellten Verbindung und einer durch Formel (B) dargestellten Verbindung gebildet.
Das Kondensationsmittel ist N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N-Diisopropylcarbodiimid (DIC), N-(Ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethylpropan-1,3-diamin (EDC) oder 1-Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDCI). Das organische Lösungsmittel ist Dichlormethan oder Tetrahydrofuran.
In einigen Ausführungsformen werden eine durch Formel (A) dargestellte Verbindung und eine durch Formel (B) dargestellte Verbindung miteinander gemischt, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran wird hinzugefügt, und weiterhin wird das Kondensationsmittel hinzugefügt, und anschließend wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet, und nach Einengen und Säulenchromatographie wird eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung erhalten.
In einigen Ausführungsformen, bei denen Ar eine substituierte oder unsubstituierte Pyridazinylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Chinazolinylgruppe ist und R⁶ Wasserstoff ist, kann
nach der folgenden Methode synthetisiert werden:
wobei Hal für Halogen steht, zum Beispiel Chlor, Brom, Iod usw. und der Rohstoff Ar-Hal kommerziell erhältlich ist oder nach den Verfahren hergestellt werden kann, die in den Anmeldungen von WO 2008/023357 oder WO 2007/127375 offenbart sind.
Man mischt ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazin oder ein substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolinhalogenid (Ar-Hal) mit Kupfer(I)cyanid oder Kaliumcyanid, um die Reaktion durchzuführen.
In einigen Ausführungsformen fügt man Pyridin oder N,N-Dimethylformamid hinzu, und das Gemisch reagiert 2–48 Stunden lang bei 60–160°C, und nach der Filtration gibt man verdünnte Salzsäure hinzu und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen wird das Rohprodukt in 6–10 M Salzsäure erhitzt und anschließend 3–8 Stunden lang am Rückfluss gehalten, und dann wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, und dann wird mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen wird das Rohprodukt erhalten.
In einigen Ausführungsformen beträgt das Stoffmengenverhältnis von substituiertem oder unsubstituiertem Pyridazin oder substituiertem oder unsubstituiertem Chinazolinhalogenid zu Kupfer(I)cyanid 1:1,0–2,0, vorzugsweise 1:1,8, besonders bevorzugt 1:1,5; die Reaktionszeit beträgt 2–48 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, besonders bevorzugt 2 Stunden; die Reaktionstemperatur beträgt 60–160°C, vorzugsweise 130°C, besonders bevorzugt 80°C.
Weiterhin bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine behandlungswirksame Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung umfasst:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist. In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von R¹ Aryl, Arylalkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von Ar Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
In einigen Ausführungsformen kann die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung im flüssigen, halbflüssigen oder festen Zustad vorliegen.
Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger, die in der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, sind unter Anderem irgendein Adjuvans, Träger, Arzneimittelhilfsstoff, Gleitmittel, Süßungsmittel, Verdünnungsmittel, Konservierungsstoff, Farbstoff/Färbemittel, Geschmacksverstärker, Tensid, Netzmittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Stabilisator, Isotoniemittel, Lösungsmittel oder Emulgator usw., die von der FAD für die Verwendung bei Mensch oder Tier zugelassen sind, und verschiedene Formen von Trägern haben keine Nebenwirkung auf die pharmazeutische Zusammensetzung.
In einigen Ausführungsformen wird die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als Tablette, Lösung, Granulat, Pflaster, Salbe, Kapsel, Aerosol oder Suppositorium hergestellt und durch parenterale, perkutane, transmucosale, nasale, bukkale, sublinguale oder orale Verabreichung verwendet.
Die orale pharmazeutische Zusammensetzung kann fest, gelartig oder flüssig sein. Beispiele für ein festes Präparat sind unter Anderem eine Tablette, Kapsel, ein Granulat und ein Pulver. Diese Präparate können selektiv ein Haftungsmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Schmiermittel, Gleitmittel, Süßungsmittel, Geschmackskorrigens usw. umfassen. Beispiele für Haftungsmittel sind unter Anderem mikrokristalline Cellulose, Glucoselösung, Akazienschleim, Gelatinelösung, Saccharose und Stärkepaste; Beispiele für Schmiermittel sind unter Anderem Talk, Stärke, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure; Beispiele für Verdünnungsmittel sind unter Anderem Lactose, Saccharose, Stärke, Mannit, Dicalciumphosphat; Beispiele für das Gleitmittel sind unter Anderem Siliciumdioxid; Beispiele für das Sprengmittel sind unter Anderem Croscarmellose-Natrium, Carboxyethylstärke-Natrium, Alginsäure, Maisstärke, Kartoffelstärke, Methylcellulose, Agar und Carboxymethylcellulose.
