DE112004000762T5 - Verwendung von Triglyceridölen, die gamma-Linolensäurereste und Linolsäurereste enthalten, zur Behandlung von neurodegenerativer Krankheit - Google Patents
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Abstract
Ein
Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer neurodegenerativen
Krankheit leidet, umfassend die Verabreichung an diesen Patienten
einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Triglyzerid-Öls, das
sowohl γ-Linolensäure- als
auch Linolsäurereste
als Triglyzeridester enthält,
wobei das Verhältnis
von γ-Linolensäure- zu
Linolsäureresten
an der sn-2 Position des Triglyzerids zumindest 0,8 beträgt; wobei
die Menge an γ-Linolensäureresten
an der sn-2 Position zumindest 18% beträgt, wobei das Öl in einer
Dosierung verabreicht wird, die ausreicht, den TGF-β1-Spiegel
des Patienten auf einem therapeutischen Niveau zu halten oder auf
ein solches anzuheben.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere solcher, in denen die Zunahme an transformierendem Wachstumsfaktor β (TGF-β), insbesondere TGF-β1, vorteilhaft ist. Insbesondere bietet die vorliegende Erfindung eine Behandlung von Erkrankungen wie Multiple Sklerose und degenerativer Folgeerkrankungen, die mit Schädeltrauma, Schlaganfall und intrakraniellen Blutungen zusammenhängen, wobei die neuronale Funktion ausgehend von einem beeinträchtigten Zustand verbessert oder wiederhergestellt wird. Des weiteren bietet die Erfindung die neue Verwendung von bekannten und neuen Verbindungen, die ungesättigte Fettsäurereste enthalten, für die Herstellung von Medikamenten zur effektiven Behandlung solcher Erkrankungen, insbesondere zur Erzielung von Erfolgen bisher unerreichter Höhe auf dem Gebiet der Wiederherstellung neurologischer Funktion.
- In der Literatur ist ausführlich dargelegt, dass essentielle Fettsäuren (EFAs), die ein n-3- und n-6-Doppelbindungsmuster aufweisen, eine günstige Auswirkung in einem weiten Bereich humaner physiologischer Funktionsstörungen haben. WO 02/02105 (Laxdale Limited) beschreibt deren heilsame Verwendung in einem extrem weiten Bereich von Krankheiten und als allgemeines Nahrungsergänzungsmittel. Harbige (1998) Proc. Nut. Soc. 57; 555-562 lieferte eine Übersicht über die Nahrungsergänzung mit n-3 und n-6-Säuren bei Autoimmunerkrankungen und erwähnte insbesondere Belege für den Nutzen von γ-Linolensäure (GLA)- und/oder Linolsäure (LA)-reichen Ölen, wie etwa Borretsch-Öl, bei der Verringerung klinisch wichtiger Anzeichen und Symptome rheumatischer Arthritis.
- Zwei Studien an Multiple Sklerose (MS)-Patienten sind bekannt, die darauf hinweisen, dass Rückfälle und Schwere der Krankheit durch die Behandlung mit Ölen, die n-6-Säurereste enthalten, verringert werden könnten (Miller et al. (1973) und Bates et al. (1978)), aber eine weitere Studie konnte diesen Effekt nicht bestätigen (Paty et al. (1978)). Diese Veröffentlichungen berichten, dass eine ergänzende Verabreichung mit ungefähr 20 g/Tag an Linolsäure (18:2n-6) bei menschlichen Patienten die Dauer und Schwere von Rückfällen von Multipler Sklerose derart beeinflussten, dass die Rückfälle weniger häufig, weniger heftig und von kürzerer Dauer waren als bei Vergleichspatienten. Bates bemerkte, dass eine Mischung aus Linolsäure und γ-Linolensäure bereits 1957 vorgeschlagen worden war, die möglicherweise wirksamer bei der Behandlung von Entzündungen und Autoimmunkrankheiten sei, und begann dies in der Studie zu untersuchen. Allerdings stellte sich heraus, dass Patienten mit Rückfällen, bei denen diese Kombination mit 3 g Öl pro Tag (Naudicelle Nachtkerzenöl) erprobt wurde, stärker erkrankten als Patienten der Vergleichsgruppe.
- Die Meta-Analyse dieser Linolsäurestudien durch andere (Dworkin et al. (1984)) zeigte eine verringerte Rückfallrate und -schwere mit einem verringerten Fortschreiten der Krankheit über einen längeren Zeitraum bei Patienten mit milder Multipler Sklerose. Spätere offene Studien mit Patienten mit Multipler Sklerose weisen darauf hin, dass eine fettarme Diät und/oder die Beeinflussung der Ernährung mit n-3- und n-6-Fettsäuren günstig sein könnte (Swank & Grimsgaard (1988); Harbige et al. (1990)).
- Obwohl die Ätiologie von MS weiterhin ungeklärt ist, weisen klare Belege auf ein Vorliegen eines Autoimmunmechanismus in der Pathogenese der Krankheit [Martino & Hartung, 1999]. Studien haben gezeigt, dass MS-Patienten eine viel höhere Anzahl an Neuroantigen-, z.B. myelin basic protein (MBP)- und Myelinoligodendrocytglycoprotein (MOG)-, autoreaktiven T-Zellen aufweisen, die sich in einem erhöhten Aktivierungszustand im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen befinden [Fredrikson et al. 1994, Kerlero de Rosbo et al. 1993, 1997, Chou et al. 1992, Ota et al. 1990, Burns et al. 1999, Zhang et al. 1994, Tejada-Simon et al. 2001]. Die tatsächlichen Vorgänge bei der axonalen Schädigung, z.B. chronische Entzündung, Demyelinierung und Astrogliose, bei MS ist komplex, aber eine Entzündung der weißen Substanz und Demyelinierung gelten als Bestimmungsmerkmale für die Schwere der Krankheit, während kürzlich erfolgte Studien darauf hindeuten, dass axonale Schäden bei MS in frühen Stadien der Krankheit beginnen und zur Behinderung beitragen (De Stefano et al., 2001).
- Experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis (EAE) ist das am häufigsten benutzte Tiermodell für immunvermittelte Effekte von MS. Studien in Meerschweinchen haben gezeigt, dass Linolsäure teilweise das Auftreten und die Schwere von EAE unterdrückt (Meade et al. (1978)). Es konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von γ-Linolensäure-reichen Ölen aus Pilzen oder Pflanzen einen kompletten Schutz sowohl in Ratten als auch in Mäusen bewirkt (Harbige et al. 1995, 1997b). Diese Untersuchungen zeigten einen krankheitsverändernden Effekt von Linolsäure und γ-Linolensäure an klinischen und histopathologischen Erscheinungsformen von EAE. In Abhängigkeit von der Dosis bot γ-Linolensäure einen völligen Schutz vor akuter Ratten-EAE, während Linolsäure einen Dosis-abhängigen Einfluss auf die klinische Schwere hatte, diese jedoch nicht beseitigte.
- Trotz dieser Versuchsergebnisse ist zu konstatieren, dass die humane Erkrankung Multiple Sklerose hochgradig komplex ist und durch die Aktivität von T-Zellen und anderen Faktoren der Immunantwort sowohl verschlechtert als auch verbessert werden kann. Es wird angenommen, dass n-6-Fettsäuren Autoimmun- und Entzündungserkrankungen verstärken, basierend auf den Ergebnissen mit Linolsäure allein. Es wurde ex vivo gezeigt, dass die TGF-β- und PGE2-Produktion in Mäusen, die mit γ-Linolensäure gefüttert wurden, nicht spezifisch erhöht war; aber während berichtet wurde, dass TGF-β bei akuter und rückkehrender EAE schützt (Racke et al. (1993); Santambrogio et al. (1993)), nehmen PG-Inhibitoren wie Indomethacin zu und verstärken so die Erkrankung (Ovadia & Paterson (1982)).
- Cytokine sind bei der Pathogenese von MS beteiligt, und viele Studien zeigen einen Anstieg myelin-toxischer Entzündungscytokine (TNF-α, IL-1β und IFN-γ), der mit der Rückfallphase der Krankheit zusammen fällt. Umgekehrt scheint die Konzentration des Anti-Entzündungs- und immunosuppressiven Cytokins transformierender Wachstumsfaktor beta1 (TGF-β1) während einer Rückfallphase reduziert zu sein und anzusteigen, wenn der Patient in die Remissionsphase eintritt. Somit scheint das Gleichgewicht zwischen biologisch aktivem TGF-β1 und den pro-inflammatorischen TNF-α, IL-1β und IFN-γ während eines MS Rückfall-Remissions-Zyklus gestört zu sein.
- Im Verlauf der natürlichen Erholungsphase von EAE inhibieren TGF-β-sekretierende T-Zellen die EAE-Effektorzellen, TGF-β wird im ZNS exprimiert und TGF-β und PGE2 werden bei oralem Toleranz-induziertem Schutz vor EAE im Hirn exprimiert (Karpus & Swanborg (1991); Khoury et al. (1992)). Harbige (1998) schloss, dass die Effekte einer γ-Linolensäure-Ernährung auf EAE durch Th3-artige Mechanismen vermittelt werden, an denen TGF-β beteiligt ist, und möglicherweise durch die antioxidierende Aktivität von Superoxiddismutase.
- Es wurde unter anderem vorgeschlagen, das γ-Linolensäure und Linolsäure-reiche Borretsch-Öl als ein Mittel zur Immunsuppression bei Multipler Sklerose zu benutzen (
US 4,058,594 ). Die darin vorgeschlagene Dosis beträgt 2,4 Gramm Öl pro Tag ohne dass ein tatsächlicher Beleg für die Wirksamkeit vorgelegt wurde. - Es konnte gezeigt werden, dass Borretsch-Öl (typischerweise 23% γ-Linolensäure und 37% Linolsäure pro 100% Fettsäuregehalt) klinisch wichtige Anzeichen und Symptome von Autoimmunerkrankungen, die mit aktiver rheumatischer Arthritis as soziiert sind, signifikant verringert (Leventhal et al. (1993)). Auch wurde gezeigt, dass Borretsch-Öl und Pilz-Öl (siehe
1 ) dazu dienen, im EAE-Tiermodell MS-Kandidaten zu identifizieren, jedoch konnte nie eine signifikante Wirkung bei der humanen Erkrankung gezeigt werden. Hohe Konzentrationen an Linolsäure-reichem Öl, das geringe Konzentrationen an γ-Linolensäure aufweist (Nachtkerzenöl, Linolsäure: γ-Linolensäure 7:1), unterdrückten teilweise das Auftreten und die Schwere von EAE in Ratten (Mertin & Stackpoole, 1978), während die oben angeführte Naudicelle-Studie zur Verschlechterung bei den Patienten führte. Obwohl an Multipler Sklerose Leidenden Borretsch-Öl und andere, GLA/LA-enthaltenden Öle wie etwa Nachkerzen-Öl in den letzten etwa 30 Jahren verabreicht wurde, gelang es der überwiegenden Mehrheit der Patienten nicht, sich von der Krankheit zu erholen, es trat keine signifikante Verbesserung auf und die zugrundeliegende Krankheit schritt bis zum Tode fort. - Andere drastischere immunsuppressive Behandlungen, darunter T-Zell-reduzierende und -modulierende Substanzen wie etwa Cyclophosphamid, haben sich auch als im EAE-Modell wirksam herausgestellt, aber wenn diese bei der humanen Erkrankung Multiple Sklerose verwendet werden, verbessern sich zwar die Symptome, die zugrundeliegende Krankheit schreitet jedoch fort. Zwar produzieren T-Zellen nützliche Cytokine wie etwa TGF-β1 im Menschen, aber auch schädliche. David Baker vom Institute of Neurology, Großbritannien, fasste das Missverhältnis zwischen dem, was in EAE und was in MS hilft, mit der Veröffentlichung "Everything stops EAE, nothing stops MS" bei dem 2004 UK MS Frontiers-Treffen der britischen MS Society am 10. Mai 2004 zusammen.
