ES2294914A1 - Metodo de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa. - Google Patents

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Abstract

Método de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa que comprende administrar al paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un aceite de triglicérido que contiene tanto ácido gamma-linolénico y residuos de ácido gamma-linolénico, tal como éster de triglicérido, siendo la proporción entre ácido gamma-linolénico y residuos de ácido gamma-linolénico, en la segunda posición del triglicérido, de al menos 0,8; siendo la cantidad de residuos de ácido gamma-linolénico, en la segunda posición, de al menos un 18%, en donde el aceite se administra a una dosis suficiente como para mantener o elevar los niveles de TGF-{be}1 en el paciente, a un nivel terapéutico, y en donde el nivel terapéutico es tal que se produce una relación de TGF-{be}1/TNF-alpha de al menos 0,5 en la sangre de un paciente, tras 18 meses de dosificación diaria.

Description

Método de tratamiento para una enfermedad neurodegenerativa.
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de condiciones neurodegenerativas, en particular aquéllas en las que incremento del factor de crecimiento de transformación \beta (TGF-\beta) es beneficios, en particular TGF-\beta1). Más particularmente, la presente invención proporciona tratamiento para condiciones, tales como esclerosis múltiple y las secuelas degenerativas asociadas con trauma cerebral, derrame cerebral y hemorragias intracraneales, por el que se mejora o se restablece la función neuronal a partir de una condición dañada. Se proporciona, además, un uso nuevo de compuestos conocidos, que comprenden fracciones de ácidos grasos insaturados para la fabricación de medicamentos capaces de tratar efectivamente tales condiciones, más particularmente que son capaces de conseguir niveles de éxito no alcanzado anteriormente con respecto a la recuperación de la función neurológica.
Se ha informado en la literatura que los ácidos grasos esenciales (EFAs) de los patrones de instauración n-3 y n-6 tienen efecto beneficioso en una amplia variedad de trastornos fisiológicos. El documento WO 02/02105 (Laxdale Limited) describe su uso beneficioso para una gama extremadamente amplia de enfermedades y como un suplemento nutritivo general. Harbige (1998) Proc. Nut. Soc. 57, 555-562 ha revisado el suplemento de dieta con ácidos n-3 y n-6 en estados de enfermedades autoinmunes y, en particular, ha observado evidencia de beneficio de aceites ricos en ácido \gamma-linolénico (GLA) y/o en ácido linoleico (LA), tales como aceite de borraja en la reducción de signos y síntomas clínicamente importantes de artritis reumatoide.
Se mencionan dos estudios sobre pacientes de esclerosis múltiple (MS) que indican que se pueden reducir la recaída y la gravedad de la enfermedad por medio de tratamiento con aceites que contienen fracciones n-6 (Miller y col. (1973) y Bates y col. (1978)), pero no estudio no pudo confirmar este efecto (Paty y col. (1978)). Estos informes indican que el suplemento de pacientes humanos con aproximadamente 20 g/día de ácido linoleico (18:2n-6) afectó a la duración y a la gravedad de las recaídas de esclerosis múltiple, de tal manera. que las recaídas fueron menos frecuentes, menos graves y de duración más corta que los controles. Bates indica que en 1957 había sido sugerido que una mezcla de ácido linoleico y de ácido \gamma-linolénico era posiblemente más eficaz en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes y se había establecido investigarlo en ensayos. Sin embargo, se encontró que, donde se ensayó esta combinación, con 3 g de aceite por día (aceite Naudicelle Evening Primrose), los pacientes que habían recaído, enfermaron más con el aceite de ensayo que en el control.
El meta análisis de estos estudios de ácido linoleico por otros (Dworkin y col. (1984)) ha demostrado una tasa reducida de recaída y de gravedad con una reducción en el grado de progresión a largo plazo de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple moderada. Estudios realizados posteriormente de pacientes con esclerosis múltiples sugieren que una dieta poco grasa y/o una manipulación de ácidos grasos n-3 y n-6 dietéticos pueden ser beneficiosas (Seank & Grimsgaard (1988); Harbige y col (1990).
Aunque la etiología de la MS continúa siendo desconocida, una fuerte evidente sugiere la presencia de mecanismos autoinmunes en la patogénesis de la enfermedad [Martino & Hartung 1999]. Estudios han mostrado que los pacientes de MS tienen un número mucho mayor de neuroantígeno, por ejemplo células-T auto-reactivas de proteína básica de mielina (MBP) y de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), que están en un estado incrementado de activación comparado con controles sanos [Fredrikson y col. 1994, Kerlero de Rosbo y col. 1993, 1997, Chou y col. 1992, Ota y col. 1990, Bruns y col. 1999, Zhang y col. 1994, Tejada- Simon y col. 2001]. Los procesos reales de daño asonad, por ejemplo inflamación crónica, desmielinación y astrogliosis en MS son complejos, pero se considera que la inflamación de materia blanca y la desmielinación determinan la gravedad de la enfermedad, mientras que estudios recientes han sugerido que el daño axonal en MS comienza en las etapas iniciales de la enfermedad y contribuye a la discapacidad (De Stefano y col., 2001).
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es el modelo animal utilizado con más frecuencia para efectos mediados inmunes de MS. Estudios en cobayas han mostrado que el ácido linoleico suprime parcialmente la incidencia y la gravedad de EAE (Meade y col. (1878)). Utilizando aceites ricos en ácido \gamma-linolénico a partir de fuentes micóticas y vegetales, se ha demostrado una protección completa tanto en ratas como en ratones (Harbige y col. (1995), 1997b). Estas investigaciones han demostrado efectos modificadores de la enfermedad del ácido linoleico y del ácido \gamma-linolénico en manifestac:ones clínicas o histopatológicas de EAE. En función de la dosis, el ácido \gamma-linolénico ha sido totalmente protector en EAE aguda en ratas, mientras que el ácido linoleico tenía una acción dependiente de la dosis sobre la gravedad cínica, pero no la suprimía.
A pesar de estos hallazgos experimentales, se reconoce que la enfermedad humana, la esclerosis múltiple, es altamente compleja y se puede agravar y mejorar, a la inversa, por la actividad de células-T y otros factores de respuesta inmune. Se cree que los ácidos grasos n-6 promueven la enfermedad autoinmune e inflamatoria en base a los resultados obtenidos solamente con ácido linoleico. Se ha mostrado que la producción de TGF-\beta y PGE_{2} se incrementa de una manera no específica en ratones alimentados con ácido \gamma-linolénico ex vivo; pero aunque se ha informado que TGF-\beta protege en EAE aguda y rediciva ((Racke y col. (1993); Santambrogio y col. (1993)), los inhibidores PG, tales como indometacina, aumentan y, por lo tanto, empeoran la enfermedad (Ovadia & Paterson (1982)).
Las citoquinas están implicadas en la patogénesis de MS, existiendo muchos estudios que muestran un incremento en citoquinas inflamatorias mielinotóxicas (TNF-\alpha, IL-\beta e IFN-\gamma) que coinciden con la fase de recaída de la enfermedad. A la inversa, parece que los niveles del factor beta-1 de crecimiento de transformación de citoquina anti-inflamatoria e inmunosupresora (TGF-\beta1) se reducen durante una fase de recaída y se incrementan a medida que el paciente entra en remisión. Por lo tanto, el balance entre TGF-\beta1 biológicamente activo y las TNF-\alpha, IL-\beta e IFN-\gamma pro-inflamatorias parece estar desregulado durante la recaída - remisión de MS.