Bei der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die parenteral verabreicht wird, wird hauptsächlich eine medizinische Injektion verwendet, einschließlich subkutaner, intramuskulärer oder intravenöser Injektion. Die Injektionslösung kann in jeder herkömmlichen Form hergestellt werden, zum Beispiel als flüssige Lösung oder Suspension, in fester Form oder als Emulsion, die vor der Injektion in Flüssigkeit aufgelöst oder resuspendiert werden kann. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Träger, die in der Injektionslösung der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, sind unter Anderem ein hydrophiler Träger, hydrophober Träger, ein antimikrobielles Mittel, isotonisches Mittel, Puffermittel, Antioxidans, Suspendier- und Dispergiermittel, Emulgator, Chelatisierungsmittel, andere pharmazeutisch annhembare Materialien. Beispiele für den hydrophilen Träger sind eine Natriumchlorid-Injektionslösung, Ringerlösung, isotonische Glucoseinjektionslösung, steriles Wasser für die Injektion, Glucose- und Lactat-Ringerlösung; Beispiele für den hydrophoben Träger sind fettes Öl aus Pflanzen, Baumwollsaatöl, Maisöl, Sesamöl und Erdnussöl; Beispiele für antimikrobielle Mittel sind Kresol, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid usw.; Beispiele für isotonische Mittel sind Natriumchlorid und Glucose; Beispiele für Puffermittel sind Phosphat und Citrat.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann als sterile Injektionslösung eines gefriergetrockneten Pulvers hergestellt werden. Dazu löst man Verbindungen in Natriumphosphatpuffer, der auch Glucose oder andere, eigentliche Arzneimittelhilfsstoffe umfasst, und dann sterilisiert der Fachmann die Lösung durch Filtration unter bekannten Standardbedingungen, und anschließend wird lyophilisiert, wobei man das benötigte Präparat erhält.
Außerdem bezieht sich die vorliegende Anmeldung auf ein Verfahren zur Unterdrückung der IL-1β-Sekretion von Mikrogliazellen, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Mikrogliazellen mit einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
In einigen Ausführungsformen sind Substituenten von R¹ Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von Ar Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
Außerdem bezieht sich die vorliegende Anmeldung auf ein Verfahren zur Behandlung und Prävention einer entzündlichen Nervenerkrankung oder eines morbiden Zustands, die oder der durch IL-1β vermittelt ist, umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von R¹ Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von Ar Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
In einigen Ausführungsformen handelt es sich bei der Erkrankung oder dem morbiden Zustand um senile Demenz (Alzheimer-Krankheit), Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Autoimmunkrankheit, Prionenkrankheit, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, spinale Muskelatrophie, multiple Sklerose, Epilepsie und neuropathische Schmerzen.
In einigen Ausführungsformen kann die durch Formel (I) dargestellte Verbindung oder die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung umfasst, gemäß der vorliegenden Erfindung auf den folgenden Verabreichungswegen verabreicht werden: orale Verabreichung, parenterale Verabreichung, intraperitoneale Verabreichung, intravenöse Verabreichung, transdermale Verabreichung, sublinguale Verabreichung, intramuskuläre Verabreichung, rektale Verabreichung, orale, intranasale, liposomale Verabreichung usw.
In anderen Aspekten bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung und Prävention von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit), umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist;
R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von R¹ Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl oder eine Cyanogruppe.
In einigen Ausführungsformen ist der Substituent von Ar Alkyl, Alkoxy, halogeniertes Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl oder Aryloxy.
Beispiele
Obwohl jeder Fachmann mit allgemeinem technischen Fachwissen auf dem Gebiet die Verbindung der vorliegenden Erfindung gemäß der obigen Offenbarung herstellen kann, liefert die Beschreibung zweckmäßigerweise eine ausführlichere Synthesetechnik zur Herstellung der Verbindung der vorliegenden Erfindung. Außerdem sind alle Reagentien und Reaktionsbedingungen, die vom Fachmann bei der bekannten Synthese verwendet werden, kommerziell erhältlich.