- Es ist klar, dass Immunsuppression alleine nicht MS heilen kann. Das ist nahezu sicher auf eine fundamentale Stoffwechselstörung zurückzuführen, die der Erkrankung in MS-Patienten zugrunde liegt, und die zu Membran-Abnormalität, Cytokin-Fehlregulation und darauf folgende Immunattacken sowie zur Entstehung von Läsionen führt. Obwohl Patienten im Verlauf einer Krankheit nach Rückfällen auch immer wieder in Remissionsphasen kommen, schreitet die zugrundeliegende Demyelinierung fort.
- Die "Maßstäbe setzende" Behandlung für MS besteht nach wie vor in der Gabe von Interferon, wie etwa mit β-Avonex®, Rebif® und anderen Interferon-Präparaten. Diese Maßstäbe setzende Behandlung erfüllt nur die Anforderungen von einigen, etwa 30%, der Patienten, und selbst bei diesen ist die Verbesserung der Symptome auf eine verringerte Schwere der Rückfälle beschränkt. Während die Symptome bei ei nem Teil der Patienten verringert werden können, schreitet die Krankheit gewöhnlich aufgrund der zugrundeliegenden Degenerierung zu weiterer Behinderung und zum Tode fort.
- Die Erfinder haben nun überraschenderweise festgestellt, dass bei Einhaltung einer Behandlung mit "hohen Dosen" an Triglyzerid-Ölen, die γ-Linolensäure zusammen mit einem passenden Fettsäuregehalt enthalten, ein bemerkenswertes Niveau an Verbesserungen nahezu aller Symptome von MS erreicht werden kann, wobei das Niveau der bisherigen, den Maßstab setzenden Behandlung erheblich übertroffen wird. Ein solcher Erfolg ist insbesondere überraschend angesichts der bisherigen Verwendung anderer γ-Linolensäure enthaltenden Präparate ohne solch signifikantem Erfolg.
- Über einen Zeitraum von 18 Monaten zeigten Patienten, die ausgewähltes Borretsch-Öl in hoher Dosierung nahmen, signifikante (p < 0,001) und merkliche Verbesserungen des EDSS-Wertes, eine reduzierte Rückfallrate, symptomatisches Nachlassen der Muskelspastizität und schmerzlicher sensorischer Symptome sowie verbesserte objektive Werte kognitiver Funktionen. Borretsch-Öl geringer Dosierung war ohne Effekt.
- Patienten, die Borretsch-Öl in hoher Dosis nahmen, konnten ihre TGF-β1-Produktionsrate in peripheren mononuklearen Blutzellen (PBMC) während des Untersuchungszeitraums aufrechterhalten, ihre pro-inflammatorischen Cytokine TNF-α und IL-1β waren signifikant und merklich (< 70%) reduziert und sie konnten die Konzentration der langkettigen omega-6-Fettsäuren Dihomo-γ-Linolensäure (DHLA) und Arachidonsäure (AA) in den PBMC-Membranen entweder konstant halten oder steigern, im Gegensatz zu Patienten, die ein Placebo nahmen und die einen Verlust dieser Fettsäuren im Verlauf des Versuchszeitraums zeigten.
- Während bei einer Immunsuppression zu erwarten wäre, dass die aktive Läsionsbildung und Neurodegeneration verringert wären, hat die vorliegende Behandlung offenbar den Erhalt von Schlüsselmembranlipidkomponenten bewirkt, die andernfalls spezifisch bei MS verloren gehen, was auf die Korrektur eines Stoffwechseldefekts schließen lässt, der mit den derzeitigen Therapien nicht wirksam behandelt werden kann. Die Tatsache, dass die geringe Dosierung (5 Gramm/Tag) hierbei keinen Effekt zeigte, unterstützt eine solche Schlussfolgerung.
- Die Erfinder haben insbesondere festgestellt, dass ein Triglyzeridöl, das Triglyzeride sowohl der γ-Linolensäure als auch der Linolsäure mit einer spezifischen Positionsverteilung innerhalb des Triglyzeridmoleküls aufweist, bevorzugterweise mit Ölsäure, zu einem signifikant abnehmenden EDSS-Wert bei Multiple Sklerose-Patienten über mehrere Monate und Jahre führen kann, ein Ergebnis, das mit keiner der derzeit angewendeten Therapien zu erreichen ist.
- Es ist bekannt, dass γ-Linolensäure (18:3n-6, GLA) in vivo schnell in die längerkettigen mehrfach ungesättigten omega-6-Fettsäuren Dihomo-γ-Linolensäure und Arachidonsäure umgewandelt wird (Phylactos et al. 1994, Harbige et al. 1995, 2000). Um die Konzentration von langkettigen omega-6-Fettsäuren in Membranen bei MS zu erhöhen, überprüften die Erfinder daher die Ergebnisse, die mit mehreren GLA-enthaltenden Ölen erzielt wurden: sowohl Pilz-Öl (von Mucor javanicus) und Planzen-Öle (Borago officianalis, Nachtkerze Oenothera spp. oder schwarze Johannisbeere Ribes spp.) als auch ein synthetisches tri-GLA-Öl als Systeme zur Bereitstellung von GLA in einem in vivo-Versuchstiermodell für MS, das als chronisch rückkehrende, experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis (CREAE) bekannt ist.
- Experimentelle Autoimmun-Encephalomyelitis (EAE) ist eine Autoimmunentzündungserkrankung des ZNS, mit oder ohne Demyelinierung, die in Nagern und anderen Säugerarten induzierbar ist. Induktion von EAE in Ratten (unter Verwendung von Meerschweinchen-myelin basic protein) bewirkt jedoch nicht die histologischen Merkmale einer Demyelinierung (Brosnan et al. 1988), sondern induziert ein akutes mono-phasisches Krankheitsmuster, im Gegensatz zu MS, die durch ZNS-Demyelinierung charakterisiert ist und ein klinisches Rückfall-Remissions-Muster aufweist. Chronische Rückfall- und Demyelinierungs-EAE-Modelle (CREAE), die sich durch Demyelinierung und Rückfallphasen auszeichnen, gelten daher zur Zeit als die Tiermodelle der Wahl für die MS-Forschung (Fazakerley 1997). Mit dem Nachweis, dass Myelinoligodendrocytglycoprotein (MOG) ein wichtiges neuroantigenes Angriffsziel in MS darstellt (Genain et al. 1999), und dem Nachweis weit stärkerer Reaktionen auto-reaktiver peripherer Blutlymphozyten auf dieses Neuroantigen im Vergleich zu MBP bei MS (Kerlero de Rosbo et al. 1993, 1997) wurde MOG-induzierte CREAE das Tiermodell der Wahl mit Merkmalen, die den bei MS beobachteten stark ähneln (Fazakerley et al. 1997, Genain et al. 1999, Amor et al. 1994).
- Aufgrund der Ergebnisse dieser Experimente wurden zwei Schlüsselkriterien zur Auswahl verbesserter Lipidverbindungen eingeführt, um die aktuellen Ziele zu erreichen. Resultate aus CREAE- und Ratten-EAE-Fütterungsstudien zeigen, dass eine Anreicherung von Keimöl schwarzer Johannisbeeren (72 Gew.-% 18:3n-6, GLA) nicht vor EAE schützt (siehe Tabelle 3). Von Bedeutung ist dabei, dass das Keimöl schwarzer Johannisbeeren nur wenig sn-2 GLA aufweist und das meiste GLA in den sn-1 und sn-3 Positionen vorliegt (Lawson and Hughes 1988). Des weiteren bewirkte ein künstliches Triacylglyzerin, dass drei GLAs aufweist (TG-GLA) ähnlich schützende Effekte wie das aus Borretsch-Öl bei Verwendung in CREAE (Tabelle 2). Das würde mit einer wichtigen Rolle des sn-2 GLA übereinstimmen, das hieße das äußere Paar sn-1 und sn-3 GLA wird in vivo enzymatisch entfernt und vermutlich oxidiert, wodurch nur das sn-2 GLA übrig bleibt. Diese selektive Hydrolyse ergibt sich aus der bekannten Fähigkeit spezifischer Lipasen, die sn-1 und sn-3 Fettsäuren aus Triacylglyzerin-Molekülen zu entfernen und einem offenbaren Schutz der sn-2 Position in vivo (Lawson and Hughes 1988, Kyle 1990).
- Die Überprüfung dieser Daten durch die Erfinder zeigt auch, dass das Verhältnis von Linolsäure (LA)- zu γ-Linolensäure (GLA)-Resten ein entscheidendes Merkmal für die Wirksamkeit von LA- und GLA-enthaltenden Ölen im CREAE-Modell für MS sein könnte (Tabelle 1). Tabelle 1 zeigt eine Analyse der Zusammensetzung und die Wirksamkeit bei CREAE von Pilz-Öl, Borretsch-Öl, Nachtkerzen-Öl und Distel-Öl. Die bei der Reduzierung des Auftretens von CREAE wirksamste Behandlung erfolgte mit Pilz-Öl mit einem LA:GLA-Verhältnis von 0.85. Borretsch-Öl mit einem LA:GLA-Verhältnis von 1,5 war auch sehr wirksam. Des weiteren zeigten Experimente mit einem künstlichen Triglyzerid, dass GLA an sn-1, sn-2 und sn-3 Position enthält (TG-GLA), dass GLA eine aktive Komponente darstellt. Darüber hinaus war TG-GLA auch bei einem geringeren Dosierungsniveau als Borretsch-Öl wirksam (siehe Tabelle 2).
- Verschiedene Borretsch-Keimöle scheinen auch in ihrer Konzentration an sn-2 GLA zu variieren, z.B. 10% sn-2 GLA (Liu et al. 2000) und 40% sn-2 (Lawson and Hughes 1988), was mit unseren unveröffentlichten Beobachtungen für sn-2 GLA (im Bereich 38-46%) und möglicherweise dem Scheitern mancher Borretsch-Öle, einen völligen Schutz vor CREAE zu bewirken, übereinstimmt, obwohl auch andere Faktoren wie etwa die Zusammensetzung von Antioxidantien wichtig sein könnten (unveröffentlicht). Es wurde berichtet, dass Borretsch-Öle bis zu 60% sn-2 GLA enthalten (Huang and Mills (1996) γ-Linolenic Acid: Metabolism and ist Roles in Nutrition and Medicine: Kapitel 6) und bewirken können, dass GLA in die Lymphe gelangt.