Durante la fase de recuperación natural a partir de EAE, las células T que segregan TGF-\beta inhiben a las células efectoras EAE, el TGF-\beta es expresado en el CNS y, en protección inducida por tolerancia oral en EAE, se expresan TGF-\beta y PGE_{2} en el cerebro (Karpus & Swanborg (1991)); Khoury y col (1992)). Harbige (1998) ha concluido que los efectos del ácido \gamma-linolénico dietético sobre EAE son mediados a través de mecanismos similares a Th_{3} que implican TGF-\beta y posiblemente a través de actividad antioxidante de superóxido dismutasa.
Se ha sugerido utilizar, entre otras cosas, aceite de borraja rico en ácido \gamma-linolénico y en ácido linoleico, como medio para proporcionar imnuno-supresión en esclerosis múltiple (US 4.058.594). La dosis sugerida es 2,4 gramos de aceite por día y no se proporciona ninguna evidencia real de eficacia.
Se ha mostrado que el aceite de borraja (típicamente 23% de ácido \gamma-linolénico y 37% de ácido linoleico por 100% de con tenido de ácidos grasos) reduce en una medida significativa signos y síntomas clínicamente importantes de enfermedad autoinmune asociada con artritis reumatoide activa (Leventhal y col. (1993)). Se ha mostrado que el aceite de borraja y el aceite fungoso (ver la figura 1) son efectivos en el uso del modelo animal de EAE para identificar candidatos de MS, mientras que nunca de ha mostrado que sea efectivo en una medida significativa en la enfermedad humana. Niveles altos de aceite rico en ácido linoleico, que contiene niveles bajos de ácido \gamma-linolénico (EPO: ácido linoleico : \gamma-linolénico 7 : 1) han suprimido parcialmente la incidencia y gran edad de ESE en ratas (Mertin & Stackpoole, 1978), mientras el estudio de Naudicelle referido anteriormente había conducido al empeoramiento de los pacientes. A pesar del uso del aceite de borraja y de otros GLA/LA que contienen aceites, tales como aceite Evening Primrose, por pacientes de esclerosis múltiple durante los últimos 30 años aproximadamente, la inmensa mayoría de los pacientes no se han recuperado de la enfermedad, no han mostrado ninguna mejora significativa, continuando el progreso de la enfermedad subyacente hasta la muerte.
Se ha mostrado también que otros tratamientos inmunosupresores más dramáticos, que incluyen reductores de células T y moduladores, tales como ciclofosfamidas, son efectivos en el modelo EAE, pero donde éstos son empleados en enfermedad de esclerosis múltiple humana, mejoran los síntomas, pero la enfermedad subyacente continúa progresando. Las células T producen, en efecto, citoquinas beneficiosas, tales como TGF-\beta1, así como otras perjudiciales para el hombre. David Baker del Instituto de Neurología del Reino Unido ha resumido la disparidad entre lo que es efectivo en la EAE y en la MS con un informe titulado "Everything stops EAE, nothing stops MS" en la 10ª Conferencia MS Frontiers Mayo de 2004 UK de la UK MS Society.
Está claro que la inmunosupresión por sí sola no cura la MS. Esto es casi seguro debido a un trastorno metabólico fundamental subyacente en pacientes de MS que conduce a anomalía de membranas, desregulación de citoquinas y ataque y lesión inmune siguiente. Aunque los pacientes pasan a remisión en enfermedad que remite la recaída, la desmielinación subyacente continúa avanzando.
El tratamiento de "norma de oro" para MS continúa siendo interferona, tal como con \beta-Avonex ®, Rebif ® y otras preparaciones de interferona. Este tratamiento de norma de oro solamente está dirigido a las necesidades de algunos, por ejemplo 30%, de los pacientes e incluso en estos pacientes la mejora de los síntomas está limitada a una reducción de la gravedad de las recaídas. Aunque los síntomas pueden ser reducidos en una proporción de pacientes, la enfermedad tiende a progresar hasta una incapacidad mayor y hasta la muerte debido a la degeneración subyacente.
Los presentes inventores han determinado ahora de una manera sorprendente que de acuerdo con un tratamiento de "dosis alta" con aceite de triglicéridos que contiene ácido \gamma-linolénico con un contenido adecuado de ácidos grasos concomitantes, se pueden conseguir niveles apreciables de mejora en casi todos los síntomas de la MS, excediendo con mucho los niveles proporcionados por el tratamiento de norma de oro actual. Dicho éxito es particularmente sorprendente a la luz del uso anterior de otras preparaciones que contienen ácido \gamma-linolénico sin tal éxito significativo.
Durante un periodo de 18 meses, los pacientes que tomaron una dosis alta de aceite de borraja seleccionado mostraron mejoras significativas (p < 0,001) y marcadas en la puntuación EDSS, una tasa reducida de recaída, un alivio sintomático de la espasticidad de los músculos y de los síntomas sensoriales dolorosos, y medidas objetivas mejoradas de funciones cognitivas. Una dosis baja de aceite de borraja no tuvo ningún efecto.
Los pacientes que tomaron una dosis alta de aceite de borraja mantuvieron sus nivel de producción de células monocleares de sangre periférica (PBMC) de TGF-\beta1 durante el periodo de prueba, se redujeron en una medida significativa y marcada (< 70%) sus citoquinas pro-inflamatorias TNF-\alpha e IL-1\beta y o bien mantuvieron o incrementaron los ácidos grasos omega-6 de cadena larga de la membrana PBMC ácido dihomo-\gamma-linolénico (DHLA) y ácido araquidónico (AA) en contraste con pacientes que tomaron placebo, que demostraron pérdida de estos ácidos grasos en el transcurso del periodo de prueba.
Aunque sería previsible que esta inmuno-supresión reduciría la lesión activa y la neurodegeneración, el presente tratamiento tiene, por lo visto, el objetivo del mantenimiento de los componentes lípidos claves de la membrana que, en otro caso, se pierden específicamente en la MS, sugiriendo una corrección de un defecto metabólico no tratado, en otro caso, de una manera efectiva por terapias actuales. El hecho de que la dosis baja (5 gramos/día) no tuviera ningún efecto sobre esto apoya tal determinación.
Particularmente, los inventores han determinado que un aceite de triglicéridos, que comprende triglicéridos tanto de ácido \gamma-linolénico como de ácido linoleico con distribución posicional específica dentro las moléculas de triglicéridos, preferentemente con ácido oleico, puede proporcionar una reducción significativa de la puntuación EDSS en pacientes de esclerosis múltiple sobre un número de meses y años, un resultado que es inalcanzable con cualquiera de las terapias administradas actualmente.
Se conoce que el ácido \gamma-linolénico (18:3n-6, GLA) se convierte rápidamente en ácidos grados poliinsaturados omega-6 de cadena más larga ácido dihomo-\gamma-linolénico y ácido araquidónico in vivo (Phylactos y col. 1994, Harbige y col. 1995, 2000). Por lo tanto, para incrementar el nivel de ácidos grasos omega-6 de cadena larga de la membrana en MS, los inventores han revisado los resultados obtenidos con varios aceites que contienen GLA: tanto fungosos (de Mucor javanicus) como vegetales (Borago officianalis), Evening Primrose Oenothera spp., o grosella negra Ribes spp) así como un aceite sintético tri-GLA como sistemas de administración de GLA en un modelo animal experimental in vivo de MS conocido como encefalomielitis autoinmune experimental de recaída crónica (CREAE).