Der Ausgangsstoff 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin in den speziellen Beispielen der vorliegenden Erfindung kann gemäß der Offenbarung der internationalen Anmeldung WO 2007/127375 synthetisiert werden, und 4-Chlor-2-phenylchinazolin kann gemäß der Offenbarung der internationalen Anmeldung WO 2008/023357 synthetisiert werden, und auf diese Anmeldungen wird hier ausdrücklich vollinhaltlich Bezug genommen. Andere Ausgangsstoffe oder Reagentien sind allesamt kommerziell erhältliche Produkte, wenn nichts Spezielles erforderlich ist.
Das NMR-Spektrometer (400 MHz) AV400 (NMR: nuclear magnetic resonance) in den Beispielen der vorliegenden Erfindung wird von Bruker (Schweiz) hergestellt.
Beispiel 1
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 4)
(1) 3-Cyan-4-methyl-6-phenylpyridazin (Verbindung 2)
Man gibt 1,25 g (6,1 mol) 3-Chlor-4-methyl-6-phenylpyridazin, 0,99 g (11,0 mol) Kupfer(I)cyanid und 20 ml Pyridin in 50 ml Druckreaktionsrohr, lässt das Gemisch 24 Stunden lang bei 130°C reagieren, kühlt dann ab und filtriert und wäscht den Kuchen dreimal mit 50 ml Ethylacetat, und die organische Phase wird zweimal mit 100 ml 1 N HCl gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen wird eine braune feste Verbindung, Rohprodukt 2, erhalten. Das Rohprodukt kann im nächsten Reaktionsschritt direkt ohne weitere Reinigung verwendet werden, MS: 196,0 (M+H⁺). (2) 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin (Verbindung 3)
Man gibt die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung 2 in 20 ml 8 N HCl-Lösung, erhitzt und hält 4 Stunden lang am Rückfluss, und nach dem Abkühlen wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, um die Lösung zu neutralisieren, wobei man ein Natriumsalz erhält, und weiterhin wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die Wasserphase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, und weiterhin wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen werden 0,59 g blassgelbliche feste Verbindung 3 mit einer Ausbeute von 55% erhalten, MS: 213,0 (M–H⁺). (3) Zielverbindung (Verbindung 4)
Man gibt 0,40 g (1,87 mol) Verbindung 3 und 20 ml trockenes Dichlormethan in einen 50-ml-Rundkolben, und danach werden 0,30 g (2,24 mol) HOBt, 0,43 g (2,24 mol) EDC-Hydrochlorid, 0,23 g Triethylamin und 0,34 g (1,87 mol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin hinzugefügt. Man rührt das Gemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur, dann wird das Dichlormethan durch Rotationsverdampfen entfernt, das erhaltene Ölprodukt wird mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert, und die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, nach Einengen und Säulenchromatographie werden 0,49 g weiße feste Verbindung 4 mit einer Ausbeute von 69% erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,10-8,12 (m, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,53-7,57 (m, 3H), 6,97-7,01 (m, 2H), 6,89-6,93 (m, 2H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H); MS: 377,2 (M+H⁺).
Beispiel 2
(4-(2,4-Difluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 4a)
Unter Verwendung von 1-(2,4-Difluorphenyl)piperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird Verbindung 4a gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,08-8,09 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,51-7,55 (m, 3H), 6,91-6,93 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 2H), 4,06 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H); MS: 395,1 (M+H⁺), 417,1 (M+Na⁺).
Beispiel 3
(2-Pyrimidylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 5)
Unter Verwendung von 1-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird Verbindung 5 gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,32 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,08-8,11 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,51-7,54 (m, 3H), 6,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,97 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,48 (s, 3H); MS: m/e 361,1 (M+H⁺), 383,1 (M+Na⁺).
Beispiel 4
(2-Pyridinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 6)
Unter Verwendung von 1-(2-Pyridyl)piperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 6 mit einer Ausbeute von 64% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,19 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,08-8,11 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,49-7,56 (m, 4H), 6,68 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). MS: m/e 360,1 (M+H⁺), 382,1 (M+Na⁺).