-
EP 0520624 (Efamol Holdings) vergleicht in Tabelle 3 den Triglyzeridgehalt von Nachtkerzen- und Borretsch-Ölen, wobei man erfährt, dass erstere wirksamer bei der Behandlung einer Auswahl von auf GLA-Gabe ansprechenden Funktionsstörungen sind als letzere. Dieses Dokument besagt, dass Borretsch-Öl siebenundzwanzig verschiedene Triglyzeridkomponenten aufweist, wovon nur 20% sn-2 GLA besitzen. Auf Seite 3, Zeilen 40-42 wird vermerkt, dass biologische Untersuchungen gezeigt haben, dass gleiche Mengen GLA in der Tat sehr unterschiedliche Auswirkungen haben können, wenn das GLA aus verschiedenen Quellen stammt. Entscheidend ist, dass der Leser anschließend darauf hingewiesen wird, dass eine bestimmte Fraktion, die in Nachtkerzen-Öl (EPO), nicht jedoch in Borretsch-Öl vorkommt, für die Überlegenheit des ersteren bei der Erhöhung von PGE1 verantwortlich ist (sieheEP 0520624 , Diagramm Seite 4 und Tabelle 2) und somit für die anti-inflammatorische Wirkung: Bei dieser Fraktion handelt es sich um Di-linoyl-mono-γ-linolenyl-glyzerin (DLMG), von dem angegeben wird, dass es 18 bis 19% des gesamten Triglyzerids in EPO ausmacht. Seite 6 weist deutlich darauf hin, dass die Position von GLA, ob in sn-1, 2 oder 3 Position, nicht wichtig ist für diese Wirkung. - Dines et al. (1994) Proceedings of the Physiological Society, Aberdeen Meeting 14-16. September 1994 berichten über Studien zur Behandlung neuronaler Schäden bei diabetischer Neuropathie mit γ-Linolensäure-haltigen Ölen der Art, wie sie von
EP 0520624 vorgeschlagen werden, und bemerken erneut, dass Borretsch-Öl im Gegensatz zu Nachtkerzen-Öl nicht sehr wirksam bei der Behandlung dieser Neurodegeneration war. Die Veröffentlichung schließt daraus, dass Borretsch-Öl andere Bestandteile enthält, die die GLA-Aktivität stören. - Im Gegensatz zu diesem Stand der Technik verwendeten die vorliegenden Erfinder ein Borretsch-Öl, das aufgrund der höchsten sn-2 GLA Menge ausgewählt wurde (> 40%), für Versuchszwecke – im Vergleich zu geringeren Mengen in anderen Proben, die zu jener Zeit erhältlich waren. Keimöl schwarzer Johannibeeren, das zu jener Zeit in relativ großen Mengen erhältlich war, wurde aufgrund seines geringen sn-2 GLA-Gehalts als nicht optimal eingestuft.
- Ein weiteres Auswahlkriterium bestand darin, dass die Konzentration der gesamten langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren unterhalb von 5% gehalten wurde. Dabei wurde eine signifikante Konzentration an Erucasäure (22:1n-9), d.h. 1,4-2,38% der gesamten Fettsäuren, und anderer langkettiger, einfach ungesättigter Fettsäuren, d.h. 24:1n-9 (Nervonsäure) und 20:1n-9 (Gadolensäure) in verschiedenen Borretsch-Keimöl-Proben (Borago officinalis) aus verschiedenen Quellen gefunden (Tabelle 4).
- Zusätzlich enthielt das Versuchsöl aufgrund des möglichen Einflusses von Vitamin E auf Absorption, Stoffwechsel und Immunfunktion (Harbige 1996, 2003) nur natürliche Mengen an Vitamin E (0,05 mg/g) ohne weiteren Zusatz von Vitamin E, wie er standardmäßig im Fall von kommerziell erhältlichen Borretsch-Keimölen zu finden ist (z.B. 1 mg/g).
- Es wird davon ausgegangen, dass diese ausgewählten Öle eine immunsuppressive Wirkung aufweisen, aber auch eine signifikante Stoffwechselergänzungswirkung, die eine Reduzierung des Immunangriffs auf Läsionen begünstigt, während sie die notwendigen Bedingungen für deren Reparatur schafft, etwas das mit keinem der Medikamente, die bisher bei MS verabreicht wurden, erzielt wurde.
- Ein erster Aspekt der vorliegenden Erfindung richtet sich auf ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, bestehend aus dem Verabreichen einer therapeutsch wirksamen Dosis eines Öls, das sowohl γ-Linolensäure- als auch Linolsäurereste als Triglyzeridester enthält, wobei das Verhältnis von γ-Linolensäure- zu Linolsäureresten an der sn-2 Position des Triglyzerids zumindest 0,8 beträgt; die Menge an γ-Linolensäure-Resten an der sn-2 Position beträgt dabei zumindest 18%, wobei das Öl in einer Dosis verabreicht wird, die ausreicht, den TGF-β-Spiegel des Patienten auf einem therapeutischen Niveau zu halten oder auf eine solches anzuheben.
- Unter therapeutischem Niveau werden Konzentrationen verstanden, die zumindest denen gesunder Personen entsprechen. Bevorzugt liegt die Dosis so, dass nach 18 Monaten einer täglichen Dosierung das TGF-β1/TNF-α-Verhältnis im Blut eines Patienten 0,4 bis 3,0, mindestens 0,5, besser zumindest 0,75 und am besten auf zumindest 1 gebracht wird. Bevorzugt liegt die Dosis so, dass nach 18 Monaten täglicher Dosierung das TGF-β1/IL-1β Verhältnis im Blut eines Patienten auf mindestens 0,5, besser mindestens 0,75 und am besten auf mindestens 1 gebracht wird. Vorzugsweise werden besagte Konzentrationen nach 12 Monaten erhalten, und noch besser bereits nach 6 Monaten.
- Typischerweise wird die täglich verabreichte Menge an Öl zwischen 3 und 30 Gramm in oraler Dosierung betragen, vorzugsweise zwischen 5 und 20 Gramm und am besten zwischen 7 und 18 Gramm, typischerweise 15 Gramm.
- Möglichst sollte das Öl zusätzlich zu den γ-Linolensäure- und Linolsäure-Fettsäureresten eine esterifizierte Fettsäure enthalten, die nicht-strukturell ist, d.h. dass sie zur Energieproduktion verstoffwechselt wird, wie etwa Ölsäurereste. Unter Rest wird der Teil verstanden, der nach der Esterbildung der Fettsäurecarboxylgruppe mit den Hydroxylgruppen des Glyzerinmoleküls übrig bleibt.
- Möglichst sollte das zu verabreichende Öl aus Borretsch-Öl oder einem Pilz-Öl, z.B. von Mucor javanicus, stammen.
- Typische Borretsch-Öl- und Pilz-Öl-Zusammensetzungen sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei 18:2n-6 Linolsäure- und 18:3n-6 γ-Linolensäurereste in Prozenten angegeben sind.
- Typischerweise enthalten Borretsch-Öle 20 bis 25% γ-Linolensäurereste, bezogen auf Fettsäurereste im Öl und 35 bis 40% Linolsäurereste. Bevorzugt werden Borretsch-Öle, in denen die Menge an γ-Linolensäure, die an sn-2 Position verestert ist, zumindest 35% der Fettsäurereste an dieser Position beträgt, vorzugsweise mehr als 39% und noch besser mehr als 40%. Am besten weisen die Öle mehr als 41%, etwa 42 bis 44%, an sn-2 GLA auf, idealerweise mehr als 45%. Wie oben aufgeführt, beschreiben Huang et al., dass Borretsch-Öle hergestellt wurden, die 60% sn-2 GLA aufweisen und somit zur Verfügung stehen sollten. Die Reste an der sn-1 und sn-3 Position sind vorzugsweise Linolsäure-, Ölsäure- und γ-Linolensäure-Reste, wobei bevorzugte Öle einen relativ hohen Anteil an Ölsäure an zumindest einer, wenn nicht an beiden dieser Positionen aufweisen, z.B. mehr als 12%, vorzugsweise mehr als 14%.
- Ein typisches Borretsch-Öl, das für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet ist, hat folgende Fettsäureverteilung
sn-1: 14% 18:1 (Ölsäure), 54% 18:2n-6 (Linolsäure) und 4% 18:3n-6 (γ-Linolensäure)
sn-2: 14% 18:1 (Ölsäure), 42% 18:2n-6 (Linolsäure) und 40% 18:3n-6 (γ-Linolensäure)
sn-3: 19% 18:1 (Ölsäure), 18% 18:2n-6 (Linolsäure) und 30% 18:3n-6 (γ-Linolensäure) - Wenn Pilz-Öle verwendet werden, wie etwa solche von Mucor-Arten, kann die Gesamtmenge an γ-Linolensäureresten geringer sein als für Borretsch-Öle, solange das sn-2 γ-Linolensäure:Linolsäure-Verhältnis zumindest 0,8, vorzugsweise größer als 1 beträgt. Das liegt daran, dass Pilz-Öle häufig mehr für den Stoffwechsel vorgesehene Ölsäurereste aufweisen als Linolsäurereste. Daher sind bevorzugte Pilz-Öle solche, in denen die Menge an veresterter γ-Linolensäure an der sn-2 Position zumindest 18% der Fettsäure-Reste an dieser Position, vorzugsweise zumindest 20% und am besten zumindest 22% beträgt. In bevorzugten Pilz-Ölen sind mehr als 45% der sn-2 Fettsäurereste Ölsäurereste, vorzugsweise mehr als 50%.
sn-1: 25% 18:1 (Ölsäure), 5% 18:2n-6 (Linolsäure) und 13% 18:3n-6 (γ-Linolensäure)
sn-2: 54% 18:1 (Ölsäure), 19% 18:2n-6 (Linolsäure) und 20% 18:3n-6 (γ-Linolensäure)
sn-3: 40% 18:1 (Ölsäure), 3% 18:2n-6 (Linolsäure) und 20% 18:3n-6 (γ-Linolensäure) - Fachleuten ist klar, dass solche Öle aus Untersuchungen stammen müssen, die den prozentualen Anteil besagter Fettsäuren an der jeweiligen Position als Mittel über die vielen Triglyzeride in einer gegebenen Ölmischung bestimmen. Dies ist nach heutigem Stand der Technik durchaus möglich, wie etwa durch Mylnefield Research Services Ltd., Lipid Analysis Unit, Mylnefield, Inverghowrie, Dundee DD2, SDA, Schottland, Großbritannien. Den Anmeldern gelang es mehrere solcher Öle, welche die oben aufgeführten Kriterien erfüllen, aufzufinden, wobei die höchsten sn-2 Raten von etwa 46% in Ölen gefunden wurden, die zum Beispiel aus Neuseeland im Jahre 2003 stammen. Natürlich können diese Werte von Jahr zu Jahr schwanken. Es ist jedoch wichtig angesichts der fehlenden Reaktion bei geringen Dosen (5 g/Tag) Borretsch-Öl, dass die Anstrengungen zur Besserung des Patienten nicht dadurch untergraben werden, dass ein Borretsch-Öl mit einem geringeren Prozentsatz an sn-2 GLA als es die tägliche Dosis erfordert, verabreicht wird, was einer Unterdosierung entsprechen würde.
