JP2006528233A - 神経変性状態の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
Sn−1:14% 18:1(オレイン酸)、54% 18:2n−6(リノレン酸)および4% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−2:14% 18:1(オレイン酸)、42% 18:2n−6(リノレン酸)および40% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:19% 18:1(オレイン酸)、18% 18:2n−6(リノレン酸)および30% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
ムコール属(Mucor)の種からのような真菌オイルが使用される場合、sn−2のγ−リノレン酸:リノレン酸の比率が少なくとも0.8、より好ましくは1以上である限りは、γ−リノレン酸残基の総量は、ルリジサオイルについてよりも低くともよい。これは、真菌オイルがリノレン酸残基よりも「代謝に」向いたオレイン酸残基を多く有する傾向があるからである。したがって、好ましい真菌オイルは、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸の量が、その位の脂肪酸残基の少なくとも18%であり、より好ましくは少なくとも20%であり、そして最も好ましくは少なくとも22%であるものである。好ましい真菌オイルはsn−2脂肪酸残基を、45%を越え、より好ましくは50%を越えて、オレイン酸残基として有する。
Sn−2:54% 18:1(オレイン酸)、19% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
Sn−3:40% 18:1(オレイン酸)、3% 18:2n−6(リノレン酸)および20% 18:3n−6(γ−リノレン酸)
所与のオイルミックスにおいて、多くのトリグリセリドへの平均として、各位での前記脂肪酸のパーセンテージを試験することにより、そのようなオイルが出所を明らかにされる(sourced)必要があるであろうことは、当業者により理解されるであろう。そのようなものは、例えば、Mylnefiled Research Services Ltd,Lipid Analysis Unit,Mylnefiled,Inverghowrie,Dundee DD2,5DA,英国スコットランドのように、当業者の全くの範囲内である。本出願人は、以上に述べられた基準に適合する多くのそのようなオイルの出所をなんとか明らかにし、およそ46%という最も高いsn−2の値が、例えば2003年のニュージーランドを出所とするオイルにおいて発見された:これはもちろん年々変化しうる。しかしながら、低用量(5g/日)のルリジサオイルでの反応の欠如を考慮して、回復への患者の努力は、毎日の必要な用量よりも少ないsn−2%GLAルリジサオイルの提供による過少量との同等物により害されないことは重要である。
本発明のさらなる側面は、神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための、より具体的には根底にある神経変性の制止および神経機能の回復のための、以上に記載のようなトリグリセリドオイルの使用を提供する。特に、そのような医薬は、ニューロンの膜組成の正常化、健康なTGF−β1/TNFα比率および他のサイトカインとのTGF−β1比率の回復、多発性硬化症における神経変性の制止、並びに、例えば、MRI若しくはCATスキャンにより、またはEDSSスコアにより測定されるような神経機能のうちの一部または完全な回復のためである。そのような使用は脳梗塞、頭部外傷および頭蓋内出血の後の、脳の機能的障害の治療を含むであろう。
表1:種々のトリグリセリドオイルの組成的%全脂肪酸含量、およびEAEにおける防御的効果を示す。
表2:高いsn−2 GLAルリジサオイル試験における、3つの治療群の変数を示す。
表3:EAE発生率に対する多様な形態のGALの効果、およびSJLマウスにおける臨床スコアを示す。
表4:高いGLAであるが、低いsn−2 GLAの植物オイルである富化されたクロフサスグリオイルは、EAEにおける真菌オイルおよびルリジサオイルへ匹敵できないことを示す。
表5:特にモノエンに関する試験ルリジサオイルの、4群の解析結果を示す。
表6:特にモノエンに関する非試験オイルの解析を示す。
定量的− 13 C−NMRによる、ルリジサオイル試料におけるガンマ−リノレン酸(GLA)の位置解析
トリグリセロールにおける脂肪酸組成および位置配置の決定のための分析的方法論は、酵素または化学的過程によるトリアシルグリセロールの加水分解、およびそれに続くクロマトグラフィー技術によるモノ−およびジアシルグリセロールの解析を必要とする。これらの方法は破壊的であり、そして元の試料の回復はできない。加水分解手順は、通常いくつかのアシル移動を生じ、実質的に位置配置の誤りに帰着する。