Beispiel 5
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 11)
4-Cyan-2-phenylchinazolin (Verbindung 9)
Man gibt 1,00 g (4,15 mol) 4-Chlor-2-phenylchinazolin, 0,40 g (6,23 mol) Kaliumcyanid, 0,27 g (1,38 mol) Natrium-p-toluolsulfonat und 20 ml N,N-Dimethylformamid in ein 48-ml-Reaktionsrohr und lässt das Gemisch 2 Stunden lang bei 80°C reagieren, und nach dem Abkühlen gibt man 50 ml hinzu und rührt, und dann wird mit 150 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen wird das braune feste Rohprodukt Verbindung 9 erhalten, MS: 232,0 (M+H⁺). (2) 2-Phenyl-4-chinazolincarbonsäure
Man gibt Verbindung 9 und 20 ml 8 M HCl-Lösung in einen 50-ml-Rundkolben, erhitzt und hält 4 Stunden lang am Rückfluss, und nach dem Abkühlen wird gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, um die Lösung zu neutralisieren, wobei man ein Natriumsalz erhält, und weiterhin wird zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die Wasserphase wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 eingestellt, und weiterhin wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Einengen werden 0,75 g blassgelbliche feste Verbindung 10 mit einer Ausbeute von 70% erhalten, MS: 249,0 (M–H^–). (3) Zielverbindung (Verbindung 11)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 1-(4-Fluorphenyl)piperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 11 mit einer Ausbeute von 20% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,62-8,64 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 3H), 6,98 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,88-6,91 (m, 2H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H); MS: 413,1 (M+H⁺), 435,1 (M+Na⁺).
Beispiel 6
(4-(5-Fluorpyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 12)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-(5-Fluorpyrimidin-2-yl)piperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 12 mit einer Ausbeute von 82% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,61-8,64 (m, 2H), 8,22 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 3H), 4,04-4,14 (m, 4H), 3,82 (t, J = 5,2 Hz, 2H) 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H); MS: 415,1 (M+H⁺), 437,1 (M+Na⁺).
Beispiel 7
(4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 12a)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 12 gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,61-8,64 (m, 2H), 8,32 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51-7,54 (m, 3H), 6,55 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,05-4,12 (m, 4H), 3,87 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H); MS: 397,1 (M+H⁺), 419,1 (M+Na⁺).
Beispiel 8
(4-(2-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 13)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 13 mit einer Ausbeute von 82% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,62-8,64 (m, 2H), 8,20 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48-7,53 (m, 4H), 6,65-6,69 (m, 2H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,78-3,80 (m, 2H), 3,51-3,59 (m, 2H), 3,46-3,49 (m, 2H); MS: 369,2 (M+H⁺), 418,2 (M+Na⁺).
Beispiel 9
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(pyrrol-2-yl)keton (Verbindung 14)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und Pyrrol-2-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 14 mit einer Ausbeute von 75% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10,15 (bs, 1H), 6,96-7,02 (m, 2H), 6,86-6,95 (m, 3H), 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,26 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 3,6 Hz, 4H), 3,14-3,19 (m, 4H); MS: 274,1 (M+H⁺).
Beispiel 10
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(thien-2-yl)keton (Verbindung 15)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und Thiophen-2-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 15 mit einer Ausbeute von 15% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7 ni-7,03 (m, 4H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,18 (t, J = 4,8 Hz, 4H); MS: 291,0 (M+H⁺).
Beispiel 11
(4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton (Verbindung 17)
Unter Verwendung von 4-(Pyrimidin-2-yl)piperazin und Indazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 17 mit einer Ausbeute von 40% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13,56 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,11 (bs, 1H), 3,83-3,84 (m, 6H); MS: 308,1 (M+H⁺).
Beispiel 12
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton (Verbindung 18)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und Indazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 18 mit einer Ausbeute von 74% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,19-7,28 (m, 4H), 4,60 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 3,53 (bs, 4H); MS: 323,1 (M+H⁺).
Beispiel 13
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton (Verbindung 19)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und 5-Fluorindazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 19 mit einer Ausbeute von 45% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10,49 (bs, 1H), 7,84 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,20-7,26 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 4H), 4,30 (bs, 2H), 4,30 (bs, 2H), 3,20 (bs, 4H); MS: 343,1 (M+H⁺).
Beispiel 14
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4,7-difluorindazol-3-yl)keton (Verbindung 20)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und 4,7-Difluorindazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 20 mit einer Ausbeute von 66% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CH₃OD) δ 7,00-7,12 (m, 5H), 7,78 (bs, 1H), 4,00 (bs, 2H), 3,74 (bs, 2H), 3,23 (bs, 2H), 3,10 (bs, 2H); MS: 343,1 (M+H⁺).
Beispiel 15
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton (Verbindung 21)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und 5-Fluorindazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 21 mit einer Ausbeute von 51% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O) δ 7,29-7,33 (m, 3H), 7,11-7,16 (m, 4H), 3,20 (m, 8H); MS: 357,0/359,0 (3/1) (M–H'').