- Ein weiteres NMR-Verfahren zur Analyse solcher Öle im Rahmen eines Auswahlverfahrens findet sich in dem unten aufgeführten Methodenabschnitt. Es versteht sich jedoch, sollten alle zu einem gegebenen Zeitpunkt erhältlichen Öle unterhalb des Wertes 35% sn-2 GLA, vorzugsweise wenn sie unterhalb 40 oder 45% liegen, dass die Möglichkeit der Ergänzung mit einem synthetischen Triglyzerid oder einer Triglyzerid-Mischung besteht. Eine Anzahl geeigneter Lipide sind der Fachwelt bekannt und könnten zum Beispiel in einzelnen oder kombinierten Mischungen von LGL, OGO, OGL, LGO oder anderen Bestandteilen, die bekannterweise in Borretsch-Öl vorliegen, bestehen (siehe Tabelle 3 in
EP 0520624 ). Sogar TriGLA könnte zugegeben werden (FR 2,617,161 (1988)), obwohl für den hier beschriebenen Zweck vorzuziehen ist, die Konzentration an GLA in der sn-1 und sn-2 Position nicht zu hoch steigen zu lassen, da dies das Risiko einer pro-inflammatorischen Überreaktion birgt aufgrund eines Übertritts in systemische GLA- und somit DHGLA- und schließlich Arachidonsäure-Pools. Die Synthese von OGO ist zum Beispiel beschrieben in Y.-S. Huang, X. Lin, P.R. Redden und D.F. Horrobin, J. Am. Oil Chem.Soc., 72, 625-631 (1995) In vitro Hydrolysis of Natural and Synthetic γ-Linolenic Acid-Containing Triacylglycerols by Pancreatic Lipase, und K. Osaka, K. Takahashi, M. Hatano und M. Hosokawa, Nippon Suisan Gakkaishi., 57, 119-125 (1991). Chem. Abs. 115:278299 Molecular Species of Enzymically-synthesized Polyunsaturated Fatty acid-rich Triglycerides. - Für Behandlungsformen, in denen hohe Mengen solcher Öle mit hohem sn-2 GLA-Gehalt verabreicht werden, wird empfohlen, die Menge an möglicherweise toxischen langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren, wie etwa Erucasäure (22:1n-9) und anderen langkettigen, einfach ungesättigten Fettsäuren, d.h. 24:1n-9 (Nervonsäure) und 20:1n-9 (Gadolensäure) so gering wie möglich zu halten, vorzugsweise unterhalb 5% der Fettsäure-Reste, besser weniger als 3% und noch besser weniger als 2%.
- Ein anderes Merkmal eines bevorzugten Öls ist ein geringer oder gar kein Zusatz an Vitamin E, so dass nur natürliche Konzentrationen an Vitamin E (0,05 mg/g) vorliegen.
- Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung liegen in der Verwendung von oben beschriebenen Triglyzeridölen für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten, genauer gesagt, um die zugrundeliegende Neurodegeneration aufzuhalten und neuronale Funktionen wiederherzustellen. Insbesondere dienen solche Medikamente zur Normalisierung der neuronalen Membranzusammensetzung, der Wiederherstellung gesunder TGF-β1/TNFα-Verhältnisse und der Verhältnisse von TGF-β1 zu anderen Cytokinen, dem Aufhalten der Neurodegeneration bei Multipler Sklerose und der teilweise oder vollständigen Wiederherstellung neuronaler Funktionen, wie sie durch MRI- oder CAT-Aufnahmen oder EDSS-Ergebnisse gemessen werden. Eine solche Verwendung umfasst die Behandlung zerebraler Schädigungen nach einem Schlaganfall, Schädeltrauma und intrakranieller Blutung.
- Auch werden ausgewählte Triglyzerid-Öle beschrieben, die eine besondere Wirkung bei der Behandlung von Multipler Sklerose aufweisen und vorteilhafte Veränderungen im Verhältnis von Cyktokinen in vivo hervorrufen, wobei es sich um solche Öle handelt, wie sie als für das oben beschriebene Verfahren bevorzugt dargelegt wurden.
- Die Öle zur Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung können über jedes, in der Pharmazie übliche Vehikel verabreicht werden. Am einfachsten ist es, sie als reine Öle oder als Beimischung zu Nahrungsmitteln, in Form von Kapseln, die diese Öle enthalten, oder in enterisch beschichteten Formen zu verabreichen. Andere Arten werden dem Fachmann mit Fortschritt der Verabreichungstechnologie geläufig werden.
- Fachleuten ist klar, dass weitere nützliche Wirkstoffe mit den Ölen zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung kombiniert werden können. Dabei könnte es sich um Ionenkanalblocker, z.B. Natriumkanalblocker, Interferone, Mittel zur T-Zellabreicherung, Steroide oder andere palliative Wirkstoffe handeln. Dabei versteht es sich, dass bei einer Modulierung der Immun- und Entzündungsreaktionen aufgrund der komplexen Natur dieser Systeme derartige Kombinationen mit Vorsicht durchzuführen sind. Aufgrund der verzögerten Reaktion auf die hier vorgestellten Öle könnten jedoch kurzfristiger wirkende Wirkstoffe in den ersten Monaten der Behandlung nützlich sein, bevor der TGF-β1-Spiegel sich normalisiert, solange die zusätzliche Behandlung den Normalisierungsprozess nicht beeinträchtigt.
- Die vorliegende Erfindung wird nun exemplarisch beschrieben unter Bezug auf die folgenden nicht-einschränkenden Tabellen, Beispiele und Figuren. Anhand dieser werden dem Fachmann weitere Ausführungsformen, die im Rahmen der Erfindung liegen, in den Sinn kommen.
- TABELLEN
- Tabelle 1: Zeigt die Zusammensetzung in % des Gesamtfettsäuregehalts verschiedener Triglyzeridöle und die Schutzwirkung bei EAE.
- Tabelle 2: Zeigt die Parameter in den drei Behandlungsgruppen einer Studie mit Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt.
- Tabelle 3: Zeigt den Einfluss verschiedener Arten von GLA auf das Auftreten von EAE und den "clinical score" in SJL-Mäusen.
- Tabelle 4: Zeigt das angereicherte schwarze Johannisbeer-Öl, ein Pflanzenöl mit hohem GLA-, aber geringem sn-2 GLA-Gehalt, das nicht die Wirkung von Pilz- und Borretsch-Ölen bei EAE erreicht.
- Tabelle 5: Zeigt die Analysenergebnisse von vier Chargen an Versuchs-Borretsch-Öl, insbesondere deren Gehalt an einfach ungesättigten Fettsäuren.
- Tabelle 6: Zeigt die Analyse eines nicht in der Studie verwendeten Öls, insbesondere dessen Gehalt an einfach ungesättigten Fettsäuren.
- FIGUREN
-
1 : Zeigt die Cytokinproduktion in peripheren mononuklearen Blutzellen von humanen MS Patienten nach 18 Monaten Behandlung mit Placebo oder Versuchsöl. -
2 : Zeigt die Wirkung von Placebo und gering dosiertem (5 g/Tag) Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt auf den EDSS-Wert bei humanen MS-Patienten im Vergleich zu hoher Dosierung (15 g/Tag), dargestellt in einem Histogramm. -
3 : Zeigt die Wirkung von Placebo, gering dosiertem und hoch dosiertem Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt auf den EDSS-Wert humaner MS-Patienten, dargestellt als XY-Diagramm. -
4 : Zeigt die Wirkung von Placebo, gering dosiertem und hoch dosiertem Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt auf die mittlere Rückfallrate (%) bei humanen MS-Patienten als Histogramm. -
5 : Zeigt die Wirkung von Placebo, gering dosiertem und hoch dosiertem Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt auf die mittlere Rückfallrate (%) bei humanen MS-Patienten als XY-Diagramm. -
6 : Zeigt die Wirkung des Linolsäure:γ-Linolensäure-Verhältnisses von Ölen im Vergleich mit deren Schutzwirkung vor CREAE in Mäusen. - Methoden
- Positionsanalyse von Gamma-Linolensäure (GLA) in Borretsch-Ölproben mittels quantitativer 13C-NMR
- Analytische Methodiken zur Bestimmung der Fettsäurezusammensetzung und Positionsverteilung in Triacylglyzeriden verlangen im allgemeinen die Hydrolyse der Triacylglyzeride durch Enzyme oder chemische Prozesse und eine anschließende Analyse der Mono- und Diacylglyzerin-Bestandteile mittels chromatographischer Techniken. Diese Methoden zerstören die Probe und erlauben nicht die Wiedergewinnung der ursprünglichen Proben. Das Hydrolyseverfahren verursacht in der Regel gewisse Acylmigrationen, wodurch erhebliche Fehler bei der Positionsverteilung entstehen.
- Die 13C-Kernspinresonanz (NMR) weist einige Eigenschaften auf, die ihre Verwendung zur Positionsanalyse zweckdienlich machen. Erstens ist die chemische Verschiebung abhängig von der molekularen Struktur, was dazu führt, dass ein Spektrum entsteht, in dem jeder Kern durch ein Signal bei einer spezifischen Frequenz identifizierbar ist. Die Auflösung der Kerne in der jeweiligen Umgebung wird bestimmt durch die Signalbreite und die Unterschiede der chemischen Verschiebungen zwischen benachbarten Signalen. Zweitens, die Fläche unter dem Signal, das von den jeweiligen Kernen stammt, ist proportional zur Anzahl der Kerne in dieser Umgebung, da alle 13C die gleiche Absorption aufweisen. Daher können die chemische Verschiebung und die integrierte Fläche unter dem jeweiligen Signal dazu verwendet werden, sowohl qualitative als auch quantitative Messungen für den jeweiligen Kern durchzuführen. Drittens ist die Probenaufbereitung für diese Methode einfach. Zuletzt ist NMR eine nicht-zerstörende Methode, die erlaubt, die Probe für andere Verwendungen zurückzugewinnen. 13C-NMR-Methoden beruhen normalerweise auf der Analyse des Signalclusters der Carbonyl-Kohlenstoffatome. Normalerweise können zwei Signalcluster beobachtet werden, die den Säuren in den sn-1,3 und -2 Positionen entsprechen. Diese können für gewöhnlich leicht voneinander unterschieden werden, da die jeweiligen Umgebungen eine Trennung von ungefähr 0,4 ppm bewirken. Innerhalb jedes dieser beiden Cluster müssen getrennte Signale für jede Säure oder Gruppen von Säuren vorliegen. Dieses Kriterium ist am einfachsten erfüllt, wenn die Säuren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen (d.h. ungesättigt sind), die nahe an der Carboxylgruppe zu finden sind, z.B. n = 4, 5 oder 6. Die Carbonylkohlenstoffsignale von Säuren mit der gleichen Doppelbindungsgruppe (z.B. EPA und AA) werden normalerweise nicht unterschieden. Derartige Methoden erschienen vielversprechend für die Analyse von GLA-haltigen Triacylglycerinen, was sich als zutreffend erwies.
- Literatur:
-
- M. M. Bergana und T. W. Lee, J. Am. Oil Chem. Soc., 73, 551-556 (1996)
- G. Vlahov, Magn. Reson. Chem, 36, 359-362 (1998)
- Experimentelles
- Materialien/Proben-Aufbereitung
- Triacylglyzeride einer einzigen Fettsäure wurden von Sigma Chemicals und Nu-Chek-Prep Inc. bezogen:
Tripalmitin (Tri-16:0) Tristearin (Tri-18:0) Triolein (Tri-18:1n-9) Trilinolein (Tri-18:2n-6) Trigammalinolenin (Tri-18:3n-6) Trieicosenoin (Tri-20:1n-9) Trierucin (Tri-22:1n-9) Trinervonin (Tri-24:1n-9) - Ungefähr 180 mg Lipid in 700 μL Deuteriochloroform wurde durchgehend für die Studie verwendet.