La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad inflamatoria autoinmune del CNS, con o sin desmielinación, inducible en roedores y otras especies mamíferas. Sin embargo, la inducción de EAE en ratas (utilizando proteína básica de cobayas) no produce características histológicas de desmielinación (Brosnan y col. 1988), pero induce un patrón de enfermedad monofásica aguda, a diferencia de la MS que se caracteriza por desmielinación de CNS y que es clínicamente remitente de la recaída. Los modelos EAE de recaída crónica y de desmielinación (CREAE), que se caracterizan por fases de desmielinación y de recaída, son actualmente, por lo tanto, los modelos animales para la elección de la investigación de MS (Fazakerley 1997). Con la demostración de que la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG) es un objetivo neuroantigénico importante en la MS (Genain y col. 1999) y la demostración de respuestas mucho mayores de linfocitos auto-reactivos de sangre periférica a este neuroantígeno, comparado con MBP, en MS (Kerlero de Rosbo y col. 1993, 1997), el modelo CREAE inducido por MOG se ha convertido en el modelo animal de elección con características que se parecen estrechamente a las observadas en MS (Fazakerely y col. 1997, Genain y col. 1999, Amor y col. 1994).
Sobre la base de los resultados de estos experimentos, han sido adoptados dos criterios de selección claves para la selección de compuestos lípidos mejorados para la consecución de los objetos actuales. La evidencia a partir de estudios de CREAE y de EAE en ratas indica que un aceite de semillas de grosella negra enriquecido (72% p/p de 18:3n-6, GLA) no protegía contra EAE (ver la Tabla 3). De una manera importante, el aceite de semillas de grosella negra tiene un sn-2 GLA bajo con la mayoría de GLA en las posiciones sn-1 y sn-3 (Lawson and Hughes 1988). Además, un triacilglicerol estructurado que contiene tres GLAs ha proporcionado efectos protectores similares a los del aceite de borraja utilizado en CREAE (Tabla 2). Esto sería consistente también con el sn-2 GLA que es importante, es decir, que la otra pareja sn1- y 2n-3 GLA es eliminada enzimáticamente in vivo y probablemente es sometida a oxidación dejando solamente el sn-2 GLA. Esta hidrólisis selectiva se deriva de la capacidad conocida de las lipasas específicas para eliminar los ácidos grasos sn-1 y sn-3 de las moléculas de triacilglicerol, salvo una protección aparente de la posición sn-2 in vivo (Lawson and Hughes 1988, Kyle 1990).
La revisión de los inventores de estos datos indica también que la relación entre residuos de ácido linoleico (LA) y ácido \gamma-linolénico puede ser una característica clave eficaz de los aceites que contienen LA y GLA en el modelo CREAE de MS (Tabla 1). La Tabla 1 muestra el análisis de la composición y la eficacia en CREAE del aceite fungoso, del aceite de borraja, del aceite de evening primrose y del aceite de cártamo. El tratamiento más efectivo en la reducción de la incidencia de CREAE fue el aceite fungoso con una relación LA : GLA de 0,85. El aceite de borraja fue también muy efectivo con una relación LA : GLA de 1,5. Además, experimentos con un triglicérido estructurado que contiene GLA en sn-1, 2n-2 y 2n-3 (TG-GLA) han demostrado que el GLA es un componente activo. Además, TG-TGA fue también efectivo a un nivel de dosis más baja que el aceite de borraja (ver la Tabla 2).
Diferentes aceites de semillas de borrajas parecen variar en su nivel de sn-2 GLA, por ejemplo 10% sn-2 GLA (Liu y col., 2000) y 40% sn-2 (Lawson and Hughes 1988), que es consistente con nuevas observaciones no publicadas de sn2-GLA (rango 38 - 46%) y posiblemente el fallo de algunos aceites de borraja en la producción de efectos totalmente protectores en CREAE, aunque otros factores, tales como la composición antioxidante, pueden ser también importantes (no publicado). Se ha informado de aceites de borraja que tienen tanto como 60% de sn-2 GLA (Huang and Mills (1996) \gamma-Linolenic acid: metabolism and Its Roles in Nutrition and Medicine: Capítulo 6) y se ha observado que son efectivos en la consecución de GLA en linfa.
La Tabla 3 de EP 0 520 624 (Efamol Holdings) compara el contenido de triglicéridos de Evening Primrose y de aceites de borrajas, considerando que los primeros son más efectivos terapéuticamente que los últimos para una variedad de trastornos sensibles a GLA. Este documento indica que el aceite de borrajas tiene veintisiete componentes triglicéridos diferentes, sólo el 20% de los cuales tienen sn-2 GLA. La página 3, líneas 40-42 indica que el ensayo biológico ha mostrado que cantidades iguales de GLA pueden tener ciertamente efectos muy diferentes cuando ese GLA es suministrado como fuentes de aceites diferentes. Lo que es de crucial importancia, entonces dirige al lector a una fracción particular presente en aceite de Evening Primrose (EPO), pero no en aceite de borraja, que es responsable del efecto superior del primero en levantar PGE1 (ver el documento EP 0 520 624, esquema de la página 2 y la Tabla 2) y, por lo tanto, tiene efecto anti-inflamatorio: siendo la fracción di-linoeoil-mono-gamma-linolenico-glicerol (DLMG) la que se establece entre el 18 y 19% del total de glicéridos en EPO. La página 6 enseña claramente que la posición del GLA, en sn-1, 2 ó 3, no es importante para este efecto.
Dines y col. (1994) Proceedings of the Physiological Society, Aberdeen Meeting 14-16 de Septiembre de 1994 informan sobre estudios de tratamiento de daño neuronal de neuropatía diabética con aceites que contienen ácido \gamma-linolénico del tipo abogado por el documento EP 0 520 624 e indican de nuevo que el aceite de borraja no era efectivo en el tratamiento de esta neurodegeneración, mientras que el aceite de Evening primrose sí era efectivo. El documento concluye que el aceite de borraja contiene otros constituyentes que interfieren con la actividad del GLA.
En contraste con esta técnica anterior, los presentes inventores han utilizado aceite de borraja que fue seleccionado con el máximo sn-2 GLA para fines de ensayo (> 40%) -comparado con cantidades menores en otras muestras que estaban disponibles en ese instante. El aceite de semillas de grosella negra, que estaba disponible en ese momento en cantidades relativamente grandes, no se consideró óptimo, debido a su bajo contenido de sn-2 GLA.
Un criterio de selección adicional fue que el nivel de ácidos grasos monoenóicos de cadena larga totales se mantuviera por debajo de 5%. Existía un nivel significativo de ácido erúcico (22 : 1n-9), es decir, entre 1,4 y 2,38% de los ácidos grasos totales, y otros ácidos grasos monoenóicos de cadena larga, es decir, 24 : 1n-9 (ácido nervónico) y 20 : 1n-9 (ácido gadoleico) en diferentes muestras de aceite de semillas de borraja (Borago officinalis) de diferentes fuentes (Tabla 4).
Adicionalmente, debido al impacto potencial sobre la absorción, el metabolismo y las funciones inmunes de la vitamina E (Harbige 1996, 2003), el aceite de ensayo contenía solamente niveles naturales de vitamina E /0,05 mg/g) sin vitamina E añadida adicionalmente, como es el caso rutinariamente con los aceites de semillas de borraja comerciales (por ejemplo 1 mg/g).
Se cree que tales aceites seleccionados tienen un efecto inmunosupresor, pero tienen también en una medida significativa un efecto de suplemento metabólico que es beneficioso en la reducción del ataque inmune en lesiones, creando al mismo tiempo las condiciones necesarias para su reparación, algo que no ha sido conseguido con ninguna medicación proporcionada anteriormente para MS.