Beispiel 16
(4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl)(5-isopropylpyrazol-3-yl)keton (Verbindung 22)
Unter Verwendung von 4-(2-Pyrimidinyl)piperazin und 5-Isopropylpyrazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 22 mit einer Ausbeute von 29% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6,95-7,18 (m, 2H), 6,88-6,91 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,13 (bs, 2H), 3,15 (bs, 4H), 2,74-2,79 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), MS: 317,1 (M+H⁺).
Beispiel 17
(4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-Isopropylpyrazol-3-yl)keton (Verbindung 23)
Unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenyl)piperazin und 5-Isopropylpyrazol-3-carbonsäure als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 23 mit einer Ausbeute von 45% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11,15 (bs, 1H), 8,32 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,07 (bs, 2H), 3,90 (bs, 6H), 3,00 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H); MS: 317,1 (M+H⁺).
Beispiel 18
(2-(4-Fluorpyrimidyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 24)
Unter Verwendung von 1-(4-Fluorpyrimidyl)piperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 24 mit einer Ausbeute von 72% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H-NMR (CDCl₃): δ 8,22 (s, 2H), 8,08 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 3,96 (s, 4H), 3,84 (dd, J = 5,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 3,2 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]⁺ 379,1, [M+Na]⁺ 401,1.
Beispiel 19
(2-Pyrazinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 25)
Unter Verwendung von 1-(2-Pyrazinyl)piperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 25 mit einer Ausbeute von 82% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 4,5 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 3,2 Hz, J = 4,8 Hz, 2H), 3,70 (dd, J = 4,8 Hz, J = 3,2 Hz, 2H), 3,60 (dd, J = 3,2 Hz, J = 4,5 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]⁺ 361,1.
Beispiel 20
(N-Methylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 26)
Unter Verwendung von 1-Methylpiperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 26 mit einer Ausbeute von 75% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,06 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,50 (m, 3H), 3,89 (bs, 2H), 3,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,43 (m, 5H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI): [M+H]⁺ 297,1, [M+Na]⁺ 319,1.
Beispiel 21
(N-Isopropylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 27)
Unter Verwendung von N-Isopropylpiperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 27 mit einer Ausbeute von 60% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,08 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,66 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 6H). MS (ESI): [M+H]⁺ 325,1.
Beispiel 22
(N-Cyclohexylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton (Verbindung 28)
Unter Verwendung von N-Cyclohexylpiperazin und 3-Carboxy-4-methyl-6-phenylpyridazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 28 mit einer Ausbeute von 80% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,09 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 1,24 (m, 4H). MS (ESI): [M+H]⁺ 365,2.
Beispiel 23
(4-(4-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 34)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-Pyridinylpiperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 34 mit einer Ausbeute von 75% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,63 (m, 2H), 8,30 (bs, 2H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H). MS (ESI): [M+H]⁺ 396,0.
Beispiel 24
(4-(2-Pyrazinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 35)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-(2-Pyrazinyl)piperazin als Ausgangsstoffe wird die weiße feste Verbindung 35 mit einer Ausbeute von 81% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,62 (m, 2H), 8,16 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (m, 2H). MS (ESI): [M+H]⁺ 397,2.
Beispiel 25
(4-Methylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 36)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-Methylpiperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 36 mit einer Ausbeute von 35% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,62 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 0,8, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 0,8, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 4,01 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 5,2 Hz, 2H). MS (ESI): [M+H]⁺ 333,2.
Beispiel 26
(4-Isopropylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 37)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-Isopropylpiperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 37 mit einer Ausbeute von 35% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,63 (m, 2H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 0,8, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 0,8, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 3,99 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H). MS (ESI): [M+H]⁺ 361,2.
Beispiel 27
(Cyclohexylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton (Verbindung 38)
Unter Verwendung von Verbindung 10 und 4-Cyclohexylpiperazin als Ausgangsstoffe wird die gelbliche feste Verbindung 38 mit einer Ausbeute von 88% gemäß dem Syntheseverfahren von Verbindung 4 in Beispiel 1 synthetisiert.
¹H NMR (CDCl₃): δ 8,63 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 1,2, J = 7,2 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 0,8, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (m, 3H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,50 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,83 (m, 4H), 1,63 (m, 2H), 1,23 (m, 4H). MS (ESI): [M+H]⁺ 401,3.
Beispiel 28
In-vitro-Aktivitätsbestimmung
Bei dem Aktivitätstest für die Verbindung der vorliegenden Erfindung wird das auf dem Gebiet bekannte Verfahren verwendet, und die zu testende Verbindung wird nach dem oben in den Beispielen genannten Verfahren hergestellt. Bewertet wird der potentielle Anwendungswert gemäß der Effizienz der spezifischen Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung gegenüber der IL-1β-Sekretion von Mikrogliazellen.