- 13C-NMR-Daten
- Die protonen-entkoppelten 13C-NMR-Daten mit unterdrücktem NOE wurden bei 21°C in einer 5 mm Breitbandsonde an einem Jeol 500 MHz Spektrometer gesammelt, das bei 125,728 MHz arbeitet. Waltz-Entkopplung war die Entkopplungsart der Wahl, eingestrahlt wurde nur während der Aufnahmedauer von 14,89 s. Die Relaxationsverzögerung wurde auf 30 s gesetzt und der Pulswinkel betrug 90°. Das verwendete spektrale Fenster betrug ca. 35 ppm (von 173,5 bis 172,6 ppm) mit einem 170 ppm Offset. Die Spektren wurden intern auf CDCl3 mit 77,0 ppm korreliert. Typischerweise lag die ungefähre Anzahl an Aufnahmen, die für ein adäquates Signal-Rauschverhältnis gesammelt wurden, zwischen 300 und 1200 Aufnahmen in Abhängigkeit von der Komplexität der Mischung. Die Gesamtaufnahmezeit für die Experimente lag zwischen 1-4 h (Borretsch-Öl: 1272 Aufnahmen/4 h). 65.536 Datenpunkte.
- BERECHNUNGEN
- Die GLA-Carbonylsignale der 2- und 1,3-Positionen lagen deutlich getrennt von allen anderen Carbonylsignalen in den Spektren der Triacylglycerine. Dies ermöglichte es, das Verhältnis von 2-GLA / 1,3-GLA stets genau und zuverlässig zu bestimmen. Das Verfahren wurde validiert durch die Analyse einer Testmischung, die 8 Triacylglyzeride, darunter Trigammalinolenin, bekannter Verhältnisse ähnlich derer, die in Borretsch-Öl vorkommen, enthalten. Die Brutto-Zusammensetzungen wurden vorher mittels GLC bestimmt. Zwei Methoden zur Berechnung wurden verwendet. Erstens ein allein auf NMR-Daten beruhendes Verfahren, das den 2-GLA-Prozentsatz wie folgt berechnet:
-
- Die Ergebnisse der beiden Berechnungsarten stimmten überein. Wir betrachten das zusammengesetzte NMR-GLC-Verfahren als das präzisere, da es die Parameter jeder Methode nutzt, die am genauesten gemessen werden können. GLA ist ein Hauptbestandteil von Borretsch-Öl, weshalb das 2- /1,3-GLA Verhältnis präzise mittels NMR bestimmt werden kann, wie die Ergebnisse zeigen. GLC eignet sich in der Regel besser zur Bestimmung auch von Fettsäuren, die nur in geringerem Maße auftreten, als NMR, liefert jedoch keine Information über die Position.
- Zusammenfassung
-
- In diesen Borretsch-Ölproben liegt der GLA-Gehalt an der sn-2 Position bei 41-42%, d.h. fast doppelt (1,95 x) so hoch als in der gesamten Zusammensetzung. Eine in der Literatur beschriebene, wahrscheinlich typische Probe zeigt eine 1,8-fache Anreicherung des Brutto-Gehalts.
- Die NMR-Methode kann dazu verwendet werden, zuverlässige analytische Daten für GLA an der sn-2 Position zu erhalten. Sie ist in der Tat besonders für Borretsch-Öl geeignet, da die anderen vorkommenden Fettsäuren nicht stören. Interessanterweise wird berichtet, dass die Ergebnisse der NMR-Methode mit denen älterer derivatisierungs-chromatographischer Verfahren übereinstimmen. Unsere frühere Schätzung (40%), die auf diesen älteren Verfahren beruht, stimmt ebenfalls mit den NMR-Ergebnissen überein.
- BEHANDLUNGSBEISPIELE
- Achtundzwanzig Multiple Sklerose-Patienten (Alter zwischen 18 und 65 Jahren) mit Rückfall-Remissionszyklen (zwei Rückfälle in den letzten 18 Monaten) nahmen an einem Placebo-kontrollierten Doppel-Blindversuch teil, um die Auswirkungen von Borretsch-Öl-Kapseln über 18 Monate auf klinische Aktivität und Laborparameter zu un tersuchen. Dieses Öl wies einen hohen sn-2 γ-Linolensäure (GLA)-Gehalt (>40% GLA an sn-2) mit einem geringen Gehalt an einfach ungesättigten Fettsäuren (z.B. Erucasäure), dem kein Vitamin E, ein bekannter Immunmodulator, zugesetzt wurde.
- Die Patienten stammten aus ambulanten Neurologie-Kliniken zweier innerstädtischer Krankenhäuser; die Einverständniserklärung wurde beim ersten Besuch (Basisdatum) im Krankenhaus erhalten. Die Ausschlusskriterien umfassen jede Form von Behandlung mit Steroiden oder immun-unterdrückenden Medikamenten, Schwangerschaft, Hyperlipidämie, regelmäßige Benutzung von Aspirin oder verwandten Medikamenten und Vitamin- oder Fettsäure-Nahrungsergänzung innerhalb der letzten drei Monate.
- Nur Patienten die alle folgenden Kriterien erfüllen, wurden in den Versuch aufgenommen: (a) fähig, ihre Einverständniserklärung vor der Behandlung zu erteilen mit völligem Verständnis, dass das Einverständnis jederzeit unbeschadet zurückgezogen werden kann; (b) männliche oder weibliche ambulante Patienten im Alter zwischen einschließlich 18 und 60 Jahren; (c) mit bestätigter Diagnose einer klinisch festgestellten rückkehrenden MS; (d) mit zumindest drei dokumentierten klinischen Rückfällen in den letzten 2 Jahren; (e) mit einem Basis-EDSS-Wert (erweiterte Behinderungsgrad-Skala) von einschließlich 0,0-5,5, vorausgesetzt gut dokumentierte Verschlechterungen lagen vor; und (f) gesund, abgesehen von den MS-abhängigen Symptomen, bestätigt durch die Krankengeschichte, ärztliche Untersuchung und klinisch-chemische, Urin- und hämatologische Tests.
- Die Patienten wurden zufällig durch die Pharmazie-Abteilung einer der drei Gruppen zugeteilt, die jeweils 12 Patienten enthielten:
- – erste klinische Gruppe (n=12), die Placebo erhielt (5g Polyethylenglycol 400);
- – zweite klinische Gruppe (n=12), die eine geringe Dosis (5g) raffiniertes Borago officinalis-Öl erhielt;
- – dritte klinische Gruppe (n=12), die hochdosiertes (15g) raffiniertes Borago officinalis-Öl erhielt.
- Die Nahrungsergänzung erfolgte in Form einer täglichen Einnahme von Kapseln mit einem Gramm Öl (5/Tag bei geringer Dosis, 15/Tag bei hoher Dosis) für eine Dauer von 18 Monaten. Borago officinalis-Öl und mehrfach ungesättigte omega-6-Fettsäuren gelten als Nahrungsbestandteile, die in allgemeinen als sicher für den menschlichen Verzehr (GRAS) gelten. Es gibt keine Klassifizierungs- oder Etikettierungsvorschriften nach EG-Richtlinien. Die klinische Auswertung umfasste erweiterte Behindungs-Skalenwerte (EDSS) und klinische Rückfallberichte. Für Laboruntersuchungen wurde im 1., 3., 6., 12., 15. und 18. Monat der Nahrungsergänzung venöses Blut (15 ml) entnommen.
- Die folgenden biochemischen und immunologischen Parameter wurden bei jedem Besuch untersucht, um sie mit den Daten vor der Behandlung und zwischen den Gruppen zu vergleichen:
- – stimulierte und unstimulierte ex vivo-Cytokinproduktion von periphären nuklearen Blutzellen: TGF-β1, IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-6 und IFN-β, die bei der Pa thogenese von MS eine Rolle spielen; Expression von Cytokin- und verwandten Genen;
- – lösliche Adhäsionsmoleküle im Serum, insbesondere ICAM-1 und VCAM-1;
- – Membranfettsäuren von periphären mononuklearen Blutzellen und Zusammensetzung der Phospholipidfetfsäuren im Plasma.
- Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 und
1 bis5 aufgeführt. - Primärer Ergebnisparameter war die Anzahl klinischer Rückfälle zwischen Basisdatum (Monat 0) und dem Ende der Behandlung (Monat 18). Die sekundären Ergebnisparameter umfassten: Zeit bis zum ersten klinischen Rückfall; Schwere der Rückfälle, gemessen mittels EDSS-Wert und der Behandlung mit Steroid; und Änderungen des EDSS-Wertes in den Monaten 3, 6, 9, 12 und 18 im Vergleich zu den Basisdaten und definiert als ein Anstieg des EDSS-Wertes von mindestens 1,0 Punkten, die über 3 Monate aufrechterhalten wurde, oder ein Anstieg des EDSS-Wertes im Vergleich zum Basis-EDSS-Wert von zumindest 1,5 Punkten, der über 3 Monate aufrechterhalten wurde. Da diese Studie keine externe Finanzierung erhielt, war es aus finanziellen Gründen nicht möglich, die MS-Erkrankungen durch Kernspintomographie zu evaluieren.
- Elf Patienten waren in der Placebo-Gruppe, sieben Patienten nahmen gering-dosiertes Borretsch-Öl, und zehn Patienten nahmen hoch-dosiertes Borretsch-Öl. Das Medikament der Studie wurde gut angenommen und es gab keine ernsthaften negativen Ereignisse während des 18-monatigen Versuchs.
- ERGEBNISSE
- Zwei Patienten entwickelten Diarrhö, in beiden Fällen wurde später bestätigt, dass sie hoch-dosiertes Borretsch-Öl einnahmen. Die Diarrhö eines Patienten war schwach, im zweiten Patienten von mittlerer Schwere, dieser beendete später die Einnahme des Studien-Medikaments. Die Codierung wurde nicht aufgehoben, und die Diarrhö endete nach dem Absetzen des Medikaments, trat jedoch bei Wiederaufnahme erneut auf. Daher wurde dieser Patient aus dem Versuch genommen. Die übrigen Patienten, die mit hoch-dosiertem Borretsch-Öl behandelt wurden, zeigten eine ausgezeichnete klinische Verbesserung aller primären und sekundären Ergebnis-Kriterien. So verbesserte sich etwa der mittlere EDSS-Wert nach 6 Monaten Behandlung im Vergleich zum Basis-EDSS-Wert (
1 ). Noch wichtiger war, dass die mittlere Anzahl klinischer Rückfälle nach 6-monatiger Behandlung im Vergleich zur Anzahl der Rückfälle in der Placebo-Gruppe signifikant reduziert war (2 ). Im Gegensatz dazu zeigten Patienten, die eine geringe Dosis Borretsch-Öl erhielten, keinerlei klinische Verbesserung im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Zusätzlich zur günstigen Auswirkung auf die Aktivität der MS-Erkrankung bewirkte hoch-dosiertes Borretsch-Öl eine symptomatische Erleichterung der Muskelspastizität (Starrheit) und schmerzhafter sensorischer Symptome und auch eine Verbesserung kognitiver Funktionen. - Wie in den nachstehenden Figuren zu sehen ist, fiel die Rückfallrate nach 9, 12 und 18 Monaten auf Null in der Gruppe mit hoher Dosierung. Die Zunahme nach 15 Monaten beruhte auf einem Patienten, der aus dieser Gruppe ausschied.