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un paciente que necesita una terapia para una enfermedad neurodegenerativa, que comprende administrar a ese paciente una dosis terapéuticamente efectiva de un aceite que contiene tanto residuos de ácido \gamma-linolénico como también de ácido linoleico como ésteres de triglicéridos, siendo la relación entre los residuos de ácido \gamma-linolénico y de ácido linoleico en la posición sn-2 de los triglicéridos al menos 0,8; siendo la cantidad de residuos de ácido \gamma-linolénico en la posición sn-2 al menos 18%, en el que el aceite es administrado en una dosis suficiente para mantener o elevar los niveles de TGF-\beta en el paciente hasta niveles terapéuticos.
Por niveles terapéuticos se entienden niveles al menos consistentes con sujetos sanos. Con preferencia, la dosis es tal que produce una relación TGF-\beta1/TNF-\alpha en sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria entre 0,4 y 3,0, al menos 0,5, de una manera más preferida al menos 0,75 y todavía más preferida al menos 1. Con preferencia, la dosis es tal que produce una relación TGF-\beta1/TNF-\alpha en sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria entre 0,4 y 3,0, al menos 0,5, de una manera más preferida al menos 0,75 y todavía más preferida al menos 1. Con preferencia, dichos niveles son producidos después de 12 meses y más preferentemente después de 6 meses.
Típicamente, la cantidad de aceite administrado diariamente estará entre 3 y 30 gramos, dosificado oralmente, todavía más preferentemente entre 5 y 20 gramos y de una manera más preferida entre 7 y 18 gramos, típicamente 15 gramos.
Más preferentemente, además de residuos de ácidos grasos de ácido \gamma-linolénico y de ácido linoleico, el aceite incluye un ácido graso esterificado que no es estructural, es decir, que es metabolizado para producir energía, tales como residuos de ácido oleico. Por residuo se entiende la fracción que permanece después de que el grupo carboxilo del ácido graso se esterifica en uno de los grupos hidroxi de la molécula de glicerol.
De una manera más preferida, el aceite administrado es una fuente de aceite a partir de aceite de borraja o un aceite fungoso, por ejemplo de Mucor javanicus.
Las composiciones típicas de aceite de borraja y de aceite fungoso se ilustran en la Tabla 1, en la que 18 : 2n-6 y 18 : 3n-6 representan residuos de ácido linoleico y de ácido \gamma-linolénico.
Los aceites típicos de borraja contienen entre 20 y 25% de residuos de ácido \gamma-linolénico como porcentaje de residuos de ácidos grasos en el aceite y entre 35 y 40% de residuos de ácido linoleico. Los ácidos de borraja preferidos son aquéllos en los que la cantidad de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es al menos 35% de residuos de ácidos grasos en esa posición, más preferentemente mayor que 39% y todavía más preferentemente mayor que 40%. Los aceites más preferidos tienen más que 41%, tal como entre 42 y 44% de sn-2 GLA, aunque idealmente tendrán más del 45%. Como se ha indicado por Huang y col. más arriba, se han producido aceites de borraja con 60% de sn-2 GLA y deberían estar disponibles para selección. Los residuos de las posiciones sn-1 y sn- 3 son con preferencia residuos de ácido linoleico, oleico y \gamma-linolénico, teniendo los aceites preferidos un contenido relativamente alto de ácido oleico en al menos una, si no en ambas posiciones indicadas, por ejemplo más que el 12%, más preferentemente más que el 14%.
Un aceite de borraja típico adecuado para uso en la aplicación de la presente invención tiene la siguiente distribución de ácidos grasos.
Sn-l: 14% 18 : 1 (oleico), 54% 18 : 2n-6 (linoleico) y 4% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Sn-2: 14% 18 : 1 (oleico), 42% 18 : 2n-6 (linoleico) y 40% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Sn-3: 19% 18 : 1 (oleico), 18% 18 : 2n-6 (linoleico) y 30% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Donde se utiliza un aceite fungoso, tal como de la especie Mucor, la cantidad total de residuos de ácido \gamma-linolénico puede ser menor que para el aceite de borraja, con tal que la relación entre el ácido sn-2 \gamma-linolénico : ácido linoleico sea al menos 0,8, más preferentemente mayor que 1. Esto es debido a que los aceites fungosos tienden a tener más residuos de ácido oleico dirigido "metabólico" que residuos de ácido linoleico. Por lo tanto, los aceites fungosos preferidos son aquéllos en los que la cantidad de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es al menos 18% de residuos de ácidos grados en esa posición, más preferentemente al menos 20% y todavía más preferentemente al menos 22%. Los aceites fungosos preferidos tienen más del 45% de residuos de ácidos grasos sn-2 como residuos de ácido oleico, más preferentemente más del 50%.
Sn-1: 25% 18 : 1 (oleico), 5% 18 : 2n-6 (linoleico) y 13% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Sn-2: 54% 18 : 1 (oleico), 19% 18 : 2n-6 (linoleico) y 20% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Sn-3: 40% 18 : 1 (oleico), 3% 18 : 2n-6 (linoleico) y 20% 18 : 3n-6 (\gamma-linolénico)
Se comprenderá por los técnicos en la materia que tales aceites tendrán que ser obtenidos a través de ensayo del porcentaje de dichos aceites grasos en cada posición como una media sobre los muchos triglicéridos existentes en una mezcla de aceite dada. Esto está también dentro de los conocimientos de los técnicos en la materia, tal como por ejemplo, Mylnefiled Research Services Ltd, Lipid Analysis Unit, Mylnefiled, Inverghowrie, Dundee DD2, 5DA, Escocia, Reino Unido. Los solicitantes han realizado gestiones para obtener un número de aquellos aceites que cumplen los criterios establecidos anteriormente, habiendo encontrado las cifras máximas de sn-2 de aproximadamente 46%, por ejemplo, en aceites procedentes de Nueza Zelanda en 2003: esto puede variar, naturalmente, de un año a otro. Sin embargo, dada la falta de respuesta con la dosis baja (5 g/día) de aceite de borraja, es importante que los esfuerzos de un paciente por recuperarse no sean minados por una dosificación insuficiente a través de la provisión de un % de sn-2 GLA de aceite de borraja menor que el requerido por la dosis diaria.
Otro método de RMN para análisis de tales aceites en un proceso de selección se proporciona en la sección de métodos más adelante. No obstante, se comprenderá que si todos los aceites disponibles en un momento dado estuviesen por debajo de la cifra del 35% de sn-2 GLA, y con preferencia si están por debajo del 40 o 45%, será posible la suplementación con un triglicérido sintético o con una mezcla de triglicéridos sintéticos. Se conocen un número de lípidos adecuados en la técnica y se pueden aislar, por ejemplo, o combinar mezclas de LGL, OGO, OGL, LGO u otros componentes que se sabe que están presentes en el aceite de borraja (ver la Tabla 3 del documento EP 0 520 624). Incluso se puede añadir TriGLA (FR 2.617.161 (1988)), aunque se prefiere para los presentes propósitos evitar que los niveles de las posiciones sn-1 y sn-2 de GLA se eleven demasiado, ya que esto implicaría el riesgo de un efecto demasiado pro-inflamatorio debido al rebose en GLA sistémico y, por lo tanto, DHGLS y luego en charcos araquidónicos. La síntesis de OGO se enseña, por ejemplo, en Y.-S. Huang, X. Lin, P. R. Redden and D. F. Horrobin, J. Am. Oil Che. Soc., 72, 625-631 (1995) In vitro Hydrolisis of Natural and Synthetic \gamma-Linolenic Acid-Containing Triacylglycerols by Pancreatic Lipase y K. Osada, K. Takahashi, M. Hatano and M. Hosokawa, Nippon Suisan Gakkaishi, 57, 119-125 (1991). Chem. Abs. 115 : 278-299 Molecular Species of Enzymically-synthesized Polyunsaturated Fatty acidrich Triglycerides.