材料/試料−調製
モノ酸トリアシルグリセロールをSIgma ChemicalsおよびNu−Chek−Prep Incから購入した:
トリパルミチン (トリ−16:0)
トリステアリン (トリ−18:0)
トリオレイン (トリ−18:1n−9)
トリリノレイン (トリ−18:2n−6)
トリガンマリノレイン (トリ−18:3n−6)
トリエイコセノイン (トリ−20:1n−9)
トリエルシン (トリ−22:1n−9)
トリネルボニン (トリ−24:1n−9)
700μlのジューテリオクロロホルム中のおよそ180mgの脂質が、本研究にわたって使用された。
NOEを抑圧したプロトンデカップル13CNMRデータを、21℃で、5mmブロードバンドプローブにおいて、125.728MHzで動作するJeol 500MHzスペクトロメーターで収集した。Waltzデカップリングはデカップリングの選択モードであり、そして14.89秒の獲得時間の間のみ開閉した。緩和猶予を30秒にセットし、そしてパルス角は90°であった。使用されたスペクトルウインドウは、170ppmオフセットで、およそ35ppmであった(173.5から172.6ppm)。スペクトルは、はじめ77.0ppmでCDCl3を参照した。典型的には、スキャンのおよその数を、混合物の複雑さに依存して、300から1200スキャンの幅で、適切なシグナルとノイズを収集した。実験の全獲得時間は、1−4時間の間の範囲であった(ルリジサオイル1272スキャン/4時間)。データ点65,536。
2−位および1,3−位でのGLAカルボニルシグナルを、トリアシルグリセロールのスペクトルにおける全てに渡るカルボニルピークからよく分離した。これは、2−GLA/1,3−GLAの比率を、全ての事例において信頼性および正確性をもって、決定することを可能にした。ルリジサオイルにおけるものと類似の比率であることが知られる、トリガンマリノレニンを含む8つのトリアシルグリセロールを含有する試験混合物を解析することにより、本方法の有効性が確認された。全組成は以前、GLCにより決定されていた。2つの計算方法を採用した。第一は、以下の2−GLAパーセンテージを計算する、内蔵(self−contained)NMR法であった。
sn−1,2および3全ての全積分
第二は、NMRおよび以下のようなGLCにより決定された全GLA組成から、2−GLA/1,3GLA積分を使用した。
sn−1,2および3でのGLAの全積分
両演算からの結果は一致した。最も高い正確さで測定されうるそれぞれの方法からの変数を使用するので、本発明者らは、合成NMR−GLC法をより正確であるとみなす。GLAは、ルリジサオイルの主要成分であり、そしてしたがって結果に示すように、2−/1,3−GLA比率は、正確にNMRにより決定されうる。GLCは一般的に、少数の脂肪酸の組成を決定する点で、NMRよりも優れているが、位置情報は与えない。
実験データの詳細は、表およびスペクトルに示される。以下に要約される。カプセルDおよびBは、以下で報告される臨床試験において提供される試料カプセルである。
28人の活動的な再発−鎮静(先行する18月において2回の再発)の多発性硬化症患者(18から65歳の範囲の年齢)に、二重盲検偽薬対照試験を始め、18か月に渡るカプセル化ルリジサオイルの臨床活性および研究室変数に対する効果を調査した。このオイルは、低いモノエン(monene)(例えば、エルカ酸(erusic acid)含量を有する、高いSn−2 γリノレン酸(GLA)含量(>40% Sn−2でのGLA)であり、公知の免疫変調剤であるビタミンEが添加されていない。
・偽薬(5gのポリエチレングリコール400)を受ける第一グループ(n=12)
・低用量(5g)の純化ルリジサ(Borago officinalis)を受ける第二グループ(n=12)
・高用量(15g)の純化ルリジサを受ける第三グループ(n=12)
・刺激および非刺激エクソビボ(ex vivo)末梢血単核細胞サイトカイン産生:TGF−β1、IFN−γ、TNF−α、IL−1β、IL−6およびIFN−β、これらは、MSの病因に関わることが示唆されている。サイトカインおよび関連遺伝子発現。
・血清における可溶性接着分子、特にICAM−1およびVCAM−1。
・末梢血単核細胞膜脂肪酸組成および血漿リン脂質脂肪酸組成。
第一の結果の変数は、基準(0か月)と治療の終了(18か月)の間の臨床再発の数であった。第二の結果の変数は以下を含んだ:はじめの臨床上の再発までの時間;EDSSスコアおよびステロイド治療の使用により評価されるような再発の重症度;並びに、3ヶ月間持続するEDSSの少なくとも1.0ポイントの増加、または3ヶ月間持続する基準EDSSからのEDSSの少なくとも1.5ポイントの増加として定義される、3,6,9,12および18か月での、基準と比較したEDSSの変化。この試験は外部資金を受けなかったので、磁気共鳴イメージングでMS疾患活性を評価することは、財政上の理由からできなかった。1of3。