- Im Folgenden sind drei kurze Krankengeschichten aufgeführt, um die therapeutischen Vorzüge von hoch-dosiertem Borretsch-Öl mit hohem sn-2 GLA-Gehalt zu illustrieren. Die ersten beiden stammen aus dem Versuch, während die dritte von einem Patienten stammt, der nach der Studie behandelt wurde und für den MRI-Ergebnisse gewonnen wurden.
- Patient 1 (Behandlung):
- Der erste Patient war eine 48-jährige Frau mit klinisch aktiver Rückfall-Remissions-MS seit 9 Jahren. Sie arbeitete ursprünglich Vollzeit in der Verwaltung des lokalen Gesundheitsamts, war jedoch aufgrund ihrer schweren MS nicht mehr in der Lage, ihre Pflichten zu erfüllen. Sie arbeitete daher später als Teilzeit-Sekretärin, hatte jedoch immer noch Schwierigkeiten, sich zu bewegen aufgrund von Muskelstarre und sensorischer Störungen. Sie erlitt auch schwere klinische Rückfälle, die im Mittel einmal alle neun Monate auftraten. Die meisten dieser Rückfälle erforderten eine Krankenhauseinweisung zur Steroid-Therapie. Angesichts ihrer aktiven MS nahm sie an der Borretsch-Öl-Studie teil. Es gab keine mit der Studie in Zusammenhang stehenden, nachteiligen Ereignisse, und nach einer Einnahme des Medikaments für vier Monate verbesserte sich ihre Gehfähigkeit und sensorischen Symptome.
- Ungefähr neun Monate nach der Behandlung ging es ihr gut genug, um eine Vollzeitstellung anzunehmen. Außerdem blieb sie während der 18-monatigen Dauer des klinischen Versuchs rückfallfrei. Im Anschluss an die Beendigung des Versuchs zeigte die Behandlungscodierung, dass sie hoch-dosiertes Borretsch-Öl nahm.
- Patient 2 (Kontrolle):
- Der zweite Fall beschreibt eine 46-jährige Frau, die ebenfalls eine klinisch aktive Rückfalls-Remissions-MS seit 8 Jahren hatte. Sie arbeitete ursprünglich als Verkäuferin, wurde jedoch nach der Diagnose von MS arbeitslos.
- Ihre Symptome umfassten Schwierigkeiten bei der Bewegung und schmerzhafte sensorische Symptome in beiden Beinen. Sie hatte drei klinische Rückfälle in den zwei Jahren vor Beginn der klinischen Studie und wurde zweimal zur Steroid-Therapie ins Krankenhaus eingewiesen. Daher nahm sie an der Borretsch-Öl-Studie teil, ihre Gehfähigkeit verschlechterte sich jedoch weiter. Nach den ersten sechs Monaten des Versuchs benötigte sie einen Gehstock und wurde auch mit Baclofen behandelt, um die Spastizität der unteren Gliedmaßen zu verringern. Ungefähr zehn Monate nach Beginn der Borretsch-Öl-Studie wurde sie aufgrund eines schweren klinischen Rückfalls, der mit Steroiden behandelt werden musste, ins Krankenhaus eingewiesen. Sie entwickelte später Blasenstörungen und begann damit, für längere Strecken einen Rollstuhl zu benutzen. Nach Beendigung der 18-monatigen Studie wurde die Behand lungscodierung aufgehoben, und es wurde festgestellt, dass sie Placebo nahm. Seither begann sie damit, einen Gehwagen für Strecken zu benutzen, die mehr als 45 Meter (50 Yards) betragen.
- Patient 3: Behandlung (außerhalb des Versuchs)
- Der dritte Fall beschreibt einen 26-jährigen Mann, der im April 2001 mit eindeutiger MS diagnostiziert wurde. Seine Symptome begannen 1999, als er diffuse, nicht-lokalisierbare Schmerzen beklagte, in verschiedenen Teilen seines Körpers, insbesondere in der linken Seite der Brust und im Magen. Darauf folgte eine periodische Taubheit der Hände und Füße, verbunden mit fluktuierender Schwäche. Es traten auch peinliche Blasensymptome bezüglich Urinierhäufigkeit und -dringlichkeit auf. Die MS-Diagnose im Jahr 2001 basierte auf seinen Rückfall-Remissions-Symptomen und wurde durch eine positive Analyse der Cerebrospinal-Flüssigkeit und Kernspintomographie (MRI) des Gehirns bestätigt, wobei sich multiple Abnormalitäten der weißen Substanz in beiden Hirnhälften zeigten. Die Symptome zeigten keine Reaktion auf verschiedene pharmazeutische Therapien.
- Im April 2003 begann die orale Nahrungsergänzung mit dem hier beschriebenen, hoch-dosierten Borretsch-Öl. Der Patient berichtete eine dramatische Verbesserung seiner Symptome binnen drei Monaten nach Beginn dieser oralen Nahrungsergänzung. Seine schmerzhaften sensorischen Symptome verschwanden vollständig. Er berichtete über keinerlei Taubheit oder Schwäche ab Mai 2003 und bemerkte eine signifikante Verbesserung seiner Blasenkontrolle. Die orale Nahrungsergänzung verursachte keine negativen Ereignisse. Eine erneute Gehirn-MRI wurde durchgeführt, um die berichtete Verbesserung in Herrn N's Symptomen zu verifizieren. Die erneute MRI zeigte eine Reduktion der Größe und Verteilung der Abnormalitäten der weißen Substanz.
- Zusammenfassung
- Verwendung von Triglyzeridölen, die gamma-Linolensäurereste und Linolsäurereste enthalten, zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen
- Ein Verfahren wird bereitgestellt zur Behandlung eines Patienten, der an einer neurodegenerativen Erkrankung leidet, das das Verabreichen an diesen Patienten einer therapeutisch wirksamen Dosis an Triglyceridöl, das sowohl γ-Linolensäure- als auch Linosäurereste als Triglyzeridester enthält, umfasst, wobei das Verhältnis an γ-Linolensäure- zu Linolsäureresten an der sn-2 Position des Triglyzerids zumindest 0,8 beträgt; wobei die Menge an γ-Linolensäureresten an der sn-2 Position zumindest 18% beträgt, wobei das Öl in einer Dosis verabreicht wird, die ausreicht, den TGF-β1-Spiegel des Patienten auf einem therapeutischen Niveau zu halten oder auf ein solches anzuheben. Bevorzugt ist ein Verfahren, in dem das therapeutische Niveau derart ist, dass ein TGF-β1/TNF-α-Verhältnis von zumindest 0,5 im Blut des Patienten nach 18-monatiger täglicher Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Öle sind Borretsch- oder Mucor-Öle, bei denen mindestens 35% der Fettsäurereste an der sn-2 Position γ-Linolensäurereste sind.
Claims (36)
- Ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer neurodegenerativen Krankheit leidet, umfassend die Verabreichung an diesen Patienten einer therapeutisch wirksamen Dosis eines Triglyzerid-Öls, das sowohl γ-Linolensäure- als auch Linolsäurereste als Triglyzeridester enthält, wobei das Verhältnis von γ-Linolensäure- zu Linolsäureresten an der sn-2 Position des Triglyzerids zumindest 0,8 beträgt; wobei die Menge an γ-Linolensäureresten an der sn-2 Position zumindest 18% beträgt, wobei das Öl in einer Dosierung verabreicht wird, die ausreicht, den TGF-β1-Spiegel des Patienten auf einem therapeutischen Niveau zu halten oder auf ein solches anzuheben.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das therapeutische Niveau so liegt, dass ein TGF-β1/TNF-α-Verhältnis von zumindest 0,5 im Blut eines Patienten nach 18 Monaten täglicher Dosierung erhalten wird.
- Ein Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis zumindest 0,75 beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Verhältnis zumindest 1 beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Menge an verabreichtem Öl zwischen 3 und 30 Gramm pro Tag liegt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Öl oral verabreicht wird.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Dosis ausreicht, dass zumindest 1 Gramm γ-Linolensäurereste als Reste an der sn-2 Position verabreicht wird, ohne Berücksichtigung des Gehaltes anderer γ-Linolensäure des Öls.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge an γ-Linolensäure an der sn-2 Position in der Dosis des Öls ausreicht, zumindest 2 Gramm dieser sn-2 γ-Linolensäure zu verabreichen.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Dosis zwischen 8 und 20 Gramm liegt.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei zusätzlich zu den γ-Linolensäure- und Linolensäurefettsäureresten das Triglyzerid eine veresterte nicht-strukturelle Fettsäure enthält.
- Ein Verfahren nach Anspruch 10, wobei das Triglyzerid Ölsäurereste enthält.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Öl ein Öl ist, das aus einem Pilz oder einer Pflanze, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Mucor- und Borago-Arten, erhalten wurde.
- Ein Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Pilz oder die Pflanze aus der Gruppe Mucor javanicus und Borago officianalis ausgewählt ist.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Öl ein Borago-Öl ist, in dem der Prozentsatz an veresterter γ-Linolensäure an der sn-2 Position zumindest 35% der Fettsäurereste an dieser Position beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Prozentsatz an veresterter γ-Linolensäure an der sn-2 Position zumindest 39% der Fettsäurereste an dieser Position beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Prozentsatz an veresterter γ-Linolensäure an der sn-2 Position zumindest 45% der Fettsäurereste an dieser Position beträgt.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Fettsäurereste in den sn-1 und sn-3 Positionen Linolsäure-, Ölsäure- und γ-Linolensäurereste umfassen.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Triglyzeridöl einen Ölsäuregehalt an einer oder beiden der sn-1 und sn-3 Positionen mehr als 12% beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Öl ein Mucor-Öl ist und der Gesamtprozentsatz an veresterten γ-Linolensäureresten an der sn-2 Position zumindest 20% der Fettsäurereste an dieser Position beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 19, wobei mehr als 45% der sn-2 Säurereste des Triclyzeridöls Ölsäurereste sind.
- Ein Verfahren nach Anspruch 19, wobei mehr als 50% der sn-2 Fettsäuren des Triglyzeridöls Ölsäurereste sind.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Triglyzeridöl weniger als 5% einfach ungesättigter Fettsäurereste als Prozentsatz der gesamten Fettsäurereste beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 22, wobei das Triglyzeridöl weniger als 5% an Erucasäure (22:1n-9), 24:1n-9 (Nervonsäure) und 20:1n-9 (Gadolensäure) zusammen als Prozentsatz der gesamten Fettsäurereste beträgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Menge dieser Säure zwischen 1% und 5% der Fettsäurereste in dem Öl beträgt.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei dem Öl kein Vitamin E zugesetzt wurde.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge an Vitamin E zwischen 0 und 0,1 mg/g beträgt.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die neurodegenerative Erkrankung aufgehalten oder neuronale Funktion wiederhergestellt ist.