Para regímenes de tratamiento en los que se administran altas cantidades de cualquiera de estos aceites de alto Sn-2 GLA, se recomienda que la cantidad de ácidos grasos monoenoicos de cadena larga potencialmente tóxicos, tal como ácido erúcico (22 : 1n-9) y otros ácidos grasos monoenoicos de cadena larga, es decir, 24 : 1n-9 (ácido nervónico) y 20 : 1n-9 (ácido gadoleico) sea lo más baja posible, con preferencia menor que 5% de residuos de ácidos grasos, más preferentemente menor que 3% y más preferentemente todavía menor que 2%.
Otra característica de un aceite preferido es que tiene poca o nada vitamina E añadida, de tal manera que se proporcionan solamente niveles naturales de vitamina E (0,05 mg/g).
Otros aspectos de la presente invención proporcionan el uso de aceites de triglicéridos, tal como se ha descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad neurodegenerativa, más específicamente para la detener la neurodegeneración subyacente y el restablecimiento de la función neuronal. En particular, tales medicamentos están destinados para la normalización de la composición de la membrana neuronal, la recuperación de relaciones TGF-\beta1/TNF\alpha sanas y las relaciones de TGF-\beta1 con otras citoquinas, la detención de neurodegeneración en esclerosis múltiple y el restablecimiento, en parte o completamente, de la función neuronal, tal como se mide, por ejemplo, por escáner MRI o CAT o por puntuación EDSS. Tal uso incluirá el tratamiento de daño cerebral después de derrame cerebral, trauma cerebral y hemorragia intracraneal.
Se proporcionan también aceites de triglicéridos seleccionados que tienen una eficacia particular en el tratamiento de esclerosis múltiple y que efectúan cambios beneficiosos en la relación de citoquinas in vivo, siendo estos aceites los establecidos como preferidos para el método descrito más arriba.
Los aceites para uso en la presente invención pueden ser administrados por cualquiera de los vehículos convencionales conocidos en farmacia. De una manera más conveniente, se administrar como aceites puros o en mezcla con productos alimenticios, en forma de cápsulas que contienen tales aceites, o en formas revestidas entéricamente. Otras formas se ocurrirán a los técnicos en la materia a medida que avance la tecnología de administración.
Se comprenderá por los técnicos en la materia que se pueden combinar otros agentes beneficiosos con los aceites para uso en la presente invención. Éstos pueden ser bloqueadores del canal de iones, por ejemplo bloqueadores del canal de sodio, interferonas, reductores de células T, esteroides u otros agentes paliativos. Se comprenderá, además, que donde las respuestas inmunes e inflamatorias están siendo moduladas, tales combinaciones que realizarse con cuidado, dada la naturaleza compleja de estos sistemas. No obstante, dada la respuesta retrasada a los presentes aceites, pueden ser beneficiosos agentes que actúan a más corto plazo en los primeros meses de tratamiento, antes de que se normalicen los niveles de TGF-\beta1, con tal que este tratamiento adicional no impida este proceso de normalización.
A continuación se describirá la presente invención a modo de ejemplo solamente por referencia a las Tablas, Ejemplos y Figuras no limitativos siguientes. Otras formas de realización que caen dentro del alcance de la invención se les ocurrirán a los técnicos en la materia a la luz de los mismos.
Tablas
La Tabla 1 muestra el % de contenido de ácido graso total de la composición de varios aceites de triglicéridos y el efecto protector en EAE.
La Tabla 2 muestra los parámetros de tres grupos de tratamiento en un ensayo con alto porcentaje de sn-2 GLA de aceite de borraja.
La Tabla 3 muestra el efecto de varias formas de incidencia de GAL sobre EAE y puntuación clínica en ratones SJL.
La Tabla 4 muestra el fallo de aceite de grosella negra enriquecida, un aceite vegetal de GLA alto, pero de sn-2-GLA bajo, para coincidir con aceites fungosos y de borraja en EAE.
La Tabla 5 muestra los resultados de análisis de cuatro lotes de aceite de borraja de ensayo, particularmente con respecto a monoenos.
La Tabla 6 muestra un análisis de un aceite no-ensayo, particularmente con respecto a monoenos.
Figuras
La figura 1 muestra la producción de citoquinas de células mononucleares de sangre periférica en pacientes humanos de MS tratados con placebo y con aceite de ensayo en 18 meses.
La figura 2 muestra el efecto de placebo y de dosis baja (5 g/día) de aceite de borraja de sn-2 GLA alto sobre la puntuación EDSS en pacientes humanos de MS en comparación con dosis alta (15 g/día) representados como histograma.
La figura 3 muestra el efecto de placebo, de dosis baja y de dosis alta de aceite de borraja de sn-2 GLA alto sobre la puntuación EDSS en pacientes humanos de MS representados como un grafo.
La figura 4 muestra el efecto de placebo, de dosis baja y de dosis alta de aceite de borraja de sn-2 GLA alto sobre la tasa media de recaída (%) en pacientes humanos de MS como un histograma.
La figura 5 muestra el efecto de placebo, de dosis baja y de dosis alta de aceite de borraja de sn-2 GLA alto sobre la tasa media de recaída (%) en pacientes humanos de MS como un grafo.
La figura 6 muestra el efecto de la relación ácido linoleico : ácido \gamma-linolénico de aceites en comparación con su efecto protector en CREAE de ratones.
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Métodos Análisis de la posición del ácido gamma-linolénico (GLA) en muestras de aceite de borraja por ^{13}C-RMN cuantitativa
Las metodologías analíticas para la determinación de la composición de ácidos grasos y de la distribución de la posición en triacilgliceroles requieren, en general, hidrólisis de los triacilgliceroles por enzymas o procesos químicos y análisis siguiente de los componentes mono y diacilglicerol por técnicas cromatográficas. Estos métodos son destructivos y no permiten la recuperación de las muestras originales. El procedimiento de hidrólisis da lugar habitualmente a ciertas migraciones de acilo, dando como resultado errores substanciales de la distribución de la posición.
Existen varias propiedades de resonancia magnética nuclear (RMN) ^{13}C, que hacen útil su aplicación a análisis de la posición. En primer lugar, la desviación química es sensible a la estructura molecular, dando lugar de esta manera a un espectro, en el que cada núcleo está identificado por un pico a una frecuencia específica. La resolución de los núcleos en cada entorno está determinada por la anchura de la línea y las diferencias de la desviación química entre picos adyacentes. En segundo lugar, el área por debajo del pico, que resulta de cada núcleo, es proporcional al número de núcleos en ese entorno debido a que todos ^{13}C muestran la misma absorción. Por lo tanto, la desviación química y el área integrada de cada pico se pueden utilizar tanto para mediciones cualitativas como también cuantitativas de cada núcleo. En tercer lugar, la preparación de la muestra para esta aplicación es sencilla. Finalmente, la RMN es una técnica no-destructiva que permite que la muestra sea recuperada para otros fines. Los métodos ^{13}C-RMN se basan normalmente en el análisis de grupos de señales para los carbonos de carbonilo. Se observa que dos grupos de señales corresponden normalmente a ácidos en las posiciones sn 1,3 y 2. Habitualmente se distinguen con facilidad, puesto que los dos entornos dan lugar a una separación de aproximadamente 0,4 ppm. Dentro de cada uno de estos dos grupos, deben existir señales separadas para cada ácido o grupos de ácidos. Este criterio se cumple más fácilmente cuando los ácidos tienen enlaces dobles carbono-carbono (es decir, son insaturados) próximos al grupo carboxilo, por ejemplo
n = 4, 5 ó 6. Las señales de carbono de carbonilo a partir de ácidos del mismo grupo de enlace doble (por ejemplo, EPA y AA) no se distinguirán normalmente. Tales métodos parecen ser válidos para analizar triacilgliceroles que contienen GLA y se ha probado que éste es el caso.