18か月の試験の間に深刻な不都合な出来事はなかった。
2人の患者は下痢を進展させ、その両名とも後に高用量のルリジサオイルを摂取していたことが確認された。下痢は1人の患者においては緩やかであったが、第二の患者においては中程度に深刻であり、後に試験薬剤を継続できなかった。コードは壊されず、そして薬剤の継続をやめた後に下痢は止まったが、再チャレンジ時に再び現れた。したがって、この患者を、試験から離脱した。高用量のルリジサオイルで治療された残りの患者は、第一のおよび第二の結果基準で、すばらしい臨床上の改善を示した。例えば、治療の6か月後の、彼らの平均EDSSスコアは、基準EDSSから改善した(図1)。より重要なことに、偽薬グループにおける再発の数と比較したとき、治療の6か月後の臨床上の再発の平均数が有意に減じた(図2)。反対に、低用量ルリジサオイルを受けた患者は、偽薬グループと比較したとき、いずれの臨床上の改善も示さなかった。MS疾患活性に対する有益な効果に加えて、高用量のルリジサオイルは、筋痙直(凝り)および有痛感覚性症状の症状緩和を提供し、そして認知機能もまた改善する。
第一の患者は48歳の女性であり、臨床的に活性な再発鎮静MSを9年間有した。彼女は、元々は地方の保健機関のフルタイムの行政官として勤務していたが、深刻なMSのために職務を遂行することができなかった。したがって、彼女は後にパートタイムの秘書として勤務したが、筋肉の凝りおよび感覚の混乱のため、それでも授動において困難を有した。彼女は、平均して9か月ごとに1回、深刻な臨床上の再発もまた経験していた。これらの再発の多くは、ステロイド療法のための入院という結果となった。彼女の活性MSを考慮して、彼女をルリジサオイル試験に入れた。本研究に関する不利な出来事がなく、そして4か月の医薬品摂取の後で、彼女は歩行および感覚性症状において良い改善を経験した。
第二の事例は46歳の女性であり、臨床上活性な再発鎮静MSを8年間もまた有した。彼女は、元々は店のアシスタントとして働いていたが、MSと診断された後、失業した。
第三の事例は26歳の男性であり、2001年4月に明確なMSと診断された。彼の症状は1999年に始まり、そのときに彼は、体の種々の部分、特に胸部および腹部の左側に影響する広汎で処置しにくい疼痛を訴えた。これは、変動する脱力に関連した手および足の断続的しびれに続いた。また、頻尿および尿意切迫の形態で苦痛な膀胱の症状もあった。2001年のMSの診断は再発鎮静症状に基づき、そしてポジティブ脳脊髄液解析および脳の磁気共鳴イメージング(MRI)により確認され、それは両大脳半球における複数の白質異常を示した。症状は種々の医薬的療法に応答しなかった。
Claims (36)
- 神経変性疾患の治療を必要とする患者を治療する方法であって、トリグリセリドエステルとしてγ−リノレン酸残基およびリノレン酸残基の両方を含有するトリグリセリドオイルの治療上有効な用量をその患者に投与することを含んでなり、トリグリセリドのsn−2位でのγ−リノレン酸残基のリノレン酸残基に対する比率が少なくとも0.8であり;sn−2位でのγ−リノレン酸残基の量が少なくとも18%であり、ここで該オイルが治療レベルで患者においてTGF−β1レベルを維持するかまたは上昇するのに十分な用量で投与される、前記方法。
- 18か月の毎日の服用の後に、治療レベルが患者の血液中において少なくとも0.5のTGF−β1/TNF−α比率を産生するような、請求項1に記載の方法。
- 比率が少なくとも0.75である、請求項2に記載の方法。
- 比率が少なくとも1である、請求項2に記載の方法。
- 投与されるオイルの量が、1日当たり3から30グラムの間である、請求項1に記載の方法。
- オイルが経口で投与される、請求項1に記載の方法。
- 用量が、オイルの他のγ−リノレン酸含量を除き、sn−2位における残基として、少なくとも1グラムのγ−リノレン酸残基を投与するために十分である、請求項1に記載の方法。
- オイルの用量においてsn−2位でのγ−リノレン酸の量が、少なくとも2グラムの前記sn−2 γ−リノレン酸を投与するために十分である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 用量が8から20グラムの間である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- γ−リノレン酸脂肪酸残基およびリノレン酸脂肪酸残基に加えて、トリグリセリドが、非構造的であるエステル化脂肪酸を含む、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドが、オレイン酸残基を含有する、請求項10に記載の方法。