- Ein Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei eine Behandlung von Multipler Sklerose oder der degenerativen Folgeerkrankungen, die mit Schädeltrauma, Schlaganfall und intrakraniellen Blutungen einhergehen, erfolgt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Behandlung Läsionen behebt.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 28, wobei zur Behandlung eine Dosis verwendet wird, die ausreicht, Muskelspastizität und/oder Schmerzen zu lindern.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 28, wobei die Dosierung ausreicht, die kognitive Funktion zu verbessern.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 28, wobei die Dosierung ausreicht, Rückfälle zu beseitigen.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 28, wobei die Dosierung ausreicht, den EDSS-Wert des Patienten über einen Behandlungszeitraum von 1 Jahr um zumindest 1 Einheit zu verbessern.
- Ein Verfahren nach Anspruch 1 oder 28, wobei die Dosierung ausreicht, den EDSS-Wert eines Patienten mit EDSS-Wert oberhalb 2,5 über einen Behandlungszeitraum von 1 Jahr wieder unter 2 zu senken.
- Verwendung eines Öls nach einem der Ansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen, die ein Triglyzeridöl von Borago- oder Mucor-Arten nach einem der Ansprüche 14 bis 26 enthält.
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---|---|---|---|---|
GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
GB2442161B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Triglycerides |
DE112004001520B4 (de) * | 2003-08-18 | 2008-04-10 | Btg International Ltd. | Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose |
GB2442164B (en) * | 2003-08-18 | 2008-05-21 | Btg Int Ltd | Treatment of neurodegenerative conditions |
GB0504362D0 (en) * | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
ES2415684T3 (es) | 2007-03-28 | 2013-07-26 | Aker Biomarine As | Composiciones de aceite de kril biológicamente eficaces |
US8697138B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-04-15 | Aker Biomarine As | Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders |
US20090264520A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Asha Lipid Sciences, Inc. | Lipid-containing compositions and methods of use thereof |
US8372812B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
US20110086914A1 (en) * | 2009-10-13 | 2011-04-14 | Bailes Julian E | Methods for Treating Traumatic Brain Injury |
US8918218B2 (en) | 2010-04-21 | 2014-12-23 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with remote monitoring |
US9500382B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-11-22 | Honeywell International Inc. | Automatic calibration of a demand control ventilation system |
US9255720B2 (en) | 2010-04-21 | 2016-02-09 | Honeywell International Inc. | Demand control ventilation system with commissioning and checkout sequence control |
ES2667011T3 (es) | 2010-07-05 | 2018-05-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Monoacilgliceroles sn-2 y malabsorción lipídica |
US8719720B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-05-06 | Honeywell International Inc. | Economizer controller plug and play system recognition with automatic user interface population |
US20140044827A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Bodygenex LLC | Dietary supplement containing lyophilized dairy and linolenic acid |
CN105263321B (zh) | 2013-03-28 | 2018-07-27 | 哥伦比亚大学纽约管理委员会 | 用omega-3甘油酯再灌注促进对用于移植的供体器官的保护 |
AU2014203179C1 (en) | 2013-06-14 | 2017-05-04 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
EP3027063B1 (de) | 2013-08-01 | 2018-11-21 | Bunge Loders Croklaan B.V. | Opo-glyceridzusammensetzung |
GB201400431D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Aker Biomarine As | Phospholipid compositions and their preparation |
US10060642B2 (en) | 2014-10-22 | 2018-08-28 | Honeywell International Inc. | Damper fault detection |
US9845963B2 (en) | 2014-10-31 | 2017-12-19 | Honeywell International Inc. | Economizer having damper modulation |
EP3256003B1 (de) | 2015-02-11 | 2022-11-09 | Aker Biomarine Antarctic AS | Lipidextraktionsverfahren |
NZ735362A (en) | 2015-02-11 | 2019-01-25 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid compositions |
HUE057970T2 (hu) | 2018-03-08 | 2022-06-28 | Incyte Corp | Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok |
US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
Family Cites Families (130)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2077371A (en) | 1937-04-13 | Synthetic drx | ||
US2077731A (en) * | 1935-09-24 | 1937-04-20 | Albert J Aaby | Chimney scraper |
US2617791A (en) * | 1949-09-15 | 1952-11-11 | Trojan Powder Co | Recovery of valuable products from pentaerythritol mother liquor |
US3158541A (en) * | 1959-12-18 | 1964-11-24 | Escambia Chem Corp | Product for reduction of blood cholesterol concentration |
US3082228A (en) * | 1959-12-18 | 1963-03-19 | Escambia Chem Corp | Method for producing monoesters of polyunsaturated fatty acids |
IE32979B1 (en) * | 1968-03-07 | 1974-02-06 | Unilever Ltd | Spreadable fats |
US3558656A (en) * | 1968-04-19 | 1971-01-26 | Smith Kline French Lab | Glycerol trichloroethyl carbonate and derivatives |
US3671563A (en) * | 1968-04-19 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | Glycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonate |
US3676472A (en) * | 1969-07-28 | 1972-07-11 | American Home Prod | Certain linoleic and linolenic acid ester fractions of vegetable oils and derivatives thereof |
US3748348A (en) * | 1970-07-27 | 1973-07-24 | Lever Brothers Ltd | Directed-interesterified glyceridic oils having a high linoleic acid content and process for their production |
US3671557A (en) * | 1970-09-17 | 1972-06-20 | Smith Kline French Lab | 1,2-diacylglycerol 3-(2,2,2-trichloroethyl) carbonates |
GB1370021A (en) * | 1971-03-25 | 1974-10-09 | Unilever Ltd | Process for preparing usaturated carboxylic acids |
US3855254A (en) | 1972-03-31 | 1974-12-17 | Lever Brothers Ltd | Interesterification process |
US4058594A (en) * | 1974-04-25 | 1977-11-15 | John Williams | Immuno-suppressive agents |
GB1506563A (en) * | 1974-04-25 | 1978-04-05 | Williams J | Immunosuppressive agents |
US3988446A (en) | 1974-11-07 | 1976-10-26 | Abbott Laboratories | Glycerides with anti-inflammatory properties |
US3972907A (en) * | 1975-03-24 | 1976-08-03 | G. D. Searle & Co. | Anti-hyperlipidemic fatty acids and esters |
US4048202A (en) * | 1975-04-11 | 1977-09-13 | G. D. Searle & Co. | 3-O-Alkanoylglyceric acids |
US4181670A (en) * | 1978-12-11 | 1980-01-01 | G. D. Searle & Co. | Phenyl 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoate and congeners |
EP0092076B1 (de) * | 1982-04-16 | 1986-12-17 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Lipidhaltige Zusammensetzung für die orale, enterale oder parenterale Ernährung |
US4701469A (en) * | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel Uclaf | Triglycerides, process for therapeutical applications and compositions containing them |
US4607052A (en) * | 1983-04-15 | 1986-08-19 | Roussel-Uclaf | Triglycerides, dietetic and therapeutical applications and compositions containing them |
US4701468A (en) * | 1983-04-15 | 1987-10-20 | Roussel-Uclaf | Oxidized triglycerides having therapeutic utility |
GB8404463D0 (en) * | 1984-02-21 | 1984-03-28 | Efamol Ltd | Microbiological production of essential fatty acids |
US5077312A (en) | 1984-07-08 | 1991-12-31 | Oncogen | Biologically active lipids binding membrane receptors |
GB2178752B (en) * | 1985-07-12 | 1989-10-11 | Unilever Plc | Substitute milk fat |
GB8524275D0 (en) * | 1985-10-02 | 1985-11-06 | Efamol Ltd | Pharmaceutical & dietary compositions |
US5151291A (en) * | 1985-12-27 | 1992-09-29 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Glycerides of eicosapentaenoic acid, processes for preparing the same and oil and fat products containing the same |
US5306730A (en) * | 1986-02-03 | 1994-04-26 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Botulinum toxin neutralizer |
US5227403A (en) * | 1986-10-01 | 1993-07-13 | The Nisshin Oil Mills, Ltd. | Fats and oils having superior digestibility and absorptivity |
US4867965A (en) * | 1986-10-02 | 1989-09-19 | Revlon, Inc. | Fatty acid diesters |
FR2617161B1 (fr) | 1987-06-29 | 1989-10-27 | Azar Robert | Nouveaux glycerides d'acide gras insature et leur procede d'obtention |
US4832975A (en) * | 1987-09-29 | 1989-05-23 | The Procter & Gamble Company | Tailored triglycerides having improved autoignition characteristics |
US5008126A (en) * | 1989-06-27 | 1991-04-16 | Nabisco Brands, Inc. | Long chain diol diesters as low calorie fat mimetics |
GB9026648D0 (en) | 1990-12-07 | 1991-01-23 | Efamol Holdings | Nutrition |
US5922345A (en) * | 1990-12-07 | 1999-07-13 | Scotia Holdings Plc | Nutrition |
PH11992043811B1 (en) | 1991-01-24 | 2002-08-22 | Martek Corp | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
US5658767A (en) | 1991-01-24 | 1997-08-19 | Martek Corporation | Arachidonic acid and methods for the production and use thereof |
IT1247165B (it) | 1991-03-15 | 1994-12-12 | Fidia Spa | Uso terapeutico della fosfatidilserina e derivati in patologie degenerative anche associate a disfunsioni immunitarie. |
GB9111900D0 (en) | 1991-06-03 | 1991-07-24 | Efamol Holdings | Fatty acid compositions |
US5674901A (en) * | 1995-06-01 | 1997-10-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods of treating animals to maintain or increase CD-4 and CD-8 cell populations |
US5618955A (en) * | 1992-11-30 | 1997-04-08 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Fatty acid derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
CA2151820C (en) * | 1993-01-15 | 2000-11-28 | Stephen Joseph Demichele | Structured lipids |
GB9301446D0 (en) * | 1993-01-26 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Internal radiation damage |
GB9301629D0 (en) | 1993-01-27 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
JPH06279311A (ja) | 1993-03-26 | 1994-10-04 | Sagami Chem Res Center | プロテインキナーゼcアイソザイムの活性化剤 |
JPH0741421A (ja) | 1993-05-28 | 1995-02-10 | Suntory Ltd | ロイコトリエンb4 (ltb4 )による医学的症状の予防及び改善剤 |
US20050027004A1 (en) * | 1993-06-09 | 2005-02-03 | Martek Biosciences Corporation | Methods of treating senile dementia and Alzheimer's diseases using docosahexaenoic acid and arachidonic acid compositions |
US5663450A (en) * | 1993-08-17 | 1997-09-02 | Cv Therapeutics | Macrophage lipid chemoattractant |
EP0734723A4 (de) * | 1993-12-29 | 2001-04-11 | Kowa Tekuno Sachi Co Ltd | Therapeutisches präparat zur behandlung von hyperparathyroidismus bei dialysepatienten |