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Referencias: M. M. Bergana y T. W. Lee, J. Am. Oil, Chem. Soc., 73, 551-556 (1996), G. Vlahov, Magn. Reson. Chem., 36, 359-362 (1998).
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Experimental Materiales/preparación de las muestras
Se adquirieron triacilgliceroles monoácidos de Sigma Chemical y Nu-Chek-Prep, Inc:
Tripalmitina
(Tri-16:0)
Tristearina
(Tri-18:0)
Trioleína
(Tri-18:1n-9)
Trilinoleína
(Tri-18:2n-6)
Trigammalinolenina
(Tri-18:3n-6)
Trieicosenoína
(Tri-20:1n-9)
Trierucina
(Tri-22:1n-9)
Trinervonina
(Tri-24:1n-9)
Se utilizaron aproximadamente 180 mg de lípido en 700 uL de deuteriocloroformo a través del estudio.
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Datos ^{13}C-RMN
Los datos de ^{13}C-RMN desacoplada de protones con NOE suprimido fueron recogidos a 21ºC en una muestra de banda ancha de 5 mm en un espectrómetro Joel 500 MHz que funciona a 125,728 MHz. El desacoplamiento de Waltz fue el modo elegido de desacoplamiento y fue conectado solamente durante el tiempo de adquisición de 14,89 s. El retraso de relajación se ajustó a 20 seg. y el ángulo de pulso fue 90º. La ventana espectral utilizada fue aproximadamente 35 ppm (desde 173,5 hasta 172,6 ppm) con una desviación de 170 ppm). Los espectros fueron referenciados internamente a CDCl_{3} a 77,0 ppm. Típicamente, el número aproximado de escaneos recogidos para una relación señal - ruido adecuada osciló entre 300 y 1200 escaneos, dependiendo de la complejidad de la mezcla. El tiempo total de adquisición para los experimentos osciló entre 1 y 4 horas (aceite de borraja 1272 escaneos/4 horas). Puntos de datos 65.536.
Cálculos
Las señales de carbonilo de GLA en las posiciones 2 y 1,3 estaban bien separadas de todos los sobrepicos de carbonilo en los espectros de los triacilgliceroles. Esto permitió determinar la relación de 2-GLA / 1,3-GLA con fiabilidad y precisión en todos los casos. El método fue validado analizando una mezcla de ensayo que contenía 8 triacilgliceroles, incluyendo trigammalinolenina, de proporciones conocidas similares a las que están presentes de aceite de borraja. Composiciones groseras habían sido determinadas previamente GLC. Se emplearon dos métodos de cálculo. El primero fue un método de RMN autónomo, que calcula el porcentaje de 2-GLA de la siguiente manera:
Integral de sn-2 pico para GLAS x 3 x 100
Total de todas las integrales sn-1, 2 y 3.
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El segundo método utilizó la relación de las integrales 2-GLA / 1,3 GLA a partir de la RMN y de la composición grosera de GLA, determinada por GLC de la siguiente manera:
Integral de sn-2 pico para GLA x 1% GLA a partir de análisis GC x 3
Total de las integrales para GLA en sn-1, 2 y 3.
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Los resultados de ambos cálculos estaban de acuerdo. Consideramos que el método compuesto RMN-GLC es más preciso, puesto que utiliza los parámetros de cada método que pueden ser medidos con mayor exactitud. El GLA es un componente principal del aceite de borraja y, por lo tanto, la relación 2-/1,3-GLA se puede determinar por RMN con precisión, como muestran los resultados. El GLC es mejor, en general, para determinar la composición de ácidos grados incluso inferiores que la RMN, pero no puede dar información de la posición.
Resumen
Los detalles de los datos experimentales se dan en las tablas y espectros. Se resumen a continuación. Las cápsulas D y B son cápsulas de muestra proporcionadas en el ensayo clínico mostrado a continuación.
100
En estas muestras de aceite de borraja, el contenido de GLA en la posición sn-2 es 41-42%, es decir, casi el doble (1,95 x) que el de la composición bruta. Una muestra típica probable informada en la literatura muestra un enriquecimiento de 1,8 veces bruto.
El método de RMN se puede utilizar para obtener datos analíticos fiables para GLA en la posición sn-2. En efecto, es particularmente adecuado para aceite de borraja debido a la no interferencia de otros ácidos grasos presentes. De manera interesante, se ha informado que los resultados del método de RMN coinciden con los de los métodos cromatográficos de derivación más antiguos. Nuestra estimación previa (40%) derivada de estos métodos más antiguos coincide también con los resultados de RMN.
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Ejemplos de tratamiento
Veintiocho pacientes de esclerosis múltiple de remisión de la recaída activa (dos recaídas en los 18 meses precedentes) (de edades que oscilaban entre 18 y 65 años) fueron introducidos en un ensayo doble ciego controlado por placebo para investigar los efectos del aceite de borraja encapsulado sobre la actividad clínica y los parámetros de laboratorio durante 18 meses. Este aceite tenía un alto contenido Sn-2 \gamma-linolénico (GLA) (> 40% GLA en Sn-2) con bajo
contenido de monoenos (por ejemplo, ácido erúsico) y no tenía vitamina E añadida, un inmunomodulador conocido.
Los pacientes fueron reclutados de clínicas de pacientes externos de neurología en dos hospitales urbanos internos; se obtuvo el consentimiento informado del hospital en la primera visita (línea de base). Los criterios de exclusión incluyen cualquier forma de tratamiento con fármacos inmunosupresores, embarazo, hiperlipidemia, uso regular de aspirina o fármacos relacionados y suplementación con vitamina o ácidos grasos dentro de los tres meses anteriores.
Solamente pacientes que cumplían todos los criterios siguientes fueron incluidos en el ensayo: (a) capaces de proporcionar consentimiento informado antes del tratamiento, con el entendimiento de que el consentimiento puede ser retirado en cualquier momento sin perjuicio; (b) pacientes externos varones o mujeres de edades comprendidas entre 18 y 60 años inclusive; tienen diagnóstico confirmado de MS recurrente definitivo clínicamente; (d) habían tenido al menos tres recaídas clínicas documentadas en los dos años anteriores; (e) tienen una puntuación básica en la Escala de Puntuación de Discapacidad Expandida (EDSS) de 0,0 - 5,5 inclusive, siempre que tengan empeoramientos bien documentados; y (f) sanos, aparte de los síntomas relacionados con MS, según se confirma por el historial médico, examen físico y química clínica, ensayos de orina y hematológicos.
Los pacientes pueden asignados de forma aleatoria por el Departamento de Farmacia a uno de tres grupos, cada uno de los cuales contenía 12 pacientes:
\bullet
Un grupo clínico (n = 12) para recibir placebo (5 g de Polietileno Glicol 400)
\bullet
Segundo grupo clínico (n = 12) para recibir dosis baja (5 g) de Borage officinalis refinada
\bullet
Tercer grupo clínico (n = 12) para recibir dosis alta (15 g) de Borage officinalis refinada.