- オイルが、ケカビ属(Mucor)およびボラゴ(Borago)属の種からなる群より選択される真菌または植物から得られるものである、請求項1に記載の方法。
- 真菌または植物が、ムコール ジャバニカス(Mucor javanicus)およびルリジサ(Borago officianalis)から選択される、請求項12に記載の方法。
- オイルが、sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも35%である、ボラゴ属のオイルである、請求項1に記載の方法。
- sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも39%である、請求項14に記載の方法。
- sn−2位でのエステル化γ−リノレン酸のパーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも45%である、請求項14に記載の方法。
- sn−1位およびsn−3位における脂肪酸残基が、リノレン酸残基、オレイン酸残基およびγ−リノレン酸残基を含む、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、sn−1位およびsn−3位の一方または両方において12%を越えるオレイン酸含量を有する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- オイルが、ケカビ属のオイルであり、そしてsn−2位でのエステル化γ−リノレン酸残基の全パーセンテージが、その位での脂肪酸残基の少なくとも20%である、請求項1に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、45%を越えるsn−2脂肪酸残基をオレイン酸残基として有する、請求項19に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、50%を越えるsn−2脂肪酸をオレイン酸残基として有する、請求項19に記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、5%未満の単一不飽和(monoenoic)脂肪酸残基を全脂肪酸残基%として含有する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- トリグリセリドオイルが、全脂肪酸残基のパーセンテージとして、全体で5%未満のエルカ酸(22:1n−9)、24:1n−9(ネルボン酸)および20:1n−9(ガドレイン酸)を含有する、請求項22に記載の方法。
- 前記酸の量が、オイルにおける脂肪酸残基の1%から5%の間である、請求項22または23に記載の方法。
- オイルが追加のビタミンEを有さない、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- ビタミンEの量が0から0.1mg/gの間である、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 神経変性疾患を抑止し、または神経機能が回復する、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 治療が頭部外傷、脳梗塞および頭蓋内出血に関連する多発性硬化症または変性続発症のためである、前述の請求項のいずれか1つに記載の方法。
- 治療が損傷を修復する、請求項28に記載の方法。
- 治療が筋痙直および/または筋疼痛を緩和するために十分な用量を使用する、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が認知機能を改善するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が再発を排除するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が1年の治療期間に渡る、少なくとも1ユニットによって、患者のEDSSスコアを改善するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 用量が1年の治療期間に渡って、2.5より上のEDSSを有する患者のEDSSを、2よりも下に回復するために十分である、請求項1または28に記載の方法。
- 神経変性疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1ないし34のいずれか1つに記載のオイルの使用。
- 神経変性疾患の治療のための医薬組成物であって、請求項14ないし26のいずれか1つに記載のボラゴ属またはケカビ属の種のトリグリセリドオイルを含んでなる、前記医薬組成物。
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