JPH07309773A (ja) | 1994-05-16 | 1995-11-28 | Sagami Chem Res Center | アセチルコリン放出促進剤 |
FR2722410B1 (fr) * | 1994-07-15 | 1996-10-04 | Grinda Jean Robert | Procede de stabilisation des acides gras poly-insatures et utilisation de ces produits stabilises entherapeutique |
JP3770628B2 (ja) | 1994-08-09 | 2006-04-26 | サントリー株式会社 | 遅延型アレルギー反応を介する医学的症状の予防及び改善剤 |
EP0707850A1 (de) | 1994-09-21 | 1996-04-24 | Scotia Holdings Plc | Verwendung von mehrfach ungesättigten Fettsäuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Brustschmerzen |
EP0711503A3 (de) | 1994-11-14 | 1997-11-26 | Scotia Holdings Plc | Mit GLA und/oder DGLA angereicherte Milch |
US5990163A (en) | 1995-01-13 | 1999-11-23 | The Salk Institute For Biological Studies | Selective modulation of processes mediated by retinoid X receptors, and compounds useful therefor |
DE19503993A1 (de) | 1995-02-08 | 1996-08-14 | Johann Friedrich Dr Med Desaga | Verwendung eines Produktes zur enteralen Versorgung mit Lebensmittelinhaltsstoffen oder Arzneimittelinhaltsstoffen |
US6410078B1 (en) * | 1995-04-28 | 2002-06-25 | Loders-Croklaan B.V. | Triglycerides, rich in polyunsaturated fatty acids |
US6765020B2 (en) | 1995-08-07 | 2004-07-20 | Suntory Limited | Drugs for prevention and treatment of diseases caused by abnormalities in cartilage tissues |
GB9519661D0 (en) | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
US6015798A (en) * | 1995-10-10 | 2000-01-18 | Colgate Palmolive Company | Method for reducing the damaging effects of radiation therapy on animal skin and mucosa |
US5776913A (en) * | 1995-10-10 | 1998-07-07 | Colgate Palmolive Company | Therapeutic diet for metabolic abnormalities found in animals with lymphoma |
JP2000508645A (ja) * | 1996-04-12 | 2000-07-11 | ペプテック リミテッド | ポリ不飽和脂肪酸を使用する免疫病の治療方法 |
US5753702A (en) * | 1996-05-22 | 1998-05-19 | University Of Vermont | Arachidonic acid metabolite, 16-hete |
US6340485B1 (en) * | 1996-06-03 | 2002-01-22 | Croda International Plc | Compositions and uses thereof |
AU2972497A (en) | 1996-06-03 | 1998-01-05 | Croda International Plc | Treatment of oils |
WO1998000125A1 (en) * | 1996-06-29 | 1998-01-08 | The Scottish Agricultural College | Improvement of male fertility with antioxidants and/or polyunsaturated fatty acids |
GB9617847D0 (en) | 1996-08-27 | 1996-10-09 | Scotia Holdings Plc | Fatty acid treatment |
TR199900786T2 (xx) * | 1996-10-11 | 1999-07-21 | Scotia Holdings Plc | Eykoza penta enoik asit ve/veya stearidonik asit i�eren farmas�tik terkipler. |
US6080787A (en) * | 1997-02-21 | 2000-06-27 | Abbott Laboratories | Methods for reducing the incidence of necrotizing enterocolitis |
CN1200701C (zh) * | 1997-02-21 | 2005-05-11 | 艾博特公司 | 降低坏死性小肠结肠炎发生率的组合物 |
US6201022B1 (en) * | 1997-03-27 | 2001-03-13 | Myorx, Inc. | Methods for treating neurotransmitter-mediated pain syndromes by topically administering an omega fatty acid |
US6432684B1 (en) * | 1997-04-11 | 2002-08-13 | Abbott Laboratories | Human desaturase gene and uses thereof |
US6051754A (en) * | 1997-04-11 | 2000-04-18 | Abbott Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids in plants |
US5968809A (en) * | 1997-04-11 | 1999-10-19 | Abbot Laboratories | Methods and compositions for synthesis of long chain poly-unsaturated fatty acids |
US20020037876A1 (en) * | 1998-06-25 | 2002-03-28 | Yissum Research Development Company Of Hebrew University Of Jerusalem | Carboxylic acids and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them |
FR2765482B1 (fr) | 1997-07-07 | 2000-12-08 | Oreal | Utilisation de l'acide y-linolenique pour prevenir le stress oxydatif |
GB9715444D0 (en) * | 1997-07-22 | 1997-09-24 | Scotia Holdings Plc | Therapeutic and dietary compositions |
EP0919230A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Verwendung des nmifa als Entzündungshemmer in oberflächlichem Saugetier-Gewebe |
AU765670B2 (en) | 1998-04-03 | 2003-09-25 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Synthetic endogenous cannabinoids analogues and uses thereof |
US6214372B1 (en) * | 1998-05-04 | 2001-04-10 | Con Lin Co., Inc. | Method of using isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US6696584B2 (en) * | 1998-05-04 | 2004-02-24 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
US7101914B2 (en) * | 1998-05-04 | 2006-09-05 | Natural Asa | Isomer enriched conjugated linoleic acid compositions |
AU771958B2 (en) * | 1998-08-04 | 2004-04-08 | Cargill Incorporated | Plant fatty acid desaturase promoters |
KR100325581B1 (ko) * | 1998-08-07 | 2002-08-24 | 오우택 | 아라키토닉산의리폭시게네이즈대사결과물질을함유하는진통제용조성물 |
US6555579B2 (en) * | 1998-08-13 | 2003-04-29 | The Wistar Institute | Methods for reducing atherosclerotic plaques |
GB9901809D0 (en) * | 1999-01-27 | 1999-03-17 | Scarista Limited | Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes |
DE10029562A1 (de) | 1999-06-24 | 2001-03-01 | Strathmann Ag & Co | Lipophile Brennesselextrakte, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE19930030B4 (de) | 1999-06-30 | 2004-02-19 | Meduna Arzneimittel Gmbh | CO-3-ungesättigte Fettsäuren enthaltende orale Darreichungsform |
FR2797584B1 (fr) | 1999-08-16 | 2008-07-25 | Stephane Desjonqueres | Utilisation de lipides peroxydes dans le traitement ou la prevention des plaies et inflammations des muqueuses de la cavite buccale |
JP3779505B2 (ja) | 1999-08-24 | 2006-05-31 | 花王株式会社 | 油脂組成物 |
US6426367B1 (en) * | 1999-09-09 | 2002-07-30 | Efa Sciences Llc | Methods for selectively occluding blood supplies to neoplasias |
US6340705B1 (en) * | 1999-09-10 | 2002-01-22 | Monsanto Technology, Llc | Use of α-linolenic acid metabolites for treatment or prevention of cancer |
ES2265865T3 (es) | 1999-09-30 | 2007-03-01 | Loders Croklaan B.V. | Composiciones que contienen acido pinolenico y su uso como un componente para la salud. |
GB9923738D0 (en) | 1999-10-07 | 1999-12-08 | Nestle Sa | Nutritional composition |
US20010047036A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-11-29 | Vanderhoof Jon A. | Composition for improving the proliferative response during adaptation of the gastrointestinal tract and use in short bowel syndrome |
EG22407A (en) * | 2000-02-17 | 2003-01-29 | Iams Company | Method for improving bone modeling and chondrocyte functioning in growing canines |
US6361806B1 (en) * | 2000-02-23 | 2002-03-26 | Michael P. Allen | Composition for and method of topical administration to effect changes in subcutaneous adipose tissue |
ES2213666T3 (es) | 2000-02-24 | 2004-09-01 | Unilever N.V. | Acido pinolenico contra la diabetes. |
EP1292288B1 (de) * | 2000-06-23 | 2004-09-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | 2-arachidonylglycerol, ein hemmer des tumor nekrose faktors -alfa und neuroprotektor des gehirns bei geschlossenen kopfverletzungen |
GB0016045D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Laxdale Limited | Therapeutic combinations of fatty acids |
JP2002047176A (ja) * | 2000-08-04 | 2002-02-12 | Idemitsu Technofine Co Ltd | IgE産生抑制剤 |
US6664230B1 (en) * | 2000-08-24 | 2003-12-16 | The Regents Of The University Of California | Orally administered peptides to ameliorate atherosclerosis |
FR2815227B1 (fr) * | 2000-10-17 | 2003-04-11 | Schwartz Laboratoires Robert | Composition anti-stress destinee a etre incorporee principalement a des vehicules nutritionnels |
NO310176B1 (no) * | 2000-11-13 | 2001-06-05 | Wadlund As | Sammensetning for hud som inneholder kitosan-konjugert CLA og kitosankonjugert vitamin A eller et <beta>-cyklodekstrin-konjugertvitamin A samt fremgangsmåte for fremstilling og anvendelse avdenne |
US6528040B1 (en) * | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
US6864242B2 (en) * | 2001-03-05 | 2005-03-08 | Stephen P. Ernest | Enteral formulation |
NZ529339A (en) | 2001-05-30 | 2004-08-27 | Laxdale Ltd | Coenzyme Q and eicosapentaenoic acid (EPA) |
CN101037641B (zh) * | 2001-07-02 | 2011-07-27 | 三得利控股株式会社 | 含有含多不饱和脂肪酸的甘油三酯的油或脂肪的生产方法 |
JP2003048831A (ja) | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
EP1285590A1 (de) * | 2001-08-08 | 2003-02-26 | Société des Produits Nestlé S.A. | Lipidmischungen |
AU784852B2 (en) | 2001-08-10 | 2006-07-06 | Mars, Incorporated | Canine support diet |
US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
NL1019368C2 (nl) * | 2001-11-14 | 2003-05-20 | Nutricia Nv | Preparaat voor het verbeteren van receptorwerking. |
US6677470B2 (en) * | 2001-11-20 | 2004-01-13 | Natural Asa | Functional acylglycerides |
ITMI20012732A1 (it) | 2001-12-20 | 2003-06-20 | Health Pharma S R L | Integratore alimentare per neuropatici |
AUPS082102A0 (en) * | 2002-03-01 | 2002-03-21 | Women's And Children's Hospital | Therapeutic properties of oils |
WO2003075670A1 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Monsanto Technology Llc | Treatment and prevention of inflammatory disorders |
US20040048926A1 (en) * | 2002-03-15 | 2004-03-11 | Hoffman Dennis Robert | Use of docosahexaenoic acid and arachidonic acid to enhance the visual development of term infants breast-fed up to the age of six months |
KR20050024274A (ko) | 2002-05-17 | 2005-03-10 | 니켄 가가쿠 가부시키가이샤 | TGF-α 발현 억제제 |
US7335481B2 (en) * | 2002-07-24 | 2008-02-26 | Christer Owman | Methods of identifying compounds that affect a fatty acid cell-surface receptor |
WO2004098570A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-11-18 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate bioactive agents |
US7074418B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-07-11 | Changaris David G | Conjugated fatty acid based emulsion and methods for preparing and using same |
AU2003293020A1 (en) | 2002-11-26 | 2004-06-18 | George Washington University | Method and composition with conjugated linoleic acid esters |
US6841573B2 (en) * | 2002-11-27 | 2005-01-11 | Molecular Nutrition | Use of arachidonic acid as a method of increasing skeletal muscle mass |
US20040209953A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-10-21 | Wai Lee Theresa Siu-Ling | Glyceride compositions and methods of making and using same |
US20040208939A1 (en) * | 2003-04-18 | 2004-10-21 | Barry Sears | Novel dietary compositions to reduce inflammation |
GB0311081D0 (en) * | 2003-05-14 | 2003-06-18 | Btg Internat Limted | Treatment of neurodegenerative conditions |
DE112004001520B4 (de) | 2003-08-18 | 2008-04-10 | Btg International Ltd. | Verwendung eines Lipidglyzerids festgelegter Struktur zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung der multiplen Sklerose |
GB2409644B (en) | 2003-12-31 | 2005-12-21 | Igennus Ltd | Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof |
-
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