La suplementación fue en forma de cápsulas de aceite de un gramo diariamente (5 g/día para dosis baja, 15/g para dosis alta) durante un periodo de 18 meses. El aceite de Borage officinalis y los ácidos grasos poliinsaturados omega-6 son ingredientes de la alimentación que están reconocidos, en general, como seguros para el consumo humano (GRAS). No existe ninguna clasificación o requerimientos de etiquetado conforme a las regulaciones EC. La evaluación clínica incluía: Puntuación en la Escala de Discapacidad Extendida (EDSS) y registro de las recaídas clínicas. Se extrajo sangre venosa (50 mls) para estudios de laboratorio en los meses 1, 3, 6, 12, 15 y18 de suplementación.
Se investigaron los siguientes parámetros bioquímicos e inmunológicos en cada visita para comparación con los datos de pre-tratamiento y datos entre grupos:
\bullet
Producción de citoquinas celulares mononucleares de sangre periférica ex vivo estimulada y no estimulada: TGF-\beta1, IFN-\gamma, TNF-\alpha, IL-\beta1, IL-6 e IFN-\beta, que están implicadas en la patogénesis de MS. Expresión de citoquinas y de genes relacionados.
\bullet
Moléculas de adhesión solubles en suero, particularmente ICAM-1 y VCAM-1.
\bullet
Ácidos grasos de membranas celulares mononucleares de sangre periférica y composición de ácidos grasos de fosfolípidos de plasma.
Los resultados se muestran en las tablas 1 y 2 y en las Figuras 1 a 5.
El parámetro resultante principal fue el número de recaídas clínicas entre la línea de base (mes 0) y el final del tratamiento (mes 18). Los parámetros resultantes secundarios incluían: el tiempo hasta la primera recaída clínica; gravedad de las recaídas, tal como fue evaluado por la puntuación EDSS y el uso de tratamiento de esteroides; y cambios en EDSS en los meses 3, 6, 9, 12 y 18 comparado con la línea de base y definidos como incremento de al menos 1,0 punto en EDSS, es decir, mantenido durante 3 meses o incremento de al menos 1,5 puntos en EDSS a partir de la línea de base EDSS que se mantuvo durante 3 meses. Puesto que este ensayo no recibió ningún fondo externo, no fue posible, por razones financieras, evaluar la actividad de la enfermedad MS con formación de imágenes de resonancia magnética. 1 de 3.
Once pacientes estaban en el grupo de placebo, siete pacientes habían estado tomando dosis baja de aceite de borraja, y diez pacientes habían estado tomando dosis alta de aceite de borraja. El fármaco de estudio fue bien tolerado, y no existieron acontecimientos adversos graves durante el ensayo de 18 meses.
Resultados
Dos pacientes habían desarrollado diarrea, de los que se confirmó posteriormente que habían estado tomando dosis altas de aceite de borraja. La diarrea era ligera en un paciente, pero fue moderadamente severa en el segundo paciente, que interrumpió posteriormente el fármaco de estudio. El código no fue roto y la diarrea se había detenido después de la interrupción del fármaco, pero reapareció después de la reanudación. Por lo tanto, el paciente fue retirado del ensayo. Los restantes pacientes que fueron tratados con dosis alta de aceite de borraja mostraron una mejora clínica excelente en todos los criterios resultantes primarios y secundarios. Por ejemplo, su puntuación EDSS después de 6 meses de tratamiento había mejorado desde la línea de base EDSS (figura 1). Lo que es más importante, el número medio de recaídas clínicas se había reducido en una medida significativa después de 6 meses de tratamiento cuando se compara con el número de recaídas en el grupo de placebo (figura 2). En contraste, los pacientes que habían estado recibiendo dosis baja de aceite de borraja no mostraron ninguna mejora clínica cuando se comparan con el grupo de placebo. Además de su efecto beneficioso sobre la actividad de enfermedad de MS, la dosis alta de aceite de borraja proporcionó cierto alivio sintomático de espasticidad muscular (rigidez) y de síntomas sensoriales dolorosos, y se mejoraron también las funciones cognitivas.
Como se puede ver en las figuras siguientes, la tasa de recaída después de 9, 12 y 18 meses se redujo a cero en el grupo de dosis alta. El incremento visto en 15 meses era debido a un pacientes que se había caído de este grupo.
Las siguientes son tres historias breves de casos para ilustrar los beneficios terapéuticos de dosis alta de alto sn-2 GLA de aceite de borraja. Los dos primeros son del ensayo, mientras que el tercero es un paciente post-ensayo, del que se obtuvieron estudios MRI.
Paciente 1 (tratamiento)
El primer paciente era una mujer de 48 años de edad, que había tenido una MS remitente rediciva, clínicamente activa durante 9 años. Había trabajado originalmente como administrador a tiempo completo en una Entidad Sanitaria local, pero era incapaz de cumplir sus obligaciones, debido a su MS severa. Por lo tanto, trabajó posteriormente como secretaria a tiempo parcial, pero todavía tenía dificultades en movilización, debido a la rigidez de los músculos y a las perturbaciones sensoriales. Estaba experimentando también recaídas clínicas severas en un promedio de una recaída cada nueve meses. La mayoría de estas recaídas habían resultado en ingresos en el hospital para terapia con esteroides. A la vista de su MS activa, fue reclutada para el ensayo con aceite de borraja. Existieron dos acontecimientos adversos en relación con el estudio, y después de tomar la medicación durante cuatro meses, experimentó una buena mejora en sus síntomas de caminar y sensoriales.
Aproximadamente nueve meses después de la terapia, estaba suficientemente bien para comenzar el empleo a tiempo completo. Además, permaneció libre de recaídas durante el periodo de 18 meses del ensayo clínico. Después de la conclusión del ensayo, el código de tratamiento reveló que estaba tomando dosis alta de aceite de borraja.
Paciente 2 (Control)
El segundo caso era una mujer de 46 años de edad, que tenía también una MS remitente rediciva clínicamente activa durante 8 años. Había trabajado originalmente como dependienta de tienda, pero quedó sin empleo después de que le fue diagnosticada MS.
Sus síntomas incluían dificultad de movilización y síntomas sensoriales dolorosos en ambas piernas. Había experimentado tres recaídas clínicas en los dos años anteriores al ensayo clínico, y había sido ingresada en el hospital dos veces para terapia con esteroides. Por consiguiente, fue reclutada en el ensayo de aceite de borraja, pero continuó deteriorándose su capacidad de andar. Después de seis meses en el ensayo, tenía que utilizar un bastón para caminar y recibió también tratamiento con Baclofeno para reducir la baja espasticidad de los miembros. Aproximadamente diez meses después de 1 inicio del ensayo de aceite de borraja, fue ingresada en el hospital debido a una recaída clínica severa, que fue tratada con esteroides. Posteriormente desarrolló trastornos de la vejiga y comenzó a utilizar una silla de ruedas para recorridos largos. El código de tratamiento fue roto después de la conclusión del ensayo de 18 meses, y se encontró que había estado tomando placebo. Desde entonces, comenzó a utilizar una andadera para recorridos superiores a 50 yardas.