Die Forschung zeigt, dass es sich bei Mikrogliazellen um den Zelltyp handelt, der zuerst reagiert, wenn das Zentralnervensystem verletzt wird, und die Mikrogliazellen können von einer Vielzahl pathologischer Zustände des Zentralnervensystems aktiviert werden, zum Beispiel Trauma, Schlaganfall, Entzündungsreaktion und neurodegenerative Erkrankung usw. Aktivierte Mikrogliazellen sind bei vielen Arten von pathologischen Zuständen beteiligt, zum Beispiel können aktivierte Mikrogliazellen zu einer Verletzung motorischer Neuronen führen, indem sie Radikale freisetzen. Parkinson-Patienten und Tiermodelle der Parkinson-Krankheit weisen eine große Zahl von Erhöhungen der Mikrogliazellen auf, außer dass sich eine große Zahl von dopaminergen Neuronen der Substantia nigra in Nekrose befinden, und diese aktivierten Mikrogliazellen können eine große Zahl von Superoxid-Radikalen erzeugen, die als Hauptursache der Nekrose dopaminerger Neuronen in den Gehirnen von Parkinson-Patienten gelten. Um die Bereiche seniler Plaques herum im Gehirn von Parkinson-Patienten gibt es viele aktivierte Mikrogliazellen, und indem diese Mikrogliazellen Cytokine freisetzen, induzieren sie die Produktion des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) bei Neuronen und Astrocyten; die Aggregation von APP ist die Hauptursache von AD. Viele Beweise zeigen, dass die Apoptose von Nervenzellen eng mit der Aktivierung von Mikrogliazellen verwandt ist; das β-Amyloid-Protein aktiviert durch Mikrogliazellen vermittelte Immun-/Entzündungsreaktionen, was zu einer spezifischen Zellapoptose und kognitiven Störungen führt. Entzündungsfaktoren wie TNF-α, die von aktivierten Mikrogliazellen freigesetzt werden, können Oligodendrogliazellen und die Myelinscheide vernetzen und zu multipler Sklerose (MS) führen.
Außerdem spielt die Aktivierung von Mikrogliazellen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen. Unter der Schmerzstimulation werden Mikrogliazellen aktiviert, und Kaiyuan Fu fand dies heraus (Fu, Kaiyuan, Spinal Microglial Reactions induced by peripheral inflammatory pain stimulation, Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology 2001, 8: 179–183). Nach der Stimulation von Formalin, einer algogenen Substanz bei peripheren Entzündungsschmerzen, wird eine Erhöhung von Mikrogliazellen aktiviert, was einer der Gründe für lang andauernde chronische Schmerzen sein kann. Es zeigt sich, dass ein Wirkstoff, zum Beispiel Fluorcitrat, der die Funktion von Mikrogliazellen hemmt, eine erhebliche Reizminderung bewirkt, was darauf hinweist, dass die Aktivierung von Mikrogliazellen eine hohe Relevanz für die Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen hat.
In den letzten Jahren zeigte die Forschung, dass Kinder mit Epilepsie auch eine niedrige immunologische Funktion aufweisen; Mikrogliazellen sind die Makrophagen des Zentralnervensystems und spielen eine wichtige Rolle bei Beginn, Entwicklung und Prognoseverfahren der Immun-/Entzündungsreaktion im Gehirn. Die Degeneration von Astrocyten und die durch Aktivierung von Mikrogliazellen induzierte Nekrose kann ein wichtiger physiologischer Weg der Epilepsie sein.
Zurzeit gewinnt die Erforschung von Wirkstoffen, die die Aktivierung von Mikrogliazellen während einer Behandlung von Nervenentzündungskrankheiten hemmen, immer mehr Aufmerksamkeit. Im Zentralnervensystem spielt die Konzentration von IL-1β eine wichtige Rolle bei der Umwandlung von Mikrogliazellen vom Selektionsstatus zum Aktivierungsstatus. Daher bewertet die Anmelderin den potentiellen Anwendungswert gemäß der Effizienz der spezifischen Hemmung einer in Frage kommenden Verbindung gegenüber der IL-1β-Sekretion von Mikrogliazellen.