Paciente 3: Tratamiento (adicional al ensayo)
El tercer caso fue un hombre de 26 años de edad que fue diagnosticado con MS definitivo en Abril del 2001. Sus síntomas habían comenzado en 1999 cuando se quejaba de dolor difuso, intratable, que afectaba a varias partes de su cuerpo, en particular el lado izquierdo del tórax y del abdomen. Esto fue seguido por entumecimiento intermitente en las manos y los pies, asociado con debilidad fluctuante. Existían también síntomas de dolores en la vejiga en forma de frecuencia y urgencia urinaria. El diagnóstico de MS en 2001 se basaba en sus síntomas de remisión rediciva y fue confirmado por análisis positivo de fluido cerebroespinal y formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) del cerebro, que mostró múltiples anomalías de la materia blanca en ambos hemisferios cerebrales. Los síntomas no respondieron a varias terapias farmacéuticas.
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En Abril del 2003, se inició la suplementación oral con el presente aceite de borrajas a dosis alta. El paciente mostró una mejora drástica en sus síntomas dentro de tres meses a partir del comienzo de esta suplementación oral. Sus síntomas sensoriales dolorosos desaparecieron completamente. A partir de Mayo del 2003 no mostró ningún entumecimiento o debilidad, y se observó una mejora significativa en su control de la vejiga. La suplementación oral no provocó acontecimientos adversos. Se llevó a cabo una MRI repetida del cerebro para verificar la mejora mostrada en los síntomas del Sr. N. La MRI repetida mostró una reducción en el tamaño y la distribución de las anomalías de la materia blanca.
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Claims (40)

1. Uso de un aceite de triglicéridos que contiene residuos tanto de ácido \gamma-linolénico como de ácido linoleico como éster de triglicérido para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, caracterizado porque
la razón de residuos de ácido \gamma-linolénico con respecto a ácido linoleico en la posición sn-2 del triglicérido es de al menos 0,8;
la cantidad de residuos de ácido \gamma-linolénico en la posición sn-2 es de al menos el 18%,
y en el que el aceite se administra a una dosis suficiente para elevar o mantener los niveles de TGF-\beta1 en el paciente hasta o en un nivel terapéutico.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el nivel terapéutico es tal como para producir una razón de TGF-\beta1/TNF-\alpha de al menos 0,5 en la sangre de un paciente, después de 18 meses de dosificación diaria.
3. Uso según la reivindicación 2, en el que la razón de TGF-\beta/TNF-\alpha es de al menos 0,75.
4. Uso según la reivindicación 2, en el que la razón de TGF-\beta/TNF-\alpha es de al menos 1.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la cantidad de aceite administrado está entre 3 y 30 gramos al día.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el aceite se administra por vía oral.
7. Uso según la reivindicación 1, en el que la dosis es suficiente para administrar al menos 1 gramo de residuos de ácido \gamma-linolénico, como residuos en la posición sn-2, excluyendo otro contenido de ácido \gamma-linolénico del aceite.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de ácido \gamma-linolénico en la posición sn-2 en la dosis de aceite es suficiente para administrar al menos 2 gramos de dicho ácido \gamma-linolénico sn-2.
9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dosis de aceite está entre 8 y 20 gramos.
10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que además de los residuos de ácido graso de ácido \gamma-linolénico y ácido linoleico, el triglicérido incluye un ácido graso esterificado que no es estructural.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que el triglicérido contiene residuos de ácido oleico.
12. Uso según la reivindicación 1, en el que el aceite es el que se obtiene a partir de un hongo o una planta seleccionados del grupo que consiste en especies Mucor y Borago.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el hongo o planta se selecciona de Mucor javanicus y Borago officianalis.
14. Uso según la reivindicación 1, en el que el aceite es un aceite de Borago en el que el porcentaje de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 35% de los residuos de ácido graso en esa posición.
15. Uso según la reivindicación 14, en el que el porcentaje de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 39% de los residuos de ácido graso en esa posición.
16. Uso según la reivindicación 14, en el que el porcentaje de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 45% de los residuos de ácido graso en esa posición.
17. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los residuos de ácido graso en la posición sn-1 y sn-3 incluyen residuos de ácido linoleico, oleico y \gamma-linolénico.
18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite de triglicéridos tiene un contenido en ácido oleico en una o ambas de las posiciones sn-1 y sn-3 superior al 12%.
19. Uso según la reivindicación 1, en el que el aceite es aceite de Mucor y, el porcentaje total de residuos de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 20% de los residuos de ácido graso en esa posición.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que el aceite de triglicéridos tiene más del 45% de los residuos de ácido graso sn-2 como residuos de ácido oleico.
21. Uso según la reivindicación 19, en el que el aceite de triglicéridos tiene más del 50% de los ácidos grasos sn-2 como residuos de ácido oleico.
22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite de triglicéridos contiene menos del 5% de residuos de ácido graso monoenoico como % de residuos de ácido graso totales.
23. Uso según la reivindicación 22, en el que el aceite de triglicéridos contiene menos del 5% en total de ácido erúcico (22:1n-9), 24:1n-9 (ácido nervónico) y 20:1n-9 (ácido gadoleico) como un porcentaje de los residuos de ácido graso totales.
24. Uso según la reivindicación 22 o 23, en el que la cantidad de dicho ácido es de entre el 1% y el 5% de los residuos de ácido graso en el aceite.
25. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el aceite no tiene vitamina E añadida.
26. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cantidad de vitamina es de entre 0 y 0,1 mg/g.
27. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se detiene la enfermedad neurodegenerativa o se restaura la función neuronal.
28. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el medicamento es para el tratamiento de esclerosis múltiple o las secuelas degenerativas asociadas con el traumatismo craneal, accidente cerebrovascular y hemorragias intracraneales.
29. Uso según la reivindicación 28, en el que el tratamiento repara lesiones.
30. Uso según la reivindicación 1 o 28, en el que el tratamiento usa una dosis suficiente para aliviar el dolor y/o la espasticidad muscular.
31. Uso según la reivindicación 1 o 28, en el que la dosificación es suficiente para mejorar la función cognitiva.
32. Uso según la reivindicación 1 o 28, en el que la dosificación es suficiente para eliminar las recaídas.
33. Uso según la reivindicación 1 o 28, en el que la dosificación es suficiente para mejorar la puntuación EDSS de los pacientes en al menos una unidad durante un periodo de tratamiento de 1 año.
34. Uso según la reivindicación 1 o reivindicación 28, en el que la dosificación es suficiente para restaurar la EDSS de un paciente con una EDSS superior a 2,5 o inferior a 2 durante un periodo de tratamiento de 1 año.
35. Composición farmacéutica que comprende un aceite de triglicéridos que contiene residuos tanto de ácido \gamma-linolénico como de ácido linoleico como éster de triglicérido;
la razón de residuos de ácido \gamma-linolénico con respecto a ácido linoleico en la posición sn-2 del triglicérido es de al menos 0,8;
la cantidad de residuos de ácido \gamma-linolénico en la posición sn-2 es de al menos el 18%,
caracterizada porque la composición tiene desde 0 hasta 0,1 mg/g de vitamina E.
36. Composición farmacéutica según la reivindicación 37, caracterizada porque el aceite es de una especie Borago o Mucor.
37. Composición farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque el aceite es un aceite de Borago en el que el porcentaje de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 39% de los residuos de ácido graso en esa posición.
38. Composición farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque el porcentaje de ácido \gamma-linolénico esterificado en la posición sn-2 es de al menos el 45% de los residuos de ácido graso en esa posición.
39. Composición farmacéutica según la reivindicación 38, que comprende además mezclas aisladas o combinadas de triglicéridos seleccionados de LGL, OGO, OGL, LGO y GGG.
40. Composición farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque contiene menos del 5% en total de ácido erúcico (22:1n-9), 24:1n-9 (ácido nervónico) y 20:1n-9 (ácido gadoleico) como un porcentaje de los residuos de ácido graso totales.
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