Experimentelles Verfahren:

1. Ratten-Mikrogliazellen BV₂ und die Gliomzelllinie C6 werden in DMEM-Kulturmedium mit 10% FBS inkubiert, und die kultivierten Zellen der 6. bis 15. Generation sind für die Selektion der Aktivität von Verbindungen geeignet. Die kultivierten Zellen werden mit 50000 Zellen/Well auf eine 24-Well-Zellkulturplatte geimpft, und nach einem Tag Kultur wird auf serumarmes Medium (mit 2% FBS) umgestellt und weitere 16 Stunden lang kultiviert. Man gibt 300 ng/ml (für die Induktion von BV₂-Zellen) oder 1 mg/ml (für die Induktion von C₆-Zellen) Lipopolysaaccharid (LPS) von Salmonella typhimurium zu dem Kulturmedium, um die IL-1β-Sekretion von kultivierten Zellen zu induzieren. Gleichzeitig wird die zu bestimmende Probe (mit ≤ 0,1% DMSO) in Konzentrationen von 200 pM, 20 nM, 2 μM und 200 μM hinzugefügt; zur Blindprobe wird 0,1% DMSO als Lösungsmittelkontrolle gegeben.
2. 24 Stunden nach der LPS-Induktion/Wirkstoffbehandlung wird Kulturlösung entnommen und die Konzentration von IL-1β quantitativ gemessen. Man zentrifugiert die Kulturlösung 10 min lang mit 8000 × g bei 4°C und entfernt die Verunreinigungen in Form von aufschwimmenden Teilchen. Der Überstand wird einmal verdünnt, und eine 150-μl-Probe für die ELISA-Messung (Biosource) wird entnommen.
3. Die Behandlung der kultivierten Zellen und die ELISA-Messung werden nach dem Doppelblindverfahren durchgeführt.
4. Die Effizienz der Hemmung durch eine in Frage kommende Verbindung wird gemäß der Formel berechnet, und der IC₅₀-Wert jeder Art von in Frage kommender Verbindung wird berechnet. Formel: Hemmungseffizienz (%) = ([IL-1β]_{LPS-Induktion} – [IL-1β]_{medizinische Behandlung})/[IL-1β]_{LPS-Induktion} × 100%.
5. Effizienzbewertung einer in Frage kommenden Verbindung: die positive Hemmungsrate der Verbindung gegenüber IL-1β-Sekretion von BV₂ ist die Standardbeurteilung der Effizienz von Verbindungen; die negative Hemmungsrate der Verbindung gegenüber IL-1β-Sekretion von C₆ ist die Standardbeurteilung der Sicherheit von Verbindungen.

Experimentelles Ergebnis:

Tabelle 1: IC₅₀ der Hemmung der IL-1β-Sekretion von BV₂ durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung

Gruppe	IC₅₀
Verbindung 20	42,53 nM
Verbindung 4	0,56 nM
Verbindung 5	0,6 nM
Verbindung 11	3,38 nM
Verbindung 12	1,42 nM
Verbindung 13	24,32 nM
Verbindung 12a	0,16 nM
Verbindung 24	5,49 nM
Verbindung 26	0,11 nM

Tabelle 2: Hemmungsrate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber der IL-1β-Sekretion von BV₂ bei einer Konzentration von 20 nM

Gruppe	Hemmungsrate (%) bei 20 nM
Verbindung 20	48,0639 ± 0,0618
Verbindung 4	54,6064 + 0,0117
Verbindung 5	54,5398 + 0,0357
Verbindung 12a	46,1355 + 0,0571

Die experimentellen Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung der vorliegenden Erfindung die IL-1β-Sekretion von BV₂ mit hoher Effizienz hemmen kann und der IC₅₀-Wert im nanomolaren Bereich liegen kann. Wenn die Konzentration 20 nM beträgt, betrug die Hemmungsrate der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gegenüber der IL-1β-Sekretion von BV₂ allesamt mehr als oder fast 50%.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 03/018563 [0004]
CN 101754762 [0004]
WO 2008/023357 [0067, 0091]
WO 2007/127375 [0067, 0091]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Wenhui Hu et al. [0004]
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 414–418 [0004]
Fu, Kaiyuan, Spinal Microglial Reactions induced by peripheral inflammatory pain stimulation, Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology 2001, 8: 179–183 [0126]

Claims

Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist; R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl ausgewählt sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
(Formel I) wobei R¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Aryl oder substituiertem oder unsubstituiertem heterocyclischen Alkyl besteht, wobei die Substituenten jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl und einer Cyanogruppe besteht; R², R³, R⁴, R⁵ aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl und heterocyclischem Alkyl besteht; und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl außer Benzpyrrol ist und die Substituenten jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Alkyl, Alkoxy, halogeniertem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl, Aryl, Arylalkyl und Aryloxy besteht.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₃-C₁₀-Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes C₆-C₁₀-Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes fünf- bis zehngliedriges heterocyclisches Aryl ist, wobei die Substituenten jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Aryl, Arylalkyl, Alkyl, Alkoxy, substituiertem Alkyl, Halogen, Hydroxy, Azyl und einer Cyanogruppe besteht.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R¹ 4-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, Pyrimidin-2-yl, Pyridin-2-yl, 5-Fluorpyrimidin-2-yl, Pyrazin-2-yl, Pyridin-4-yl, Methyl, Isopropyl oder Cyclohexyl ist.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff sind.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes Pyridazinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Chinazolinyl, substituiertes oder unsubstituiertes Pyrrolyl, substituiertes oder unsubstituiertes Thienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Indazolyl oder substituiertes oder unsubstituiertes Pyrazolyl ist.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Ar 4-Methyl-6-phenylpyridazin-3-yl, Indol-2-yl, 2-Phenylchinazolin-4-yl, Pyrrol-2-yl, Thien-2-yl, Indazol-3-yl, 5-Fluorindazol-3-yl, 4,7-Difluorindazol-3-yl, 5-Chlorindazol-3-yl oder 5-Isopropylpyrazol-3-yl ist.
Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird, und das pharmazeutische Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen: (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (4-(2,4-Difluorphenyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (2-Pyrimidylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (2-Pyridinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-(5-Fluorpyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-(2-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(pyrrol-2-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(thien-2-yl)keton; (4-(Pyrimid-2-yl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(indazol-3-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(4,7-difluorindazol-3-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-fluorindazol-3-yl)keton; (4-(2-Pyrimidyl)piperazinyl)(5-isopropylpyrazol-3-yl)keton; (4-(4-Fluorphenyl)piperazinyl)(5-isopropylpyrazol-3-yl)keton; (2-(4-Fluorpyrimidyl)piperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (2-Pyrazinylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (N-Methylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (N-Isopropylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (N-Cyclohexylpiperazinyl)(4-methyl-6-phenylpyridazinyl)keton; (4-(4-Pyridinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-(2-Pyrazinyl)piperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-Methylpeperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; (4-Isopropylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton; oder (Cyclohexylpiperazinyl)(2-phenylchinazolinyl)keton.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die folgende Reaktion:
wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Ar wie in den vorigen Ansprüchen definiert sind, R⁶ Wasserstoff oder Alkyl ist und, falls notwendig, eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei das Verfahren in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt wird, bei dem es sich um N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), N,N-Diisopropylcarbodiimid (DIC), N-(Ethylcarbonimidoyl)-N,N-dimethylpropan-1,3-diamin (EDC) oder 1-Ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (EDCI) handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 umfasst.
Verfahren zur Unterdrückung der IL-1β-Sekretion von Mikrogliazellen, umfassend das In-Kontakt-Bringen von Mikrogliazellen mit einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder das In-Kontakt-Bringen von Mikrogliazellen mit einer behandlungswirksamen Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 11.
Verfahren zur Behandlung und Prävention einer entzündlichen Nervenerkrankung oder eines morbiden Zustands, die oder der durch IL-1β vermittelt ist, umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf, oder einer behandlungswirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 11.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei es sich bei der Erkrankung oder dem morbiden Zustand um senile Demenz (Alzheimer-Krankheit), Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Autoimmunkrankheit, Prionenkrankheit, Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, spinale Muskelatrophie, multiple Sklerose, Epilepsie oder neuropathische Schmerzen handelt.
Verfahren gemäß Anspruch 14, wobei es sich bei der Erkrankung oder dem morbiden Zustand um senile Demenz (Alzheimer-Krankheit) handelt.
Verfahren zur Behandlung und Prävention von seniler Demenz (Alzheimer-Krankheit), umfassend die Verabreichung einer behandlungswirksamen Dosis einer durch Formel (I) dargestellten Verbindung oder des pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an ein Individuum, das des Verfahrens bedarf:
(Formel I) wobei R¹ Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Alkyl ist; R², R³, R⁴, R⁵ unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Azyl, Nitryl, Cyanogruppe, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, heterocyclisches Aryl oder heterocyclisches Alkyl sind und Ar ein substituiertes oder unsubstituiertes heterocyclisches Aryl ist.